BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA
2.4. DVT pada Kanker
Trombosis Vena Dalam (DVT) pada kanker merupakan kondisi yang biasa terjadi, walaupun insiden yang dilaporkan pada berbagai studi bervariasi luas, tergantung kepada populasi pasien, dimulai dari durasi follow-up, dan metode untuk mendeteksi dan melaporkan kejadian thrombosis (Timp, 2013).
2.4.1. Epidemiologi
Pasien kanker mempunyai peningkatan risiko trombosis vena beberapa kali lipat dibandingkan dengan populasi umum atau pasien tanpa kanker, dengan nilai Risiko Relatif (RR) berkisar dari 4 sampai 7 (Timp, 2013). Kejadian trombosis merupakan penyebab kematian kedua pada pasien kanker (setelah kanker itu sendiri) (Khorana, 2012).
Berdasarkan studi yang dilakukan terhadap populasi Negara Bagian Olmsted (Minnesota), neoplasma ganas menunjukaan peningkatan risiko empat kali lipat. Sebuah penelitian meta-analisis terbaru oleh Horsted et al (2012) dalam Timp (2013) mendeskripsikan insidens trombosis vena pada pasien kanker yang dinilai berdasarkan tingkat latar belakang risiko pasien. Pada pasien kanker dengan risiko sedang, insidens trombosis vena dalam diestimasi 13 dari 1000 orang per tahun. Sedangkan insidens vena trombosis pada pasein kanker dengan risiko tinggi diestimasi 68 per 1000 orang pertahun (Timp, 2013). Di Indonesia, kejadian VTE dan pelaporannya secara nasional belum ada (Irawan, 2009).
2.4.2. Faktor Risiko
Secara keseluruhan, kanker pankreas, otak, paru-paru, dan ovarium dilaporkan mempunyai risiko yang paling tinggi. Pada literatur, risiko tinggi juga dialami oleh kanker ginjal, lambung, tulang, limfoma, dan myeloma. Selain itu, hubungan antara keganasan kanker dengan potensi terjadinya trombosis dapat diperhatikan berdasarkan stadiumnya. Pada pasien kanker dengan stadium yang lebih lanjut, terdapat risiko yang lebih besar dengan nilai RR 2,9, 2,9, 7,5, dan 17,1 diantara pasien dengan stadium I, II, III, dan IV secara berurutan (Timp, 2013).
Sebagai tambahan, selain jenis dan stadium kanker, penatalaksanaan terhadap kanker juga mempunyai faktor risiko seperti pembedahan, kemoterapi, terapi hormonal, obat-obat antiangiogenik, agen imunomudulator, transfusi darah, dan kateter vena sentral. Pembedahan yang berisiko tinggi adalah pembedahan saraf, ortopedi, dan pembuluh darah utama (Kyrle, 2005).
2.4.3. Patofisiologi
Jalur biologi memiliki peran yang penting pada patofisiologi gangguan hemostasis pada kanker. Sel kanker dapat mengaktifkan sistem hemostasis melalui ekspresi protein prokoagulan, terpapar lipid prokoagulan, pelepasan sitokinin, inflamasi dan mikropartikel, serta adhesi pada sel vaskular penjamu (Kurniawan, 2013).
Menurut Suharti (2013) peran kunci mekanisme trombosis pada kanker dimainkan oleh:
(i) Faktor jaringan,
Faktor jaringan terdiri atas glikoprotein transmembran, berperan sebagai kunci inisiator koagulasi fisiologik, diekspresikan oleh berbagai jenis sel kanker, termasuk kanker padat maupun sel blas leukemia, sel makrofag yang berhubungan dengan kanker dan sel endotel. Pada pembuluh darah normal faktor jaringan tidak diekspresikan, kecuali bila diinduksi oleh sitokin proinflamasi seperti interleukin (IL)-1 dan TNF (Tumor Necrosis Factor)- atau oleh liposakarida bakteri (Suharti, 2013).
Gambar 2.6. Mekanisme aktifasi sistem hemostasis oleh sel tumor.
Dikutip dari: Falanga A. 2011. The Cancer-Thrombosis Connection. Available from: http://www.hematology.org/Thehematologist/Mini-Review/1244.aspx. [Accesed 12 Mei
Faktor jaringan yang dilepaskan oleh permukaan sel kanker dapat menyebabkan terjadinya keadaan hiperkoagulasi lokal maupun sistemik. Aktivitas faktor jaringan pada sel kanker dapat meningkatkan ekspresi fosfolipid anionik pada bagian luar membrane sel dan sekresi heparanase. Fungsi utama heparanase adalah untuk mencerna heparin sulfat matrik ekstraseluler yang kemudian dapat menyebabkan invasi tumor dan metastasis (Kurniawan, 2013).
Faktor jaringan dapat secara aktif dilepaskan oleh sel tumor dari membran selnya dalam bentuk mikropartikel faktor jaringan. Mikropartikel adalah vesikel membran plasma dengan ukuran diameter 0,1-1 m yang dihasilkan oleh vesikulasi aktif oleh semua sel yang ada (Kurniawan, 2013). (ii) Sitokin proinflamasi
Sel tumor juga melepas sitokin proinflamasi dan kemokin, seperti TNF-, IL-1TNF-, dan VGEFTNF-, yang selanjutnya mempengaruhi leukosit dan sel endotel untuk mengekspresikan faktor jaringan dan sejumlah molekul adhesi lain yang mungkin sebagai predisposisi maupun memacu trombosis vena.
Sel tumor juga dapat berinteraksi dengan sistem fibrinolitik penjamu, melalui ekspresi aktivator plasminogen (uPA dan t-PA), inhibitornya (PAI-1 dan PAI-2), dan reseptornya seperti annexin II yang merupakan kofaktor untuk plasminogen dan aktivator plasminogen jaringan. Ketika berkontak dengan sel endotel, molekul ini mengekspresikan faktor jaringan, stimulasi produksi PAI-1, down regulation trombomodulin, dan meningkatkan up regulation molekul adhesi. Kemampuan sel tumor melekat pada endotel vaskular menyebabkan aktivasi pembekuan darah lokal dan pembentukan thrombus (Kurniawan, 2013).
(iii) Trombosit.
Sel tumor dapat mengakibatkan pengaktifan dan agregasi trombosit melalui interaksi langsung antar sel atau melalui mediator larut, termasuk ADP, thrombin dan protease lain. Di sisi lain, aktivasi koagulasi dan perkembangan tumor amat terkait. Deposit fibrin dan trombosit di sekitar sel
tumor padat memicu angiogenesis melalui faktor proangiogenik yang berasal dari trombosit, dan dapat “menyembunyikan” pembuluh darah imatur sehingga melindungi sel tumor dari sistem imun.
Sel tumor juga mengekspresikan prokoagulan kanker, suatu protease sistein yang hanya diekspresikan oleh jaringan kanker. Prokoagulan kanker langsung mengaktifkan faktor X dalam jalur bersama, tanpa tergantung pada faktor VII. Pada periode awal diagnosis kanker kadar protease biasanya tinggi, kemudian secara menurun secara perlahan. Kondisi ini dapat menerangkan kecenderungan terjadinya tromboemboli pada 3 bulan pertama setelah didiagnosis kanker.
2.4.4. Manifestasi klinis.
Sebuah penelitian retrospective yang dilakukan oleh Amer (2013) mulai dari tahun 2005 sampai 2012 dengan 307 pasien kanker yang terkena VTE menunjukkan manifestasi sebagai berikut:
a. Orang dengan usia lanjut lebih rentan untuk mengalami trombosis.
b. Mayoritas pasien adalah overweight. Obesitas bukan merupakan faktor risiko utama untuk terjadi trombosis. Meskipun demikian, pasien yang kehilangan berat badan dan BMI rendah kurang rentan mengalami DVT.
c. Dari 104 pasien dengan DVT, 59 (36,7%) mengalami trombosis vena di tungkai bawah, 34 (32,7%) di tungkai atas, 6 (5,8%) di tungkai atas dan tungkai bawah, 5 (4,8%) tidak dapat ditentukan.
d. Pada pasien dengan trombosis pada tungkai bawah, 35 (33,7%) mengalami trombosis pada vena distal (peroneal atau poplitea), 18 (17,3%) memiliki trombus yang memanjang sampai ke vena proksimal (vena femoral, vena iliaka, vena kava inferior), dan enam (5,8) memiliki thrombosis pada vena proksimal tanpa diikuti oleh vena distal (4 pada vena femoral; 2 pada vena femoral ke vena iliaka).