Infeksi Saluran Kemih (ISK)

BAB II TINJAUAN PUSTAKA

2.2. Infeksi Saluran Kemih (ISK)

disertai dengan gangguan kardiovaskular, mortality rate dapat meningkat 30%. Prediksi prognosis dapat dilihat melalui beberapa parameter seperti penyebab CKD, kategori LFG, kategori albuminuria dan faktor resiko serta komplikasi yang sudah terjadi.²

Prognosis berdasarkan LFG dan kategori albuminurianya sebagai berikut.

Kebanyakan pasien dengan CKD akan meninggal dengan komplikasi penyakit kardiovaskuler, infeksi, atau jika dialisis tidak tersedia maka akan terjadi sindrom uremia yang progresif (hiperkalemia, asidosis, malnutrisi, perubahan fungsi mental). Diantara pasien yang menjalani terapi pengganti ginjal, penyakit kardiovaskuler merupakan penyebab mortalitas tersering kira-kira 40% dari populasi. Volume ekstraseluler yang overload dan hipertensi diketahui sebagai faktor prediktor terjadinya hipertropi ventrikular kiri dan peningkatan risiko mortalitas akibat penyakit kardiovaskuler di populasi. Setelah disesuaikan dengan umur, ras, jenis kelamin, dan etnik, dan keberadaan diabetes, risiko penyakit kardiovaskuler tetap menjadi penyebab kematian tertinggi terutama pada pasien muda.²

2.2. Infeksi Saluran Kemih (ISK) 2.2.1 Definisi

ISK dapat didefinisikan sebagai keberadaan suatu patogen pada traktus urinarius. Patogen tersering yang menyebabkan ISK adalah bakteri. ISK sering

24

menyebabkan morbiditas dan mortalitas yang cukup tinggi pada pasien. ISK merupakan alasan tersering kedua untuk meresapkan antibiotik empirikal dan merupakan salah satu pemicu utama resistensi antibiotik. Adanya patogen di dalam traktus urinaria menyebabkan terjadinya; bakteriuria yaitu adanya bakteri di dalam urin yang diperlihatkan secara mikroskopis dan kultur; leukosituria yaitu adanya sel darah putih ≥104

per milliliter urin, dan hematuria atau adanya RBC pada urin¹⁶. 2.2.2 Klasifikasi ISK

Secara umum, ISK diklasifikasikan berdasarkan lokasi anatomisnya dan tingkat keparahan atau kompleksitasnya menjadi:¹⁶

- ISK bawah: merupakan ISK yang terjadi pada saluran kemih bagian bawah meliputi sistisis dan urethritis. Merupakan kondisi yang benign yang menyebabkan gejala tipikal seperti disuria, nyeri suprapubik, peningkatan frekuensi miksi, urgensi, dan buang air kecil yang tidak tuntas.

- ISK atas: biasa disebut dengan pielonefritis merupakan infeksi invasif pada parenkim ginjal yang menimbulkan gejala triad berupa demam, perlunakan sudut ginjal dan mual-muntah. Komplikasinya dapat menyebabkan kerusakan pada ginjal, formasi abses dan sepsis.

- ISK tanpa komplikasi: didefinisikan sebagai ISK bawah yang mengenai wanita tanpa kelainan struktur, metabolik dan imun.

- ISK dengan komplikasi: merupakan ISK yang melibatkan traktus urinaria atas dan terjadi pada individu dengan faktor predisposisi seperti kelainan struktural, metabolik dan imun.

- ISK berulang: merupakan ISK yang terjadi berulang, kebanyakan terjadi pada wanita.

Asosiasi Urologi Eropa mengusulkan adanya klasifikasi baru yang dimodifikasi untuk kasus ISK yang didasarkan pada presentasi klinis, faktor resiko dan skala keparahan pasien. Klasifikasi yang dianjurkan adalah sebagai berikut:¹⁷

- Kategori 1: Asimpotomatik Bakteriuria, merupakan kondisi dimana urin pasien yang dianalisa di laboratorium menunjukkan adanya ≥10 WBC/mm³;

25 ≥105

CFU/ml bakteri pada minimal 2 kali pemeriksaan yang terpisah ≥24 jam tetapi pasien tidak menunjukkan gejala klinis.

- Katagori 2: ISK Akut tanpa komplikasi, merupakan kondisi dimana pasien merasakan gejala berupa disuria, urgensi, frekuensi, nyeri suprapubik, tanpa didahului simptom urinari 4 minggu sebelumnya yang didukung hasil lab berupa adanya ≥10 WBC/mm3dan≥103

CFU/ml bakteri pada urin.

- Katagori 3: ISK akut tanpa komplikasi pielonefritis, merupakan kondisi dimana pasien merasakan demam, menggigil, nyeri pinggang tetapi tidak ada riwayat dari abnormalitas urogenital yang dibuktikan dengan USG atau radiografi dengan hasil laboratorium pendukung berupa adanya ≥10 WBC/mm³ dan ≥10⁴ CFU/ml bakteri pada urin.

- Kategori 4: ISK dengan klomplikasi, merupakan kombinasi gejala dari kategori 1 dan 2 disertai lebih dari 1 faktor resiko yang terkait dengan komplikasi ISK yang didukung hasil lab berupa adanya ≥10 WBC/mm3; ≥105 CFU/ml bakteri pada wanita atau ≥10⁴ CFU/ml bakteri pada pria.

- Katagori 5: ISK Berulang, merupakan kondisi dimana terjadi setidaknya 3 episode infeksi tanpa komplikasi dalam 1 tahun terakhir pada wanita tanpa kelainan struktur dan fungsi pada urogenital yang didugkung dengan hasil pemeriksaan uring yang terdapat <10³ CFU/ml bakteri diantara episode serangan.

2.2.3 Etiopatofisiologi ISK

ISK dapat disebabkan oleh infeksi dari berbagai kuman patogen baik gram negatif maupun gram positif. Secara umum, dapat disimpulkan bahwa penyebab ISK terbanyak di dunia adalah E.coli diikuti dengan klebsiela, enterokokus, pseudomonas dan beberapa gram positif seperti staphilokokus¹⁸. Secara umum patogenesis dari ISK dapat disebabkan dari kolonisasi mikroorganisme usus yang terjadi pada traktus urinaria. Vagina, zona periuretral dan uretera secara alami memang sudah terkolonisasi oleh mikroorganisme yang berasal dari feses dan kulit perineal. Bakteri yang menempel akan mengeluarkan faktor virulensinya untuk tinggal dan menetap pada epitel traktus urinaria. Tubuh mempertahankan dengan antibodi lokal dan

26

sistemik sebagai respon inflamasi. Pelepasan kemokin menstimulasi rekrutment dari neutrofil dan berbagai respon inflamasi lain sehingga menimbulkan gejala pada pasien¹⁶. Patogenesis dan patofisiologi pada ISK dapat berbeda-beda tergantung dari patogen yang menyebabkan ISK dan virulensinya. Beberapa jenis patogen yang secara umum akan menyebabkan ISK adalah:

2.2.3.1. Eschericia coli

E.coli merupakan salah satu patogen penyebab utama dari kasus ISK. Prevalensi infeksi E.coli pada ISK selalu menjadi yang nomer satu di seluruh belahan dunia. E.coli merupakan salah satu anggota bakteri basil gram negatif yang menjadi flora normal pada feses. E.coli dapat menyebabkan ISK karena lokasi anus yang berdekatan dengan saluran kemih sehingga dapat menyebabkan infeksi ascending ke saluran kemih, hal ini terutama lebih sering terjadi pada wanita. E.coli memiliki beberapa faktor virulensi yang menyebabkannya dapat berkoloni di dalam saluran kemih. Virulensi yang paling berpengaruh dan banyak dibahas adalah fimbrae dari E.coli Fimbrae ini diproduksi dari gen FimH dan FimA berfungsi untuk melakukan perlekatan atau adhesi pada epitel dari saluran kemih¹⁹. Adanya molekul adhesive dari fimbrae ini memicu jalur sinyal dari bakteri dan host secara langsung, memfasilitasi penghantaran produk bakteri ke dalam jaringan host dan memicu invansi bakteri pada saluran kemih sehingga fimbrae dapat menstimulasi inflamasi mukosa dan memulai invasi untuk bertumbuh dalam saluran kemih sebagai biofilm¹⁹. Fimbrae ini juga diduga menjadi salah satu hal yang menyebabkan ISK pada pasien yang memakai fooley keteter di rumah sakit¹⁹. Selain fimbra, E. coli juga memiliki flagella yang meningkatkan virulensi bakteri dengan memberikan keuntungan selektif dalam memperebutkan nutrien di urin dan meningkatkan diseminasi bakteri ke saluran kemih bagian atas¹⁹. Sama seperti bakteri gram negative lainnya, E. coli juga memiliki Lipopolisakarida (LPS) yang terdiri dari 3 komponen kovalen yang terhubung sebagai sebuah endotoksin. LPS berperan untuk melindungi bakteri dari sistem imun host serta berinteraksi dengan virulen lain seperti hemolisin A, yaitu sebuah faktor virulen yang berfungsi untuk memediasi eksfoliasi terkait dengan kemampuannya untuk memicu degradasi dari paxilin, sebuah lipatan protein yang

27

memodulasi pengaturan sitoskeletal. Hly-A juga dapat memicu kematian sel pada epitel kandung kemih dan melepaskan IL-1a melalui aktivasi caspase-4 dan caspase-1 sehingga mengaktivasi respon inflamasi pada saluran kemih setelah terinfeksi oleh E.coli¹⁹. Selain itu Hly-A juga dapat menghambat kemotaksis dan fagositosis serta stimulasi apoptotis yang dikirimkan imun host melalui jalur inflamasi sehingga melindungi bakteri dari fagositosis¹⁹. E. coli juga memiliki toksin lainnyayaitu faktor nekrotising sitotoksis (CNF-1) pada 1-10% isolat yang berfungsi untuk memicu apoptosis sel epitel kandung kemih dan melawan aktivitas fagosit dan kemotaksis PMN sehingga melindungi bakteri dari serangan imun pejamu. Faktor virulensi yang tak kalah penting adalah sistem siderophore dimana E. coli mengekspresikan siderophores yang berbeda yang menangkap zat besi yang jumlahnya minim di dalam urin untuk bertahan hidup di saluran kemih¹⁹. Pejamu menanggapi virulensi yang dikeluarkan bakteri melalui reseptor sel permukaan untuk mengaktivasi respon imun innate yang merupakan anggota dari Toll-like reseptor. TLR4 dapat menanggapi sinyal dari LPS dengan bantuan dari CD14 di traktus urinaria yang aktivasinya di regulasi melalui ikatan dari fimbrae tipe 1 dengan reseptor uroephitelial. Aktivasi TLR4 akan memicu sel uroepitel memproduksi IL-6 dan IL-8 serta peptida anti mikroba kemudian setokin ini akan menarik PMN ke dalam traktus urinarius untuk berusaha menghilangkan patogen dari epitel saluran kemih¹⁹.

2.2.3.2. Klebsiella spp

Klebsiella pneumonia merupakan salah satu patogen tersering kedua yang dapat menyebabkan ISK pada pasien yang terpasang kateter. Tidak jauh berbeda dengan E.coli, Klebsiella juga memiliki fimbrae yang memiliki fungsi serupa dengan fimbrae pada E.coli namun klebsiella memiliki fimbrae tipe 3 yang berfungsi untuk menggumpalkan eritrosit dan menempelkan klebsilla ke epitel saluran kemih serta membuat bentuk biofilm pada klebsiella²⁰. Bakteri ini juga dapat menyebabkan ISK komunitas dengan transmisi melalui daging retail sehingga klebsiella dapat berkolonisasi di dalam usus dan menyebabkan ISK dengan cara yang hampir serupa dengan E.coli.²⁰

28 2.2.3.3. Enterokokus spp

Enterococus merupakan salah satu bakteri penyebab ISK nosocomial terbanyak yang terkait dengan penggunaan fooley keteter pada saluran kemih. Kemampuannya untuk menghasilkan infeksi terkait dengan pembentukan biofilm di dalam saluran kemih. Dengan membentuk sebuah biofilm, maka bakteri dapat bertahan pada epitel saluran kemih dan melawan respon imun tubuh pejamu serta melawan kerja dari antibiotik yang diberikan²¹. Enterococus juga mengalami resistensi terhadap berbagai jenis antibiotik terutama penisilin dan aminoglikosid. Hal ini terkait dengan vaktor virulensi untuk penempelannya yang diproduksi oleh gen esp di permukaan bakteri serta toksin langsung yang diproduksi dan respon inflamasi pejamu yang mendukung terjadinya resistensi ini²¹.

2.2.3.4 Pseudomonas spp

Pseudomonas kerap kali ditemukan pada kurang lebih 10% isolat urin pasien ISK. Pseudomonas diduga memproduksi faktor virulensi yang disebut pyocyanin dimana zat tersebut memiliki efek dalam menurunkan viabilitas sel epitel saluran kemih, meningkatkan produksi ROS, aktivitas caspase 3 dan menstimulasi pelepasan ATP pada sel saluran kemih. Dengan menurunkan viabilitas sel epitel saluran kemih, pseudomonas dapat membuat kolonisasi pada epitel saluran kemih¹⁸. Virulensi yang paling banyak ditemukan pada pseudomonas adalah eksoenzim S (92.3%)dimana eksoenzim tersebut berfungsi untuk memanipulasi sel eukariotik yang dihinggapi oleh bakteri sehingga sesuai untuk kehidupannya. Pseudomonas tidak memiliki piliB sehingga penempelannya tergantung pada piliA atau molekul adhesin non pili²². Selain itu, pseudomonas juga memiliki LasB elastase yang menyerang protein dari sel eukariotik seperti kolagen dan elastin shingga memudahkan penempelan bakteri pada sel epitel saluran kemih²².

2.2.3.5. Proteus spp

Merupakan mikroorganisme gram negatif dengan urease positif yang menjadi salah satu penyebab terjadinya ISK baik komunitas maupun nosocomial. Proteus memiliki urease yang merangasang respon imun dan inflamasi dari sel pejamu namun di saat yang bersamaan memberikan kesempatan patogen lain untuk menginfeksi sel

29

epitel saluran kemih. Virulensi proteus dapat menguntungkan dirinya sendiri dan patogen lain yang juga ingin menginfeksi target yang sama²³. Selain itu, urease yang diproduksi oleh proteus dapat menyebabkan batu pada saluran kemih sehingga batu tersebut memblokir aliran dari urin dan menyebabkan kerusakan jaringan sehingga proteus dapat lebih mudah menginfeksi epitel saluran kemih selanjutnya. Selain itu, flagela yang dimiliki oleh proteus memudahkan bakteri ini untuk naik ke atas sehingga berpotensi besar untuk menyebabkan ISK atas²³. Selain itu, flagel ini juga berkontribusi dalam menimbulkan gejala ISK pada pasien karena dapat menginduksi respon imun innate seperti produksi IL6, IL10, TNF-a dan IFN-y secara lokal maupun sistemik²³.

2.2.3.6. Seratia spp

Seratia memiliki sistem quorum sensing yang membantu seratia membentuk biofilm sehingga bisa bertahan di dalam saluran kemih melawan sistem imun dari pejamu. Seratia merupakan salah satu patogen oportunistik yang dapat menyebabkan ISK terutama ISK nosocomial terkait penggunaan keteter. Seperti bakteri lainnya, seratia juga memiliki pili yang berfungsi untuk menempel pada sel epitel saluran kemih²³.

2.2.4 Manifestasi Klinis ISK

Gejala ISK sangat bervariasi berdasarkan umur dan lokasi terjadinya infeksi. Neonatus dan anak-anak dibawah 2 tahun tidak mengeluh adanya disuria namun biasanya mengalami demam, emesis, dan kegalalan dalam penaikkan berat badan. Anak-anak diatas 3 tahun dapat mengeluh adanya sensasi terbakar saat buang air kecil, dan nyeri perut bagian bawah atau area suprapubis.

Pasien dewasa dengan sistisis biasanya mengalami disuria, nyeri area suprapubis, urgensi dan frekuensi buang air kecil yang lebih sering. Deman dan gejala sistemik lainnya biasanya tidak terdapat pada sistisis. Disuria akut pada perempuan bisa juga akibat urethrisis akut karena chlamydial, gonoccocal, atau herpetic atau adanya vaginitis maka perlu dilakukan pemeriksaan lebih lanjut untuk menyingkirkan kemungkinan diagnosis yang lain^.

30

Sementara itu mungkin sulit membedakan ISK bagian bawah dengan ISK bagian atas berdasarkan gejala klinis namun adanya gejala sistemik seperti demam biasanya >38^oC secara mendadak, disertai menggigil, mual, muntah, dan nyeri tekan pada pinggang di area sudut costovertebral memungkinkan adanya ISK bagian atas atau disebut pielonefritis karena ini mungkin tanda adanya inflamasi atau kerusakan pada parenkim ginjal dan teraba adanya pembesaran ginjal²⁵.

2.2.5 Diagnosis ISK

Pada umumnya, ISK didiagnosis dengan keluhan yang diberitahukan pasien pada proses anamnesis seperti disuria, peningkatan inkontinensia, makrohematuria, nyeri suprapubis, serta terkadang adanya bau urin yang mengganggu. Untuk mendukung data anamnesis dan pemeriksaan fisik, maka dilakukan pemeriksaan penunjang berupa pemeriksaan urin. Sampel urin didapatkan dengan mengambil urin “midstream” dengan membersihkan perineum dan pupa sebelum pengambilan sampel. Berdasarkan algoritme, pasien dengan keluhan disuria disertai frekuensi, urgensi, nyeri suprapubis dan atau hematuria tanpa disertai gejala vaginal, maka pasien akan dianjurkan untuk melakukan pemeriksaan urinalisis makroskopis dan mikroskopis. Apabila hasil urinalisis ditemukan leukosituria dan positif nitrat maka pemeriksaan kultur urin akan dilakukan sebagai baku emas untuk menentukan agen penyebab ISK serta untuk memberikan keputusan diagnosis ISK²⁵.

Selama lebih dari 50 tahun, baku emas pemeriksaan ISK adalah hasil positif pada kultur urin berupa munculnya bentukan koloni ≥105

CFU tanpa memperdulikan hasil analisis urin²². Meskipun merupakan baku emas pemeriksaan, kultur urin masih memiliki banyak kekurangan yang perlu diperhatikan. Kultur urin membutuhkan waktu untuk diproses hingga bakteri mulai tumbuh sekitar 24-48 jam yang berarti diagnosis ISK baru dapat ditetapkan setelah 48-72 jamsetelah dilakukan kultur urin sehingga seringkali menunda pemberian antibiotik definitif pada pasien. Kultur urin juga merupakan salah satu dari prosedur mikrobiologi yang memberikan harga tinggi untuk tiap pemeriksaannya²⁵. Kultur urin masih memiliki tingkat sensitivitas dan

31

spesifisitas yang lebih tinggi dibandingkan pemeriksaan lainnya seperti uji urin dipstik.²⁵

Alat diagnostik lain perlu dipertimbangkan untuk mencari baku emas pemeriksaan ISK lainnya yang lebih efektif, efisien dan terjangkau di Masyarakat. Dewasa ini, penggunaan alat analisis urin metode flowcytometry mulai menyebar luas di berbagai rumah sakit.

2.2.6 Penatalaksanaan ISK

Penatalaksaan kasus ISK masih beragam tergantung kebijakan dari masing-masing negara dan pola kuman penyebab ISK pada setiap kasus. Berdasarkan buku yang ditulis oleh Rane dan Dasgupta, penatalaksanaan ISK didasarkan pada klasifikasinya dan patogen penyebab dengan detil pada tabel 2.1 sebagai berikut¹⁶:

Tabel 2.1 Tatalaksana ISK Jenis ISK Bakteri Antibiotik Lama

Pengobatan

Catatan ISK bawah

(sistisis)

E. coli (75-80%) TMP (+/- SMZ) 3-5 hari Hindari penggunaan fluoroquinolon untuk menekan tingkat resistensi kuman terhadap florokuinolon Proteus spp (<5%) Pivmecillinam Klebsiela spp (<5%) Nitrofurantoin S.Saprophyticus (5-10%) Fosfomisin Enterokokus spp (<5%) Sepalosporin generasi 2

ISK berulang SDA SDA +

Florokuinolon 7-10 hari ISK atas (pielonefritis) E.coli (75-80%) Sepalosporin generasi 3

7-14 hari Infeksi parenkim Proteus (<5%) Florokuinolon Klebsiela (<5%) TMP+SMZ Lainnya TMP+SMZ ISK dengan komplikasi E.coli (35-50%) Sepalosporin generasi 3

10-14 hari Sesuaikan terapi empiris berdasarkan hasil kultur urin Proteus, Klebsiela, dan eneterobakter lainnya (15-25%) Flourokuinolon Pseudomonas (5-15%) TMP+SMZ Enterokokus (5-20%) Aminoglikosid Lainnya (<10%) Aminoglikosid

32

Penatalaksanaan kasus ISK di indonesia didasarkan pada pedoman praktik klinis yang dikeluarkan oleh IDI pada tahun 2014 dimana penatalaksanaan ISK didasarkan pada jenis ISK yang diderita pasien yaitu:²⁷

- ISK Bawah: rencana tatalaksana komprehensif dari pasien dengan ISK bawah adalah dengan pendekatan non farmakologis berupa meminum air putih ≥ 2 L/ hari apabila fungsi ginjal normal, menjaga kebersihan organ genitalia eksternal, dan tidak berhubungan seks selama masih menderita ISK. Medikamentosa yang diberikan berupa antibiotik yang diminum selama 3 hari berupa trimetropim-sulfametaksasol 2x2tab/hari atau ciprofloksasin 2x500mg/ hari. Apabila ditemukan bakteri resisten terhadap kedua jenis obat diatasatau hasil pewarnaan menunjukkan gram positif maka dapat diresapkan amoksisilin-clavunalat atau cefpodoxime. Pasien diharapkan waspada terhadap tanda-tanda ISK atas berupa nyeri pinggang dan mual-muntah. - ISK Atas: rencana tatalaksana komprehensif pada pasien dengan ISK atas

tanpa komplikasi adalah dengan pendekatan non farmakologis yang sama dengan ISK bawah disertai pemberian medikamentosa. Medikamentosa yang diberikan berupa antibiotik empiris yang diberikan secara parenteral seperti ceftriakson, cepefime dan fluorokuinolon. Jika dicurigai bakteri gram positif maka ampisilin dikombinasi dengan gentamisin, ampicilin sublaktam dan piperasilin tazobaktam merupakan pilihan yang baik. Antibiotik ini bisa diganti dengan obat oral setelah 24-48 jam pemberian. Obat oral yang dapat diberikan trimetropim-sulfametaksasol 2x2 tab/ hari selama 7 hari. Pasien juga diberikan obat simptomatik seperti analgetik-antipiretik dan antiemetik. - Pasien dengan gejala urosepsis, respon pengobatan tidak baik dan kecurigaan

adanya penyakit dasar urologi seperti batu saluran kemih, struktur atau tumor harus dirujuk ke spesialis yang bersangkutan.

2.2.7 Komplikasi ISK

ISK yang tidak ditangani secara baik dan benar dapat menimbulkan berbagai komplikasi diantaranya adalah gangguan ginjal yang dapat mengarah ke gagal ginjal atau kerusakan permanen pada ginjal. Selain itu, bakteri pada saluran kemih yang

33

sudah naik ke ginjal bisa masuk ke dalam peredaran darah dan menyebabkan bakteremia serta uro sepsis. Pada pasien pria, ISK dapat menyebabkan peradangan pada prostat atau prostatitis sedangkan pada wanita ISK yang tidak ditangani akan menjadi ISK berulang²⁷.

2.3 Tumor Buli