TINJAUAN PUSTAKA
2.2 Dispersi Padat
2.2.3 Karakterisasi Dispersi Padat
Menurut Chiou dan Riegelman (1971), ada beberapa metode karakterisasi yang dapat digunakan untuk mengevaluasi pembentukan dispersi padat, antara lain :
a. Spektrum inframerah
Digunakan untuk menganalisis gugus fungsi yang terbentuk akibat terjadinya kompleks. Pada umumnya gaya yang
terbentuk disebabkan oleh terjadinya ikatan hidrogen antara gugus yang mengandung oksigen.
b. Difraksi Sinar X
Metode ini merupakan metode yang sangat penting dan paling efisien dalam mempelajari pembentukan campuran fisik dan dispersi padat. Zat dalam keadaan murni biasanya memberikan puncak – puncak yang tajam pada pola difraksi sinar X .
c. Analisis Termal
Analisis ini menggunakan Differential Scanning
Calorimetry (DSC). Analisis termal merupakan cara analisis yang
digunakan untuk mengetahui interaksi fisikokimia dari dua atau lebih sistem komponen.
d. Analisis Termodinamika
Analisis ini dilakukan dengan metode pelarutan. Kompleks yang terjadi dapat diukur dengan tetapan stabilitas kompleks (k). selanjutnya setelah stabilitas kompleks diperoleh, ditentukan parameter termodinamikanya yang meliputi beda energi
bebas (∆F), beda entalpi (∆H), dan beda entropi (∆S).
e. Metode Laju Disolusi
Metode ini dapat digunakan untuk mengamati kecepatan disolusi yang proporsional pada daerah permukaan, membedakan kecepatan disolusi antara campuran fisik dan larutan fisik dan larutan padat serta membedakan bentuk polimorfi yang sama dari suatu obat pada campuran fisik dengan kopresipitat hasil pembentukan dispersi padat.
11 2.3 Hypromellose (HPMC)
Hydroxypropyl Methylcellulose merupakan suatu polimer glukosa yang tersubstitusi dengan hidroksipropil dan metil pada gugus hidroksinya. HPMC memiliki nama lain diantaranya : Benecel MHPC, E464, hydroxypropyl methylcellulose, Hypromellose, Hypromellosum, Methocel, methylcellulose propylene glycol ether, methyl hydroxypropylcellulose, Metolose, MHPC, Pharmacoat, Tylopur, Tylose MO.
Gambar 2.2 Struktur HPMC (Howlader, 2012).
Dalam Handbook of Pharmaceutical Excipients 6th Edition, HPMC dinyatakan memiliki bentuk serbuk granul atau serat berwarna putih tak berbau dan tak berasa. Serbuk Hypromellose adalah bahan yang stabil, meskipun bersifat higroskopis setelah pengeringan. Dalam larutan, HPMC stabil pada pH 3-11. HPMC mengalami transformasi sol-gel yang reversibel pada baik saat dilakukan pemanasan maupun pendinginan. Suhu terjadinya fenomena gelasi adalah 50 – 90o C, tergantung pada kualitas dan konsentrasi bahan. Apabila digunakan dibawah dari suhu gelasi, maka viskositas dari larutan HPMC akan menurun apabila terjadi kenaikan suhu.
Sedangkan apabila di atas suhu gelasi, viskositas dari larutan HPMC akan meningkat seiring kenaikan suhu. Larutan HPMC dalam pelarut air juga dapat disterilkan dengan menggunakan autoklaf, apabila terjadi penggumpalan, sediaan dikocok terlebih dahulu hingga terdispersi kembali. Serbuk HPMC harus disimpan di tempat yang terturup rapat, sejuk dan kering.
Keuntungan dari HPMC sebagai pembawa adalah : menghambat terjadinya kristalisasi, sehingga membantu terbentuknya larutan padat. Hal ini akan meningkatkan kelarutan dan disolusi dari bahan obat melalui ikatan hidrogen antara obat – pembawa (Howlader, 2012).
2.4 Kelarutan
Kelarutan adalah kemampuan suatu zat kimia tertentu, zat terlarut (solute), untuk larut dalam suatu pelarut (solvent) dalam keadaan jenuh. Kelarutan dinyatakan dalam jumlah maksimum zat terlarut yang larut dalam suatu pelarut pada kesetimbangan. Larutan hasil disebut larutan jenuh. Zat - zat tertentu dapat larut dengan perbandingan apapun terhadap suatu pelarut. Pelarut umumnya merupakan suatu cairan yang dapat berupa zat murni ataupun campuran (Darmaji, 2005).
Proses kelarutan terdiri dari beberapa tahap, yakni menyangkut pemindahan satu molekul dari fase terlarut pada temperatur tertentu. Kerja yang dilakukan dalam memindahkan satu molekul dari zat terlarut sehingga dapat lewat ke wujud uap memerlukan pemecahan ikatan antara molekul-molekul yang berdekatan. Tetapi apabila molekul-molekul melepaskan diri dari fase terlarut, lubang yang ditinggalkannya tertutup, dan setengah dari energi yang diterima kembali. Penerimaan energi potensial atau kerja ini dapat disebut proses netto. Tahap kedua menyangkut pembentukan lubang dalam pelarut yang cukup besar untuk menerima molekul zat terlarut. Kerja yang
13 dibutuhkan pada tahap ini, menunjukkan energi interaksi antara molekul –
molekul pelarut. Molekul zat terlarut akhirnya ditempatkan dalam lubang dalam pelarut, dan perambahan kerja atau penurunan energi potensial. Hal ini menunjukkan adanya energi interaksi zat terlarut dengan pelarut. Lubang dalam pelarut yang terbentuk sekarang tertutup, dan penurunan tambahan dalam energi, terjadi menyangkut kerja proses netto. (Martin, 2008).
Kelarutan dapat dipengaruhi oleh ukuran partikel dan luas area yang dapat ditunjukan dalam rumus dibawah ini :
...(1)
Dimana S adalah kelarutan dari partikel kecil; S0adalah kelarutan
dari partikel besar; γ adalah tegangan permukaan; V adalah volume dalam
molar; R adalah konstanta gas; T adalah suhu absolut; dan r adalah diameter ukuran partikel kecil (Ansel, 2005). Berdasar persamaan tersebut dapat diketahui bahwa kelarutan berbanding terbalik dengan ukuran partikel. Sehingga ukuran partikel semakin kecil akan memperbesar kelarutan (Ansel, 2005).
Selain persamaan diatas, Ostwald – Freundlich mengemukakan persamaan lain yang menunjukkan hubungan antara ukuran partikel dengan kelarutan, yakni :
* + ( ) ( ) ( ) ...(2)
Dimana σ adalah energi interfasial antara padatan dan larutan, M
adalah berat molekul, R adalah konstanta gas, T adalah temperatur absolut, r1 adalah ukuran partikel besar, r2 adalah ukuran partikel kecil dan adalah densitas (Shchekin & Rusanov, 2008).
Titik didih dari larutan dan titik lebur dari padatan juga mencerminkan kekuatan interaksi antar molekul. Semakin tinggi titik didih
dan titik lebur dari suatu senyawa, maka kelarutan dalam air akan semakin rendah (Attwood & Florence, 1998).
Faktor-faktor yang dapat mempengaruhi kelarutan suatu zat adalah (Martin, 2008) : pH, temperatur, jenis pelarut bentuk dan ukuran partikel, konstanta dielektrik pelarut, adanya zat-zat lain, misalnya surfaktan pembentuk kompleks ion sejenis dan lain – lain
Kelarutan obat biasanya ditentukan melalui metode kesetimbangan kelarutan, yaitu dengan cara sejumlah obat dimasukan kedalam pelarut dan dikocok pada suhu yang konstan sampai memperoleh kesetimbangan. Analisis dilakukan pada larutan untuk menentukan kelarutannya (Ansel, 2005).
Pada sistem dispersi padat diazepam – HPMC menunjukkan bahwa kelarutan diazepam meningkat dalam sistem dispersi padat karena terdispersi dengan baik dan menunjukan perubahan bentuk kristal menjadi amorf dalam matriks (Howlader, 2012).
Tabel II.1 Istilah Kelarutan (Farmakope V, 2014)
Istilah Kelarutan
Jumlah Bagian Pelarut yang Diperlukan untuk Melarutkan 1 Bagian Zat Sangat mudah larut Kurang dari 1
Mudah larut 1 – 10
Larut 10 – 30
Agak sukar larut 30 – 100 Sukar larut 100 – 1000 Sangat sukar larut 1000 – 10000 Praktis tidak larut Lebih dari 10000
15 2.5 Disolusi
Disolusi didefinisikan sebagai proses suatu zat padat masuk kedalam pelarut menghasilkan suatu larutan. Secara sederhana, disolusi adalah proses zat padat melarut. Proses ini dikendalikan oleh afinitas antara zat padat dan pelarut (Syukri, 2002).
Disolusi merupakan salah satu kontrol kualitas yang dapat digunakan untuk memprediksi bioavailabilitas, dan dalam beberapa kasus dapat sebagai pengganti uji klinik untuk menilai bioekivalen
(bioequivalence). Hubungan kecepatan disolusi in vitro dan
bioavailabilitasnya dirumuskan dalam bentuk IVIVC (in vitro – in vivo corelation). Kinetika uji disolusi in vitro memberi informasi yang sangat penting untuk memprediksi bioavailabilitas obat dan efek terapeutiknya secara in vivo (Sulaiman, 2007).
Kadar obat dalam darah pada sediaan peroral dipengaruhi oleh proses absorpsi dan kadar obat dalam darah ini menentukan efek sistemiknya. Obat dalam bentuk sediaan padat mengalami berbagai tahap pelepasan dari bentuk sediaan sebelum diabsorpsi. Tahapan tersebut meliputi disintegrasi, deagregasi dan disolusi. Kecepatan obat mencapai sistem sirkulasi dalam proses disintegrasi, disolusi dan absorpsi, ditentukan oleh tahap yang paling lambat dari rangkaian di atas yang disebut dengan rate limiting step . Efektivitas dari suatu tablet dalam melepas obatnya untuk absorpsi sistemik bergantung pada laju disintegrasi dari bentuk sediaan dan deagregasi dari granul-granul tersebut. Tetapi yang biasanya lebih penting adalah laju disolusi dari obat padat tersebut. Seringkali disolusi merupakan tahapan yang membatasi atau tahap yang mengontrol laju bioabsorpsi obat-obat yang mempunyai kelarutan rendah, karena tahapan ini seringkali merupakan tahapan yang paling lambat dari berbagai
tahapan yang ada dalam pelepasan obat dari bentuk sediaannya dan perjalanannya ke dalam sirkulasi sistemik (Martin, 2008).
Untuk mengamati kemaknaan laju disolusi dari obat-obat yang sangat tidak larut dalam air mungkin perlu menggunakan suatu wadah yang berkapasitas sangat besar. Pertimbangan yang kedua adalah jumlah pengadukan dan sifat pengaduk. Kecepatan pengadukan harus dikendalikan dan spesifikasi yang membedakan antar produk obat. Suhu media disolusi juga harus dikedalikan dan variasi suhu harus dihindarkan. Sebagaian besar uji disolusi dilakukan pada suhu 37oC (Shargel et al., 2005).
Dalam penentuan kecepatan disolusi dari bentuk sediaan padat terlibat berbagai macam proses disolusi yang melibatkan zat murni. Karakteristik fisik sediaan, proses pembasahan sediaan, kemampuan penetrasi media disolusi kedalam sediaan, proses pengembangan, proses disintegrasi dan deagragasi sediaan merupakan faktor yang mempengaruhi karakteristik disolusi obat sediaan (Syukri, 2002).
Persyaratan uji disolusi pertama kali dicantumkan dalam NF XIII (1970) dan USP XVIII (1970) . Persyaratan yang dimaksud disini bukan hanya persyaratan untuk jumlah obat yang terlarut dalam waktu yang ditentukan saja, tetapi juga termasuk prosedur pengujian, medium disolusi dan peralatan serta persyaratan pengujiannya. Faktor-faktor yang mempengaruhi proses disolusi, diantaranya kecepatan pengadukan, temperatur pengujian, viskositas, pH, komposisi medium disolusi, dan ada atau tidaknya bahan pembasah (wetting agent) (Sulaiman, 2007).
Obat-obat yang mempunyai kelarutan kecil dalam air, laju disolusinya seringkali merupakan tahap yang paling lambat, oleh karena itu merupakan terjadinya efek penentu kecepatan terhadap bioavailabilitas obat, sedangkan obat yang mempunyai kelarutan besar dalam air, laju disolusinya cepat (Shargel et al., 2005).
17 Proses disolusi merupakan langkah penentu dari proses absorbsi, maka faktor-faktor yang mempengaruhi kecepatan disolusi akan mempengaruhi kecepatan absorbsi bahan obatnya.
Faktor-faktor yang mempengaruhi kecepatan disolusi tersebut adalah :
a. Sifat – Sifat Fisika Kimia
Sifat-sifat fisika kimia yang mempengaruhi laju disolusi meliputi : kelarutan, bentuk kristal, solvasi, hidrasi, kompleksasi serta ukuran partikel (Shargel et al., 2005) b. Formulasi sediaan
Berkaitan dengan bentuk sediaan, bahan pembantu dan pengolahan (processing). Pengaruh bentuk sediaan pada laju disolusi tergantung pada kecepatan pelepasan zat aktif yang terkandung di dalamnya (Shargel et al., 2005).
c. Alat Uji Disolusi & Parameter Disolusi
Dapat meliputi : wadah, suhu, media pelarutan dan alat disolusi yang digunakan, dan faktor-faktor lain seperti bentuk sediaan, lama penyimpanan dan kondisi penyimpanan produk (Shargel et al., 2005).
Laju disolusi memberikan informasi tentang profil proses melarut per satuan waktu. Hukum yang mendasarinya telah ditemukan oleh Noyes dan Whitney sejak tahun 1897 dan diformulasikan secara matematik sebagai berikut :
dC = k1 A (Cs-Ct) ... (3) dt
Keterangan :
dC = laju disolusi (perubahan konsentrasi per satuan waktu) dt
Cs = kelarutan (konsentrasi jenuh bahan dalam pelarut) Ct = konsentrasi bahan dalam larutan pada waktu t
k = konstanta yang mempertimbangkan koefisien difusi, volume larutan jenuh dan tebal lapisan difusi (tetapan disolusi) A = luas permukaan
Dari persamaan tersebut dapat diketahui faktor – faktor yang mempengaruhi laju disolusi, yaitu :
a. Luas Permukaan (A) dipengaruhi oleh ukuran partikel, dispersi serbuk padat dalam medium disolusi, penyerapan dari partikel padat.
b. Kelarutan dalam medium disolusi (Cs) dari zat padat dipengaruhi oleh suhu, sifat dari medium disolusi, struktur kimia dari zat terlarut, bentuk kristal dari zat padat, kandungan bahan lain.
c. Konsentrasi solut dalam larutan pada waktu t (C) dipengaruhi oleh volume medium disolusi, proses perpindahan solut dari medium disolusi.
d. Konstanta laju disolusi (K) dipengaruhi oleh ketebalan membran yang mengelilingi zat padat pada saat disolusi,
19 koefisien difusi dari solut dalam medium disolusi (Aulton, 2002)
Laju disolusi maksimum dapat diperkirakan apabila C = 0 (nol). Jika C < 15% dari kelarutan jenuh Cs, maka pengaruh C dapat diabaikan, kondisi ini dapat disebut kondisi sink. Hal ini biasanya dilakukan dengan menggunakan volume media disolusi yang besar atau dengan penambahan larutan setelah setiap pengambilan secara kuantitatif pada waktu – waktu yang telah ditetapkan. Dengan mempertahankan volume pelarut yang besar (paling sedikit 3 kali konsentrasi jenuh), kondisi sink kurang lebih tercapai. Dikarenakan uji disolusi untuk quercetin tidak terdapat dalam farmakope, maka prosedur uji disolusi pada penelitian ini menggunakan prosedur penelitian sebelumnya yang dilakukan oleh Kakran et al (2012) yaitu menggunakan media disolusi air sebanyak 900 mL pada suhu 37 ± 0,5oC, menggunakan pengaduk tipe I (keranjang) dengan kecepatan 100 rpm. Penggunaan volume media sebanyak 900mL tersebut dikarenakan pada jumlah tersebut sudah memenuhi kondisi sink.
Efisiensi disolusi (ED) didefinisikan sebagai luas daerah di bawah kurva disolusi sampai batas waktu tertentu. ED dinyatakan sebagai persentase terhadap luas segiempat yang digambarkan oleh disolusi 100% pada batas waktu yang sama (Khan & Rhodes, 1975). Setelah diperoleh profil disolusi, maka efisiensi disolusi dapat dihitung dengan rumus: ED (%) = luas daerah dibawah kurva X 100% ... (4)
luas segiempat
Pada penggunaan metode dispersi padat, hal-hal yang harus diperhatikan yakni metode preparasi, reproduksibilitas sifat fisikokimia obat dan matriks, scale up pada proses pembuatan, dan stabilitas fisika kimia obat dan matriks. Hal ini dikarenakan bisa terjadi pemisahan fase dengan
cara pertumbuhan kristal atau perubahan produk pada saat penyimpanan sehingga dapat menurunkan kelarutan dan laju disolusinya (Vibha et al., 2012).
Pada sistem dispersi padat pada bahan obat diazepam, cisapride dan ibuprofen menunjukan bahwa laju disolusinya meningkat, hal ini dikarenakan efek kelarutan HPMC menghasilkan sistem penghambatan yang relatif stabil dan dapat menghambat terjadinya kristalisasi, sehingga membantu terbentuknya larutan padat (Howlader, 2012; Zhenping, Wei et al, 2004 dan Saffoon et al, 2011).
BAB III