BAB II TINJAUAN PUSTAKA
2.1.3 Jaringan granulasi
2.1.3.1 Definisi Jaringan Granulasi
Jaringan vaskular yang baru terbentuk secara normal pada proses penyembuhan luka jaringan lunak dan membentuk sikatrik, terdiri atas masa yang kecil, translusen, merah dan bernodul.19 Jaringan granulasi merupakan salah satu komponen dari proses penyembuhan luka. Jika suatu luka mengenai area yang luas atau luka tersebut mengenai daerah yang dilapisi dengan kulit yang tipis, perbaikan jaringan terjadi pada bagian dermis dan epitel.
Pembelahan fibroblas dan sel mesenkim menghasilkan sel yang mobile
yang masuk ke dalam area luka. Sel endotel pembuluh darah yang rusak mulai membelah, membentuk kapiler baru yang memperlancar sirkulasi. Kombinasi bekuan darah, fibroblas, dan jaringan kapiler yang luas disebut sebagai jaringan granulasi.21
Secara makroskopis, jaringan granulasi berwarna merah, lembut, dan bergranul, seperti yang terlihat di bawah keropeng pada kulit luka. Secara histologi ditandai dengan proliferasi sel fibroblas dan kapiler baru yang halus dan berdinding tipis di dalam matriks ekstraseluler yang longgar.21
Gambar 2.4 Gambaran Histologis Jaringan Granulasi
A. Jaringan granulasi yang menunjukkan banyak pembuluh darah, edema, dan suatu ekstraseluler matriks yang longgar yang kadang mengandung sel
radang. Hasil pewarnaan trikrom yang mewarnai biru kolagen. B. Pewarnaan trikrom jaringan parut matur, kolagen padat, hanya disertai
saluran vaskular yang tersebar. Sumber : Kumar et al, 2007
2.1.3.2 Proses Penyembuhan Luka
Proses perbaikan jaringan akibat luka sangat penting untuk mempertahankan kehidupan. Setiap jaringan yang rusak dapat mengalami perbaikan, namun kemampuannya sangat bervariasi. Proses penyembuhan luka merupakan proses yang kompleks, namun terjadi secara teratur. Proses tersebut terdiri atas serangkaian proses berikut :21
1. Induksi respon peradangan akut 2. Regenerasi sel parenkim
3. Migrasi dan proliferasi sel parenkim dan sel jaringan ikat 4. Sintesis protein ekstraseluler
5. Remodeling unsur parenkim untuk mengembalikan fungsi jaringan
6. Remodeling jaringan ikat untuk memperkuat luka.
Secara umum, proses penyembuhan luka juga dapat diklasifikasikan menjadi 3 fase, yaitu: fase inflamasi, fase proliferasi, dan fase
remodeling.22 Selain itu, berdasarkan keparahan lukanya, proses penyembuhan luka ada yang bersifat primer maupun sekunder.21
Gambar 2.5 Tahap Penyembuhan Luka Primer (kiri) dan Sekunder (kanan). Sumber : Kumar et al, 2007
Penyembuhan primer terjadi pada luka fokal pada kontinuitas membran basalis epitel dan menyebabkan kematian sel dalam jumlah yang sedikit sedangkan penyembuhan sekunder terjadi pada luka yang menyebabkan kehilangan sel atau jaringan luas sehingga merangsang pertumbuhan jaringan granulasi dan menyebabkan pertumbuhan jaringan parut.21
Perbedaan antara penyembuhan primer dan penyembuhan sekunder, antara lain: secara intrinsik, jika terjadi kerusakan jaringan yang luas maka jumlah debris jaringan nekrosis dan fibrin lebih banyak sehingga reaksi radang menjadi lebih hebat dan berpotensi besar mengalami cedera sekunder akibat radang, jaringan granulasi yang terbentuk lebih besar sehingga jaringan parut yang terbentuk juga lebih besar, dan penyembuhan sekunder menunjukkan adanya kontraksi luka.21
a. Fase Inflamasi
Fase inflamasi merupakan fase awal proses penyembuhan luka. Fase ini terdiri atas 2 komponen, yaitu respon vaskular dan hemostasis, serta respon seluler. Perdarahan terjadi segera setelah jaringan luka akibat disrupsi pembuluh
darah. Hemostasis terdiri atas 2 proses, yaitu pembentukan bekuan fibrin dan koagulasi. Trombosit memiliki peran yang sangat penting dalam proses hemostasis tersebut. Trombosit diaktivasi oleh matriks ekstraseluler di dinding pembuluh darah sehingga membentuk agregat dan pada saat yang bersamaan mengeluarkan mediator (serotonin, adenosine difosfat, dan tromboksan A2) dan protein pengikat (fibrinogen, fibronektin, trombospodin, dan Von Willebrand Factor VIII ). Dalam proses ini, terjadi perubahan fibrinogen menjadi fibrin oleh trombin sehingga akan terbentuk bekuan fibrin.22
Respon seluler dari fase inflamasi ditandai dengan datangnya leukosit, neutrofil dan monosit ke tempat luka. Sel – sel tersebut mengeluarkan zat sitokin yang merupakan faktor kemotaksis untuk memanggil sel – sel leukosit lain dan mengeluarkan faktor pertumbuhan sedangkan monosit akan berubah menjadi makrofag dan memfagositosis sisa – sisa kotoran di tempat luka tersebut. Proses ini berlangsung dalam waktu 24 jam setelah terjadinya luka.21, 22
b. Fase Proliferasi
Dalam fase proliferasi akan terjadi proses reepitelisasi, migrasi keratinosit, proliferasi keratinosit, pembentukan Basement Membrane Zone
(BMZ), rekonstitusi dermis, fibroplasia, dan angiogenesis. Reepitelisasi merupakan proses pengembalian epidermis intak setelah terjadi luka. Proses ini dapat terjadi karena adanya migrasi sel keratinosit ke daerah luka, diferensiasi neoepitel menjadi stratum epidermis, restorasi BMZ yang intak yang menghubungkan dermis dan epidermis di bawahnya. Keratinosit bermigrasi dalam waktu 24 jam setelah terjadi luka. Faktor yang mempengaruhi migrasi keratinosit antara lain: matriks ekstraseluler, reseptor integrin, metalloprotease (MMP), dan faktor pertumbuhan.22
Rekonstitusi dermis terjadi pada hari ke 3 – 4 setelah terjadinya luka. Proses ini dicirikan dengan terbentuknya jaringan granulasi, yang terdiri atas pembentukan pembuluh darah baru (neovaskularisasi) dan akumulasi fibroblas dan bahan dasar matriks. Pada hari ke-4, fibroblas mulai berploriferasi dan bermigrasi ke dalam bekuan fibrin serta menghasilkan kolagen baru dan protein matriks lainnya. Molekul struktural matriks ekstraseluler, fibronektin dan kolagen berperan untuk pembentukan jaringan granulasi. Fibronektin membantu fibroblas
berikatan dengan matriks ekstraseluler dan menyediakan tempat adhesi saat migrasi sel. Fibronektin juga berperan sebagai penyangga serat kolagen dan memediasi kontraksi luka. Migrasi fibroblas dapat distimulasi oleh PDGF dan TGF-beta yang dihasilkan oleh makrofag.22 Jumlah fibroblas mencapai puncaknya pada minggu ke 1-2 setelah terbentuknya luka. 28
Proses pembentukan pembuluh darah baru (neovaskularisasi) melalui dua proses, yaitu: vaskulogenesis, yang jaringannya berasal dari angioblas (prekursor sel endotel) selama perkembangan embrionik dan angiogenesis atau neovaskularisasi yaitu pembuluh darah yang telah ada mengeluarkan tunas kapiler untuk menghasilkan pembuluh darah baru. Berikut tahapan – tahapan umum perkembangan pembuluh kapiler yang baru :21
1. Terjadi degradasi proteolitik pada membran basal pembuluh darah induk dan degradasi matriks ekstraseluler di sekitar pembuluh darah induk
Gambar 2.6 Langkah – langkah Proses Angiogenesis Sumber : Kumar et al, 2007
2. Migrasi sel endotel dari kapiler induk ke arah rangsangan angiogenik 3. Proliferasi sel endotel
4. Maturasi sel endotel untuk menyokong pembuluh endotel berupa rekrutmen dan proliferasi sel perisit (untuk kapiler) dan sel otot polos (untuk pembuluh darah yang lebih besar).
Pembuluh darah baru tidak membentuk interendothelial junction
dan meningkatnya transitosis sehingga mudah mengalami kebocoran dan menyebabkan jaringan granulasi mengalami edema. Faktor yang menginduksi angiogenesis, antara lain : FGF (Fibroblast Growth Factor) dan VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor). Kedua zat tersebut disekresikan oleh sel stroma. Selain itu juga terdapat aktivitas kinase intrinsik sel endotel yang menginduksi sel
endotel untuk menyekresi proteinase untuk mendegradasi membran basalis, meningkatkan migrasi sel endotel, dan mengarahkan pembentukan pembuluh darah baru.21
Kontraksi luka terjadi pada puncak minggu kedua. Selama pembentukan jaringan granulasi fibroblas secara bertahap bermodulasi menjadi miofibroblas yang memiliki berkas mikrofilamen aktin. Pseudopodia miofibroblas memanjang dan aktin sitoplasma berikatan dengan fibronektin ekstraseluler, menempel pada serat kolagen dan retraksi, menghubungkan serat kolagen dengan sel sehingga membentuk kontraksi luka. Kontraksi miofibroblas dipengaruhi oleh PGF1, 5-hidroksitriptamin, angiotensin, vasopressin, bradikinin, epinefrin, dan norepinefrin.22
c. Fase Remodeling
Perubahan jaringan granulasi menjadi jaringan parut melibatkan perubahan dalam komposisi matriks ekstraseluler. Pada dermis orang dewasa normal, komposisi kolagen tipe I sebesar 80% sedangkan komposisi kolagen tipe III sebesar 10%. Sedangkan pada fase penyembuhan luka, kolagen tipe III lebih dominan. Muncul pada hari ke 2 – 3 setelah luka, dan bertahan hingga hari ke 7 –
8. Perubahan tersebut terjadi untuk mencapai keseimbangan antara sintesis dan degradasi matriks ekstraseluler.21,22
Degradasi matriks ekstraseluler dan kolagen dilakukan oleh kelompok metalloproteinase (bergantung pada ion Zn). Metaloproteinase terdiri atas kolagenase interstitial yang memecah kolagen fibril tipe I, II, dan III, gelatinase (kolagenase tipe IV), yang memecah kolagen amorf dan fibronektin, dan stromelisin yang mengatabolisasi proteoglikan, laminin, fibronektin, dan kolagen amorf. Enzim dalam bentuk tidak aktif dan dapat diaktifkan oleh zat – zat yang muncul pada daerah luka. Metaloproteinase yang aktif dapat dihambat dengan TIMP (Tissue Inhibitor Metalloproteinase) yang dihasilkan oleh sel mesenkim untuk mencegah terjadinya kerusakan. Aktivasi kolagenase dan inhibitornya diatur secara spasial dan temporal dan sangat penting untuk