BAB II PENELAAH PUSTAKA
E. Interaksi Obat
3. Jenis interaksi obat
Terdapat tiga jenis interaksi obat yaitu interaksi farmakokinetik, interaksi
a. Interaksi farmakokinetik. Obat dapat dikatakan berinteraksi melalui interaksi
farmakokinetik apabila interaksi antara dua obat atau lebih mempengaruhi
proses absorpsi, distribusi, metabolisme dan ekskresi salah satu obat atau
lebih di dalam tubuh (Hacker, 2009). Interaksi dapat diukur pada perubahan
parameter farmakokinetik yaitu konsentrasi maksimal (Cmax), konsentrasi
obat di dalam tubuh persatuan waktu (AUC), waktu paruh eliminasi dan total
obat yang diekskresikan lewat urin (Cl) (Tatro, 2007).
1) Interaksi pada proses absorpsi
Interaksi pada proses absorpsi adalah interaksi yang terjadi ketika
seseorang menggunakan dua obat atau lebih pada waktu yang bersamaan,
maka laju absorpsi dari salah satu atau kedua obat dapat mengalami
perubahan. Interaksi pada proses absorpsi dapat dipengaruhi oleh
perubahan pada pH saluran pencernaan, kelarutan obat, metabolisme
saluran pencernaan, flora usus, mukosa usus, adsorpsi, khelasi,
perubahan motilitas saluran pencernaan, induksi atau inhibisi dari protein
transporter obat, malabsorpsi yang disebabkan oleh obat dan mekanisme
kompleks lainnya (Tatro, 2007).
Obat yang satu dapat menghambat, menurunkan atau
meningkatkan laju absorpsi obat yang lain. Hal ini dapat terjadi dengan
cara memperpendek atau memperpanjang waktu pengosongan lambung
dengan obat. Obat-obatan yang dapat meningkatkan kecepatan
pengosongan lambung seperti laksatif, narkotik dan antikolinergik dapat
meningkatkan motilitas lambung dan usus halus sehingga dapat
menyebabkan peningkatan laju absorpsi obat. Kebanyakan dari obat
terutama diabsorpsi di usus halus kecuali barbiturat, salisilat dan teofilin
(Syamsudin, 2011).
Pada tahap absorpsi dalam hal kaitannya dengan interaksi obat,
obat yang satu dapat berinteraksi dengan cara mengubah tingkat dan
kecepatan penyebaran obat lain. Kecepatan absorpsi yang lebih lambat
dapat bermakna secara klinis jika efek terapi yang diinginkan cepat. Dua
obat atau lebih berinteraksi dan tingkat absorpsi salah satu obat
mengalami penurunan maka konsentrasi stabil akhir akan mengalami
perubahan. Contohnya apabila obat a menurunkan tingkat absorpsi obat b
sebesar 25%, maka kadar stabil obat b akan turun. Hal ini dapat
menimbulkan penurunan efek terapi pada obat b sehingga diperlukan
titrasi dosis obat b (Syamsudin, 2011).
Metformin apabila diberikan bersamaan dengan vitamin B12
dapat mengakibatkan penurunan absorpsi dari vitamin B12 (Reinstatler,
2012), (Armenti and Boullata, 2010), (Greibe, 2013), (Lehne, 2013) dan
inaktivasi penyerapan vitamin B12 pada usus halus (Iftikhar, 2013) dan
(Marar, 2011).
Interaksi obat pada proses absorpsi terjadi di dalam usus halus.
Usus merupakan lokasi utama untuk absorpsi obat karena wilayah
absorpsi yang sangat luas, daya serap obat yang lebih tinggi dan jumlah
aliran darah melalui kapiler usus lebih besar sehingga obat yang diserap
dapat diangkut ke sirlukasi sistemik (Syamsudin, 2011). Pada perubahan
motilitas saluran pencernaan, respon suatu obat dapat berubah karena
terdapat obat lain yang mengubah motilitas saluran pencernaan. Apabila
waktu transit obat ke dalam saluran pencernaan mengalami peningkatan
atau terjadi penurunan maka obat akan terabsorpsi cepat atau lambat.
Obat-obatan yang dapat menurunkan waktu transit di saluran pencernaan
adalah metoklopramid, eritromisin dan obat pencahar (Albert, 2008).
2) Interaksi pada proses distribusi
Interaksi pada proses distribusi dapat mempengaruhi dua hal yaitu
perubahan pada ikatan protein obat dan induksi atau inhibisi dari protein
transporter obat (Baxter, 2010). Obat yang dapat berikatan kuat dengan
protein atau albumin di dalam plasma mengakibatkan terjadinya
penurunan dalam pengikatan protein pada obat lain, sehingga lebih
banyak obat bebas yang bersirkulasi di dalam plasma dan meningkatkan
aktif dan dapat menimbulkan efek farmakologi. Apabila terdapat dua
obat yang berikatan kuat dengan protein harus digunakan secara
bersamaan, maka dosis salah satu atau kedua obat tersebut harus
dikurangi untuk menghindari terjadinya toksisitas obat (Aronson, 2009)
dan (Triplitt, 2006).
3) Interaksi pada proses metabolisme atau biotransformasi
Proses metabolisme bertujuan untuk mengubah obat yang masuk
ke dalam tubuh menjadi lebih polar agar dapat dieksresikan oleh ginjal
dan menghasilkan metabolit inaktif. Metabolisme terdiri dari dua fase
yaitu fase pertama meliputi reaksi oksidasi, reduksi dan hidrolisis. Fase
kedua meliputi reaksi konjugasi metabolit atau obat dari reaksi fase
pertama ditambah dengan substrat endogen contohnya asam glukuronat.
Reaksi fase pertama bertujuan mengubah obat menjadi senyawa yang
lebih polar sedangkan reaksi fase kedua bertujuan membuat senyawa
menjadi tidak aktif (Tatro, 2007).
Suatu obat dapat meningkatkan metabolisme obat lain dengan
cara menginduksi enzim-enzim di hati. Obat-obat yang dapat
meningkatkan induksi enzim disebut sebagai penginduksi enzim,
contohnya fenobarbital (Triplitt, 2006). Proses metabolisme obat yang
konsentrasi obat di dalam plasma, hal ini dapat mengakibatkan pada
penurunan efek obat (Syamsudin, 2011).
Obat yang dapat menurunkan metabolisme obat lain dengan cara
menginhibisi enzim-enzim di hati disebut sebagai inhibitor enzim. Proses
metabolisme obat akan menurun dan memperlambat proses eliminasi
obat sehingga dapat meningkatkan konsentrasi dan efek obat di dalam
plasma. Contoh obat sebagai inhibitor enzim adalah simvastatin,
fenofibrat dan meloxicam yaitu sebagai inhibitor enzim CYP2C9
(Syamsudin, 2011).
Simvastatin, fenofibrat dan meloxicam dapat menghambat
metabolisme obat yang dimetabolisme oleh enzim CYP2C9 yaitu obat
hipoglikemik oral golongan sulfonilurea misalnya glimepirid. Terjadi
peningkatan konsentrasi glimepirid di dalam tubuh sehingga
meningkatkan kerja glimepirid dan dapat menimbulkan efek
hipoglikemia (Galani and Vyas, 2010), (Li et al., 2007), (Keating, 2011),
(Sharifi, 2013), (Zhou and Meibohm, 2013) dan (Zambon and Cusi,
2007). Diperlukan monitoring kadar glukosa darah pasien dan
penyesuaian dosis obat untuk menghindari terjadinya efek hipoglikemia
4) Interaksi pada proses ekskresi
Sebagian besar obat diekskresikan lewat ginjal. Ginjal terdiri dari
komopenen-komponen nefron. Terdapat tiga proses penting pada eksresi
ginjal yaitu filtrasi di glomerolus, sekresi tubulus dan reabsorbsi tubulus.
Obat yang memiliki bobot molekul rendah akan mengalami filtrasi di
kapsula bowman. Pada tubulus proksimal terjadi reabsorbsi air dan
sekresi aktif obat-obatan elektrolit lemah atau yang bersifat asam lemah
(Syamsudin, 2011).
Reabsorbsi obat-obatan yang larut dalam lipid dan reabsorbsi air
secara pasif terjadi pada tubulus distal (Syamsudin, 2011). Interaksi obat
pada proses ekskresi dapat terjadi karena dipengaruhi oleh beberapa
faktor yaitu perubahan pH urin, perubahan ekskresi empedu dalam
bentuk siklus enterohepatik, perubahan ekskresi aktif pada tubulus ginjal
dan perubahan aliran darah ginjal (Baxter, 2010).
a) Perubahan pH urin
Obat mengalami reabsorpsi pasif sama halnya dengan
absorpsi obat pada usus tergantung pada kelarutan obat baik dalam
lemak maupun air dan dalam bentuk terionisasi maupun tidak
terionisasi, tergantung pada pKa dan pH urin obat. Pada suasana basa
atau nilai pH tinggi, obat asam lemah yang memiliki nilai pKa 3-7
lemak, sehingga obat tidak dapat berdifusi ke dalam sel tubulus ginjal
dan akan tetap berada dalam urin kemudin akan dikeluarkan dari
dalam tubuh. Sebaliknya pada obat yang bersifat basa lemah dengan
nilai pKa 7,5-10,5 pada suasana basa maka akan berada dalam bentuk
tidak terionisasi dan larut lemak, sehingga obat dapat berdifusi ke
dalam sel tubulus ginjal dan meningkatkan konsentrasi obat
(Syamsudin, 2011).
b. Perubahan sekresi pada tubular ginjal
Pada sekresi tubulus yaitu di tubulus proksimal merupakan
suatu proses yang aktif. Terdapat kemungkinan untuk terjadi interaksi
obat akibat persaingan antar obat yang dapat menghambat sekresi
salah satu obat, sehingga dapat meningkatkan atau menurunkan
konsentrasi salah satu obat (Syamsudin, 2011). Contohnya adalah
interaksi antara kotrimoksazol dengan metformin. Kotrimoksazol
dapat meningkatkan efek metformin melalui mekanisme kompetisi
pada sekresi tubulus ginjal. Kotrimoksazol akan menghambat sekresi
metformin di tubulus ginjal sehingga dapat meningkatkan konsentrasi
plasma metformin dan menimbulkan efek hipoglikemia (Chelmow et
c. Reabsorpsi tubulus
Interaksi pada reabsorpsi tubulus terjadi pada tubulus distal.
Apabila urin yang bersifat asam, maka obat yang bersifat asam lemah
akan direabsorpsi oleh tubulus distal begitu juga sebaliknya pada urin
yang bersifat basa, maka obat yang bersifat basa lemah akan
direabsorpsi oleh tubulus distal. Membuat urin bersifat basa maupun
asam dapat menyebabkan penurunan reabsorpsi pada obat yang
bersifat asam lemah atau basa lemah. Obat yang tidak direabsorpsi
akan dieksresikan keluar tubuh sehingga konsentrasi obat mengalami
penurunan, sedangkan obat yang direabsorpsi akan berada di dalam
tubuh sehingga konsentrasi obat mengalami peningkatan (Syamsudin,
2012).
d. Perubahan aliran darah menuju ginjal
Aliran darah ginjal dipengaruhi oleh produksi prostaglandin
sebagai vasodilator ginjal. Apabila sintesis prostaglandin dihambat
misalnya oleh obat indometasin maka terjadi penurunan ekskresi
ginjal pada obat lithium dan kadar plasma obat di dalam tubuh akan
meningkat (Baxter, 2010).
e. Perubahan ekskresi empedu dalam bentuk siklus enterohepatik
Sejumlah obat diekskresikan dalam empedu dalam bentuk
air. Beberapa konjugat dimetabolisme oleh flora usus kemudian
diserap kembali (Baxter, 2010).
b. Interaksi Farmakodinamik. Interaksi farmakodinamik merupakan interaksi
antara dua obat atau lebih yang dapat menyebabkan efek dari suatu obat
mengalami perubahan oleh kehadiran obat lain di tempat kerja atau aksi obat
(Baxer, 2010). Interaksi farmakodinamik dapat dibedakan menjadi tiga yaitu
menimbulkan efek obat aditif, sinergisme dan antagonism (Syamsudin,
2011).
1) Efek obat aditif
Interaksi yang terjadi apabila dua atau lebih obat yang memiliki
efek terapeutik yang sama diberikan, maka hasilnya merupakan jumlah
dari efek kedua obat yang digabungkan secara tersendiri sesuai dengan
dosis yang digunakan. Efek tersebut dapat diinginkan atau tidak
diinginkan. Contoh interaksi aditif yang diinginkan adalah obat analgesik
yaitu aspirin dan kodein dapat diberikan bersama-sama dalam meredakan
nyeri. Interaksi obat antara pioglitazon dengan metformin digunakan
dalam pengelolaan diabetes untuk menurunkan glukosa darah melalui
efek aditif (Baxter, 2010), (Radhika, 2012) dan (Woo, and Wynne,
2011). Contoh interaksi aditif yang tidak diinginkan adalah interaksi
aspirin dan alkohol dapat menyebabkan terjadinya pendarahan lambung
2) Efek obat sinergisme
Interaksi yang terjadi apabila dua obat atau lebih yang memiliki
efek farmakologi yang sama atau tidak, diberikan secara bersamaan dapat
memperkuat atau mempunyai efek sinergis terhadap obat lain dan dapat
menimbulkan efek yang lebih besar. Salah satu contoh dari efek obat
yang tidak diinginkan adalah jika alkohol dan obat hipnotik sedatif
seperti klordiazepoksid atau diazepam dikombinasi akan meningkatkam
penekanan susunan saraf pusat (Baxter, 2010).
Contoh lainnya adalah pada pengobatan diabetes melitus tipe 2
yaitu interaksi obat antara captopril dengan glimepirid dan metformin.
Captopril dapat meningkatkan efek glimepirid dan metformin, dalam
menurunkan kadar glukosa darah, namun harus diperhatikan dalam
timbulnya risiko terjadinya hipoglikemia (Hasnuddin, 2012) dan
(Mahmood and Rawi, 2013).
3) Efek obat antagonisme
Interaksi yang terjadi apabila dua atau lebih obat yang memiliki
efek farmakologi yang berlawanan atau efek antagonis, maka efek
obat-obat tersebut akan bekerja saling meniadakan atau kerja dari kedua obat-obat
itu akan hilang. Contoh dari efek antagonis adalah bila perangsang
terjadi interaksi obat yang saling meniadakan dan tidak satupun dari obat
tersebut menimbulkan efek terapeutik (Baxter, 2010).
Amlodipin dan glimepirid memiliki mekanisme kerja yang
berbanding terbalik dan saling meniadakan. Amlodipin dapat
menurunkan efek glimepirid, sehingga dapat meningkatkan risiko
terjadinya hiperglikemi dan glimepirid dapat menurunkan efek amlodipin
dalam pengobatan hipertensi (Murthy and Mayuren, 2008), (Owolabi and
Omogbai, 2011) dan (Prajapat, 2013). Nifedipin berinteraksi dengan
metformin menimbulkan efek yang dapat menurunkan pelepasan insulin,
meningkatkan kadar glukosa darah, menghambat sekresi glukagon dan
terjadi perubahan pada ambilan glukosa dari hati ke sel-sel lainnya (Goli
and Kumar, 2014) (Clayton and Willihnganz, 2012), (Woo and Wynne,
2011) dan (Marquito, 2013).
c. Interaksi farmasetik. Interaksi farmasetik merupakan interaksi yang
terjadi karena pencampuran obat secara langsung baik fisik atau kimiawi.
Hasil dari interaksi tersebut adalah terjadi pembentukan endapan,
perubahan warna dan mungkin dapat tidak terlihat. Interaksi farmasetik
terjadi di luar tubuh sebelum obat diberikan, contohnya adalah interaksi