BAB II TINJAUAN PUSTAKA
2.3. Interleukin -1
Interleukin-1, dideskripsikan sebagai lymphocyte activating factor (LAF) untuk efek thymocyte-nya, merupakan sitokin polipeptide dengan dua bentuk molekul. Dua bentuk molekul dari IL-1 berasal dari dua gen yakni IL-1 α dan IL-1 . Keduanya mempunyai berat molekul 15 kD tetapi berbeda dalam isoelektrik. Inhibitor IL-1 secara struktural berbeda pada IL-1 dan penting di dalam aksi regulasi IL-1 .
Semula Sitokin disebut juga limfokin ketika masih dikira hanya disekresikan oleh T sel, baru kemudian diketahui sel-sel lain seperti makrofag juga dapat mensekresinya. Bagaimanapun, ketika menyebut sitokin limfosit, istilah limfokin masih digunakan.
Sitokin merupakan hasil “soluble polypeptide” dari sel pada sistem imun. Yang diproduksi makrofag adalah monokin dan limfosit menghasilkan limfokin.
Beberapa fakta mengenai sitokin :
1. Sitokin dapat memodifikasi sel-sel lain begitu juga dengan sel-sel yang memproduksinya. Ini disebut regulatory cytokines. Beberapa sitokin memacu proliferasi sel-sel seperti neutrofil, makrofag dan fibroblas, sedangkan yang lainnya menyebabkan differensiasi sel-sel seperti T sel dan B sel.
2. Sebagian sitokin dapat mencapai sirkulasi umum dan memberi efek sistemik seperti demam, produksi ACTH dan pelepasan neutrofil sumsum tulang.
3. Sitokin nama lainnya adalah ”interleukin” yang dibagi atas nomor-nomor. Sitokin diberi nama berdasarlkan efek biologisnya bila sekuen asam amino tidak diketahui (contoh, tumour necrosis factor, macrophage inhibition factor). Oleh karena itu sitokin mempunyai lebih dari satu efek biologis, nama-nama diskriptif dapat disalah artikan.
4. Limfokin diproduksi sebagai respon dari stimulasi antigen limfosit, dan bebas dari antigen spesifik yang mengawali respon.
Pada reaksi imunologik atau reaksi inflamasi banyak substansi serupa hormon dilepaskan oleh limfosit T dan B maupun oleh sel-sel lain, berfungsi sebagai sinyal interselular untuk mengatur respons inflamasi lokal maupun sistemik terhadap rangsangan dari luar. Sekresi substansi itu dibatasi sesuai kebutuhan (self-limitting).
Substansi-substansi tersebut secara umum dikenal dengan nama sitokin, substansi yang dilepaskan oleh limfosit disebut limfokin sedangkan yang disekresikan oleh monosit disebut monokin. Sitokin ini berperan dalam pengendalian haemopoesis maupun limfopoesis dan juga berfungsi dalam mengendalikan respons imun dan reaksi inflamasi dengan cara mengatur pertumbuhan, serta mobilitas dan diferensiasi leukosit maupun sel-sel lain. Selain itu sitokin juga diketahui berperan dalam patofisiologi berbagai jenis penyakit.
Tidak hanya destruksi tulang terinflamasi diatur oleh produksi sitokin lokal akan tetapi begitu juga remodeling tulang normal. Secara fisiologi, tulang mengalami resorpsi dan aposisi tulang yang terus-menerus. Keseimbangan negatif antara resorpsi dan pembentukan tulang sering karena resorpsi yang berlebihan, adalah dasar dari banyaknya penyakit tulang. Diantara faktor-faktor yang dihasilkan secara lokal untuk mengatur remodeling tulang fisiologis adalah PGs, IL-1, TNF-α dan kemungkinan IL-6 (Rodan, 1992). Resorpsi dilaksanakan oleh osteoklas yang
merupakan sel-sel multinucleated khusus berasal dari hemopoietic sedangkan pembentukan tulang dilaksanakan oleh osteoblas. Strategi utama dalam ortodonti klinis adalah aplikasi kekuatan mekanik untuk menghasilkan remodeling jaringan periodontal yang terorganisasi dengan sebuah tujuan yakni pergerakan gigi. Kekuatan ortodonti disalurkan dari akar gigi ke periodontium dimana sel-sel distimulasi untuk remodeling matriks yang mengelilingi mereka. Pergerakan ortodonti disebabkan resorpsi tulang di tempat-tempat tekanan dan aposisi tulang di tempat-tempat tarikan (Reitan, 1954; Rygh, 1973, 1976; Brudvik dan Rygh, 1993). Sitokin seperti IL-1α, IL-1β, dan TNF-α telah diimplikasikan dalam proses tersebut. (Davidovitch dkk, 1988; Saito dkk, 1991) (Gambar 4).24,25,26
Gambar 4 : Keterlibatan sitokin didalam remodeling jaringan yang menyebabkan pergerakan gigi (Davidovitch,1988)29
Ada beberapa sifat umum yang dimiliki oleh setiap jenis sitokin, yaitu
1. Sekresi sitokin pada umumnya terjadi singkat dan membatasi diri; sitokin tidak pernah disimpan, sebagai molekul yang preformed dan sintesis sitokin biasanya diawali dengan transkripsi gen yang terjadi akibat stimulasi. Aktivasi transkripsi ini biasanya berlangsung sesaat, dan mRNA yang menyandi sebagian besar sitokin bersifat tidak stabil sehingga sintetis sitokin juga hanya sesaat. Produksi beberapa sitokin dikendalikan oleh pemrosesan RNA dan mekanisme paskatranskripsi, misalnya pelepasan produk aktif dari precursor inaktif. Segera setelah disintesis sitokin dengan cepat disekresikan dan menghasilkan aktivitas yang diperlukan.
2. Setiap jenis sitokin biasanya diproduksi oleh lebih dari satu jenis sel, dapat bereaksi terhadap berbagai jenis sel (pleiotropic) dan memberikan dampak yang berbeda pada satu jenis sel sasaran yang sama.
3. Sitokin sering mempengaruhi sintesis dan aktivitas sitokin lainnya. Kemampuan satu jenis sitokin untuk mempengaruhi sitokin lainnya memungkinkan terjadinya suatu kaskade di mana sitokin kedua atau ketiga dapat memperantarai efek sitokin pertama, tetapi mungkin juga 2 (dua) sitokin bekerja sebagai antagonis satu dengan lain, atau berinteraksi untuk menghasilkan efek yang lebih besar dari yang diharapkan.
4. Aktivitas sitokin dapat lokal maupun sistemik. Sebagian besar sitokin beraksi dekat dengan tempatnya diproduksi baik dalam sel yang memproduksinya (autocrine action) maupun pada sel yang letaknya berdekatan (paracrine action). Bila diproduksi dalam jumlah banyak, sitokin dapat masuk dalam sirkulasi dan bekerja sistemik (endocrine action);
5. Sitokin merupakan mediator respons imun yang sangat poten dan mampu berinteraksi dengan reseptor pada permukaan sel. Sitokin mengawali aksinya dengan
berikatan reseptor sitokin pada membran sel sasaran dengan afinitas sangat tinggi. Ekspresi reseptor dipengaruhi oleh sinyal-sinyal eksternal, misalnya stimulasi sel T atau sel B akan meningkatkan ekspresi reseptor sitokin, dengan demikian turut mengatur kepekaan sel tersebut terhadap sitokin.
6. Respons seluler terhadap sebagian besar sitokin terdiri atas perubahan ekspresi gen pada sel sasaran yang berakibat ekspresi fungsi baru atau proliferasi sel sasaran. Pengecualian dalam hal ini adalah chemokine yang mengakibatkan migrasi sel tanpa menambah ekspresi gen, dan TNF yang menginduksi kematian sel tanpa memerlukan sintesis protein baru.
Reseptor sitokin diklasifikasikan dalam beberapa tipe sesuai kesamaan (homolog) struktur domain reseptor yang mengikat sitokin. Berdasarkan homologi ini reseptor sitokin dikelompokkan dalam 5 kelompok, yaitu reseptor tipe I, tipe II, Ig Super Famili (IgSF) reseptor TNF dan reseptor-α heliks transmembran. Reseptor sitokin sangat berperan dalam menghasilkan transkripsi gen yang diperlukan dalam sinyal eksternal dari membran sel sasaran yang diteruskan ke nukleus.
Gambar 5. Regulasi teoritis dari osteoklastogenesis oleh osteoblas. Aktivator reseptor dari RANKL menginduksi osteoklas yang belum matang (0C)
Integritas skeletal adalah akibat dari interaksi dinamis antara osteoblas untuk aposisi tulang dan osteoklas dalam terjadinya resorpsi tulang. Tingkat remodeling didefinisikan selain dari pembentukan tulang dari osteoblas, juga melibatkan aktivasi precursor osteoklas. Meskipun demikian, dasar komunikasi antara osteoblas dan osteoklas tidak jelas sehingga terbagi atas beberapa kelompok secara terpisah, yang mengidentifikasikan keberadaan faktor intermediary pada permukaan osteoblas yang bertanggung jawab atas induksi osteoklastogenesis. Faktor ini adalah anggota superfamili Tumour Necrosis Factor (TNF) dan diistilahkan Reseptor Aktivator dari Nuclear Factor kB Ligand (RANKL). Pengikatan RANKL pada reseptor cognate, Receptor Activator of Nuclear Factor kB (RANK), yang diekspresikan pada permukaan sel-sel progenitor osteoklas, menimbulkan osteoklastogenesis dan mengaktifkan osteoklas (dalam keberadaan Macrophage Colony Stimulating Factor/M-CSF), menyebabkan peningkatan resorpsi tulang. Meskipun demikian RANKL juga berpotensi untuk mengikat Osteoprotegerin (OPG), sejenis protein reseptor decoy yang dapat larut secara kompetitif terikat pada protein RANKL yang mengikat membran permukaan sel dan menghambat aktivasi RANKL dari
osteoklastogenesis. Oleh karena itu interaksi RANKL-OPG mengurangi resorpsi tulang (Gambar 5)