HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN
IV.1. Hasil Penelitian
IV.2.1. Karakteristik demografik dan klinis subyek penelitian
Subyek penelitian terdiri dari 51 orang, yaitu 26 orang (51%) laki-laki dan 25 orang (49%) perempuan, dengan rerata umur 59.4 tahun (SD=10.3). Subyek dengan stroke iskemik memiliki umur yang lebih tua dibandingkan dengan subyek dengan stroke hemoragik (62.7 vs 54.4 tahun, p=0.09). Hal ini sejalan dengan beberapa penelitian terdahulu. Bilic, dkk (2009) menemukan bahwa pasien stroke iskemik secara statistik signifikan lebih tua (75.5+10.4 vs 65.7+12.6) dibandingkan pasien stroke hemoragik, namun keluaran yang fatal lebih sering terjadi pada stroke hemoragik (26% s 17%) (Bilick, 2009). Penelitian Zhang, dkk (2011) juga menemukan bahwa rerata umur pasien stroke iskemik adalah 68.3+10.5 tahun, yang secara signifikan lebih tinggi dibandingkan pasien stroke hemoragik (62.1+12.5 tahun, p<0.01). Proporsi umur 65-85 tahun predominan pada grup iskemik (66.48%), dan umur 55-75 tahun predominan pada grup hemoragik (53.29%) (Zhang, 2011).
Pada penelitian ini dilakukan penyesuaian (adjustment) terhadap faktor risiko stroke. Subyek yang diikutsertakan adalah subyek dengan faktor risiko hipertensi dan diabetes, atau keduanya. Hal ini dimaksudkan untuk mengurangi terjadinya bias dalam penilaian keluaran stroke. Hasil penelitian mendapatkan 100% pasien memiliki faktor risiko hipertensi, dengan 11 (21.6%) orang
diantaranya juga memiliki faktor risiko diabetes melitus. Subyek stroke iskemik secara signifikan juga memiliki faktor risiko diabetes melitus (90.9 vs 9.1%, p=0.034) dibandingkan dengan subyek stroke hemoragik. Hipertensi telah diketahui sebagai faktor risiko utama stroke. Studi pada 28 rumah sakit di Indonesia menunjukkan bahwa hipertensi merupakan faktor resiko pada 73.9%
kasus stroke (Misbach, 2011). Berbagai laporan juga menunjukkan bahwa hipertensi merupakan faktor risiko independen yang paling penting baik untuk stroke iskemik maupun stroke hemoragik, dan 50-60% pasien stroke dipicu oleh hipertensi, khususnya bila dikombinasi dengan peningkatan tekanan nadi (Zhang, 2011). Diabetes telah diketahui dapat meningkatkan kemungkinan terjadinya aterosklerosis pada arteri koroner, arteri femoral dan arteri serebral. Survei pada pasien stroke dan hasil studi prospektif memastikan bahwa terjadi peningkatan stroke pada penderita diabetes melitus (Misbach, 2011). Pada penelitian ini ditemukan 11 (21.6%) subyek memiliki faktor resiko diabetes melitus, dan sebagian besar (90.9%) mengalami stroke iskemik.
Hiperkolesterolemia atau dislipidemia merupakan salah satu faktor resiko stroke yang dapat dimodifikasi (Sjahrir, 2003). Pada penelitian ini subyek yang memiliki riwayat dislipidemia didapati pada 3 (5.8%) orang, 1 orang mengalami stroke iskemik dan 2 orang mengalami stroke hemoragik. Secara statistik perbedaan ini tidak signifikan (p=0.553). Tidak satupun subyek pernah menggunakan obat penurun kadar kolesterol. Dari hasil studi pada 28 rumah sakit di Indonesia, faktor risiko hiperkolesterolemia didapatkan pada 16.4% dari seluruh subyek penelitian (Misbach, 2011).
Pada penelitian ini didapati 26 (51%) subyek memiliki riwayat merokok setidaknya dalam 1 tahun terakhir. Dari seluruh subyek yang memiliki riwayat
merokok ini, 15 (57.7%) orang mengalami stroke iskemik, dan 11 (42.3%) orang mengalami stroke hemoragik (p=0.645). Hasil studi pada 28 rumah sakit di Indonesia, faktor risiko merokok didapatkan pada 20.45% subyek. Merokok merupakan faktor resiko kuat terjadinya infark miokard dan kematian mendadak.
Merokok juga meningkatkan risiko stroke trombotik dan perdarahan subarakhnoid.
Untuk perdarahan intraserebral , merokok juga secara bermakna memberikan risiko relatif yang cukup besar, yaitu 2.5 kali dibanding yang bukan merokok. Meta analisis dari 32 studi terpisah juga menyimpulkan bahwa merokok bermakna sebagai kontributor untuk insiden stroke pada pria maupun wanita di semua tingkatan usia (Misbach, 2011).
Dari 51 subyek, 5 (9.8%) diketahui memiliki riwayat mengkonsumsi alkohol, namun tidak dapat dirinci jumlah asupan alkohol pada masing-masing pasien.
Dari jumlah ini, 2 (40%) orang mengalami stroke iskemik dan 3 (60%) mengalami stroke hemoragik (p=0.369). Risiko stroke pada peminum alkohol tergantung pada berapa banyak alkohol yang dikonsumsi. Alkohol dan merokok telah diketahui dapat meningkatkan hematokrit dan viskositas darah. Gangguan irama jantung, termasuk atrial fibrillasi (AF) bisa timbul akibat keracunan alkohol. Pada studi Honolulu Heart Programme terlihat korelasi kuat antara konsumsi alkohol dengan perdarahan intraserebral, dengan estimasi risiko relatifnya dibandingkan dengan bukan peminum alkohol adalah: peminum ringan (1-14 oz/bln) sebesar 2.1 kali, peminum sedang (15-39 oz/bln) sebesar 2.4 kali dan peminum berat (>40 oz) sebesar 4 kali (1 oz= 29.5 ml). Para ahli memperkirakan efek peminum alkohol berat pada stroke hemoragik dimediasi oleh peningkatan tekanan darah. Data di Indonesia menunjukkan penderita stroke yang peminum alkohol didapatkan dalam jumlah kecil, yaitu 1.4% (Misbach, 2011). Studi Zhang menemukan bahwa
penderita stroke hemoragik lebih banyak merupakan peminum alkohol dibandingkan dengan penderita stroke iskemik (Zhang, 2011). Pada penelitian ini secara statistik tidak ditemukan perbedaan proporsi peminum alkohol dalam grup subyek dengan stroke iskemik dan stroke hemoragik.
Pada penelitian ini didapati rerata tekanan darah sistolik seluruh subyek penelitian adalah 165.7+30.5 mmHg dan rerata tekanan darah diastolik adalah 98.6+19.3 mmHg. Didapati perbedaan signifikan pada tekanan darah sistolik dan diastolik pada pasien stroke iskemik dan stroke hemoragik, dimana rerata tekanan darah sistolik subyek dengan stroke hemoragik didapati lebih tinggi dibandingkkan subyek dengan stoke iskemik (180.5+33 vs 156.3+25 mmHg, p=0.05). Begitu juga dengan tekanan darah diastolik subyek stroke hemoragik secara signifikan lebih tinggi (110.5+20.6 vs 90.9+13.9 mmHg, p= 0.001). Hasil ini sejalan dengan studi Zhang, dkk yang menemukan bahwa penderita stroke hemoragik memiliki prevalensi yang lebih tinggi dalam konsumsi alkohol, hipertensi, peningkatan tekanan darah sistolik dan diastolik, dan riwayat hipertensi dalam keluarga (p<0.05). Hingga 80% pasien stroke akut mengalami peningkatan tekanan arterial transien. Hal ini diinterpretasikan sebagai mekanisme kompensasi untuk memastikan perfusi serebral ke area penumbra sampai terjadi rekanalisasi arteri yang teroklusi. Namun peningkatan tekanan darah ini juga berhubungan dengan prognosis yang buruk dan peningkatan resiko rekurensi stroke (Ahmed dkk, 2001). Suatu meta-analisis menyimpulkan bahwa tekanan darah yang tinggi pada stroke iskemik akut atau perdarahan intraserebral primer berhubungan secara independen dengan outcome yang buruk, dependensi jangka panjang, kematian dan atau penurunan fungsi (Willmot dkk, 2004).
Pada penelitian ini rerata kadar gula darah adrandom seluruh subyek penelitian adalah 143.5+58.6 mmHg. Tidak ditemukan perbedaan signifikan pada kadar gula darah adrandom subyek stroke iskemik dan stroke hemoragik akut (p=0.939). Rerata skor Skala Koma Glasgow seluruh subyek adalah 12.2+3.1, dengan rerata SKG pada subyek stroke iskemik 12.5+2.8, dan subyek stroke hemoragik 11.7+3.5 (p=0.395). Rerata skor NIHSS seluruh subyek adalah 14.2+8.0, dengan rerata skor NIHSS pada subyek stroke iskemik adalah 13.5+8.2, dan stroke hemoragik 15.3+7.9 (p=0.454). Rerata volume lesi pada seluruh subyek adalah 26.6+23.1 ml, dengan rerata volume lesi pada subyek stroke iskemik adalah 26.5+26.9 ml, dan subyek stroke hemoragik 26.8+15.8 ml (p=0.964).
Rerata kadar kolesterol total keseluruhan subyek adalah 188.5+40.9 mg/dl, dengan rerata kadar kolesterol pada subyek stroke iskemik adalah 178.3+37.8 mg/dl, dan pada subyek stroke hemoragik 204.3+41.6 mg/dl (p=0.025). Dalam hal ini didapati perbedaan signifikan kadar kolesterol total pada subyek dengan stroke iskemik dan stroke hemoragik. Rerata kadar trigliserida serum pada keseluruhan subyek adalah 119.2+63.2 mg/dl, dengan rerata pada subyek stroke iskemik 127.8+73.3 mg/dl dan pada subyek stroke hemoragik 105.7+40.3 mg/dl. Tidak didapati perbedaan bermakna kadar trigliserida pada kedua grup (p=0.227).
Rerata kadar HDL seluruh subyek adalah 44.5+16 mg/dl, dengan rerata kadarnya pada subyek stroke iskemik adalah 41.8+15.4 mg/dl, dan pada subyek stroke hemoragik 48.7+16.6 mg/dl. Tidak dijumpai perbedaan bermakna kadar HDL pada kedua grup (p=0.138). Rerata kadar LDL pada seluruh subyek adalah 118+31.7 mg/dl, dengan rerata kadar LDL pada subyek stroke iskemik 116.4+34.1 mg/dl
dan pada stroke hemoragik 120.5+28.2 mg/dl. Tidak dijumpai perbedaan bermakna kadar LDL pada kedua grup (p=0.658).
Lama hari rawat rata-rata pada seluruh subyek adalah 9.2+4.2 hari, dengan lama rawat pada subyek dengan stroke iskemik 8.2+4.1 hari dan subyek stroke hemoragik 10.7+3.9 hari. Subyek stroke hemoragik secara bermakna memiliki hari rawat yang lebih panjang dibandingkan dengan subyek stroke iskemik (p=0.038).
Rerata skor mRS 30 hari seluruh subyek adalah 4+1.4, dengan rerata skor mRS pada subyek stroke iskemik 4.0+1.6, dan pada subyek stroke hemoragik 4.05+1.1. Tidak didapati perbedaan bermakna dalam rerata skor mRS pada subyek stroke iskemik dan stroke hemoragik (p=0.966).
IV.2.2. Korelasi kadar LDL-C dengan kejadian stroke iskemik dan stroke hemoragik akut.
Pada penelitian ini ditemukan korelasi positif sangat lemah yang tidak signifikan antara kadar LDL-C dengan kejadian stroke akut (r=0.178, p=0.472).
The Prospective Studies Collaboration yang melakukan review terhadap 45 studi prospektif observasional yang melibatkan 450.000 subyek selama follow-up 30 tahun menemukan bahwa tidak ada hubungan antara kadar kolesterol total dan stroke, kecuali pada pasien <45 tahun. Studi EUROSTROKE juga tidak menemukan hubungan antara kolesterol total dan stroke iskemik dan hemoragik, baik yang fatal maupun non-fatal (Fitchett,2008)
Abnormalitas lipid darah, khususnya kolesterol, trigliserida, high density lipoprotein cholesterol (HDL-C) dan low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) kurang berhubungan erat dengan stroke dibandingkan dengan penyakit jantung koroner (Caplan,2009). Hart, dkk (2000) menemukan bahwa kolesterol
berhubungan positif dengan stroke iskemik dan berhubungan terbalik dengan stroke hemoragik (Hart dkk, 2000). Peningkatan kadar LDL-C dan kadar HDL-C yang rendah diketahui meningkatkan resiko stroke (Caplan, 2009). Kadar kolesterol yang tinggi secara konsisten berhubungan dengan penyakit aterosklerosis arteri ekstra dan intrakranial. Partikel LDL-C yang melewati pembuluh darah akan mengalami oksidasi, selanjutnya partikel ini ditangkap oleh makrofag dan kemudian melepaskan mediator-mediator yang menginduksi respons proliferatif di dalam pembuluh darah. Dalam perkembangan selanjutnya, proliferasi sel-sel myointimal dan kerusakan dinding sel menyebabkan deposisi elastin dan kolagen dan oklusi pembuluh darah (Sarti, 2000).
Peningkatan kadar kolesterol total dan LDL-C serta kadar HDL-C yang rendah berhubungan dengan pembentukan plak ateroma di arteri serebral dan meningkatkan resiko stroke iskemik (Wiebers dkk, 2006). Studi lain berskala besar dengan 11.000 pasien dengan penyakit jantung koroner, menunjukkan peningkatan 14% resiko relatif terjadinya stroke iskemik atau TIA setiap kenaikan 40 mg/dl (1.03 mmol/l) LDL-C (Koren-Morag, 2002). Sebaliknya, studi kohort berskala besar dengan 14.000 wanita dan pria usia paruh baya tidak menemukan hubungan yang konsisten antara kadar LDL-C dengan stroke iskemik selama follow-up 10 tahun (Shahar, 2003). Hal ini menunjukkan masih terdapat inkonsistensi mengenai hubungan kadar LDL-C dengan kejadian stroke akut, dan tampaknya studi lanjutan diperlukan untuk mendapatkan hasil yang lebih meyakinkan.
Untuk stroke hemoragik perdarahan intraserebral (PIS), kadar LDL-C yang rendah diketahui merupakan faktor resiko untuk terjadinya PIS, disamping faktor lain yaitu usia, etnik Afrika-Amerika, tekanan darah tinggi dan kadar trigliserida
yang rendah (Sturgeon, 2007). Konsumsi alkohol yang berlebihan dapat menyebabkan malnutrisi dan penyakit hati, telah diduga sebagai penghubung yang menjelaskan kemungkinan hubungan kadar kolesterol yang rendah dengan peningkatan resiko stroke hemoragik (Sarti, 2000).
Penelitian ini menemukan korelasi positif yang sangat lemah antara kadar LDL-C dengan kejadian stroke akut (r=0.178), namun hasil ini secara statistik tidak signifikan (p=0.472). Besar sampel yang terbatas mungkin berkontribusi terhadap hasil yang tidak signifikan ini.
IV.2.3. Korelasi antara kadar LDL-C dengan keparahan stroke akut Hasil penelitian menunjukkan adanya korelasi negatif yang signifikan antara kadar LDL-C dengan skor NIHSS saat masuk, dengan kekuatan korelasi yang lemah (r=-0.279, p=0.048). Hal ini bermakna, semakin tinggi kadar LDL-C maka skor NIHSS akan semakin rendah, yang berarti keparahan stroke semakin ringan. Selanjutnya tidak ditemukan korelasi yang signifikan antara kadar LDL-C dengan penanda keparahan stroke lainnya, yaitu dengan skor SKG (r=0.239, p=0.091), volume lesi (r=-0.271, p=0.375), dan lama rawat di rumah sakit (r=-0.044, p=0.757).
Penelitian sebelumnya menemukan tidak ada korelasi antara kadar LDL-C dengan penanda keparahan stroke: skor NIHSS (r=-0.091, p=0.40); skor SKG (r=0.136, p=0.207), volume perdarahan (r=0.140, p=0.192), dan lama rawat inap (r=-0.111, p=0.308). Namun mereka menemukan adanya peningkatan resiko kematian yang signifikan dalam 90 hari dengan hazard ratio=3.07 (IK 95%; 1.04-9.02; p=0.032) (Ramirez-Moreno, 2009).
Penelitian ini menemukan adanya korelasi negatif yang signifikan antara kadar LDL-C dengan salah satu parameter keparahan stroke (skor NIHSS), yang
menunjukkan adanya hubungan korelatif dengan kekuatan korelasi yang lemah (r=-0.239, p=0.048) antara kadar LDL-C dengan keparahan stroke. Hasil ini menunjukkan adanya kontribusi kadar LDL-C dalam meningkatkan keluaran fungsional pada pasien stroke akut. Kolesterol diketahui memiliki peranan struktural yang penting pada membran sel. Kolesterol merupakan salah satu komponen lipid utama pada plasma membran (Dinic, 2011). Kolesterol diketahui memiliki efek pada vaskulatur dan penting untuk ketahanan membran, dan kadar kolesterol yang adekuat penting dalam mempertahankan integritas pembuluh darah dan resistensinya terhadap ruptur (Bang, 2007).
IV.2.4. Hubungan kadar LDL-C dengan keluaran dalam 30 hari.
Hasil penelitian ini menunjukkan adanya korelasi negatif yang signifikan antara kadar LDL-C dengan skor mRS dengan kekuatan korelasi yang lemah (r=-0.343, p=0.014). Hal ini bermakna semakin tinggi kadar LDL-C maka skor mRS akan semakin rendah, yang menandakan keluaran fungsional akan semakin baik.
Selain itu dijumpai angka kematian dalam 30 hari yang lebih besar pada subyek dengan kadar LDL-C <130 mg/dl dibandingkan dengan subyek dengan kadar LDL
>130 mg/dl, dengan peningkatan rasio odds sebesar 6 kali (IK 95%; 0.841-42.8;
p=0.037).
Hasil penelitian ini sejalan dengan beberapa penelitian terdahulu yang menemukan adanya peningkatan risiko kematian pada pasien dengan perdarahan intraparenkimal dengan kadar LDL-C yang rendah. Pasien dengan kadar LDL-C
<80 mg/dl memiliki peningkatan risiko kematian 2 kali dibandingkan dengan pasien dengan LDL-C >140 mg/dl (Noda, 2009). Penelitian lain juga menunjukkan bahwa kadar LDL-C yang rendah (<100 mg/dl) berhubungan dengan risiko
kematian pada pasien perdarahan intraserebral (HR= 3.07; IK 95%, 1.04-9.02, p=0.042) (Ramirez-Moreno, 2009). Kadar LDL-C yang rendah juga dapat meningkatkan perkembangan hematoma, deteriorasi neurologik awal dan kematian dalam 3 bulan (Rodriguez-Luna, 2011).
Pada pasien stroke hemoragik, LDL-C secara independen mempengaruhi ketahanan hidup (survival) pasien dengan perdarahan intraserebral, dimana kadar LDL-C yang lebih rendah berhubungan dengan mortalitas yang lebih tinggi (Ramirez-Moreno, 2009).
Kadar kolesterol yang rendah berhubungan dengan perkembangan nekrosis sel otot tunika media, sehingga menurunkan resistensi terhadap dinding pembuluh darah. Kolesterol dapat memodifikasi kemampuan platelet dengan aksinya pada platelet activating factor (PAF), sehingga kolesterol yang rendah dapat menurunkan agregasi platelet dan mempredisposisi perkembangan PIS (Rodriguez-Luna, 2011). Dijumpai juga peningkatan kerapuhan eritrosit pada kadar kolesterol yang rendah. Kadar kolesterol yang rendah juga menyebabkan kelemahan dinding endotelium, menyebabkan kerapuhan arterial, perdarahan dan perbaikan yang lebih lambat setelah terjadinya perdarahan-perdarahan kecil (Sturgeon, 2007).
Pada pasien stroke iskemik, diketahui kadar kolesterol tidak berhubungan dengan mortalitas poststroke. Umur yang lanjut, stroke pembuluh darah besar (large-vessel stroke), atrial fibrilasi dan riwayat stroke/ TIA sebelumnya adalah faktor prediktif untuk mortalitas pada pasien stroke iskemik (Carter, 2007).
Peneltian lain oleh De Wit dkk (2012) yang melakukan penelitian terhadap 532 pasien dari 4 pusat rehabilitasi stroke di Eropa, dan menemukan bahwa resiko kumulatif kematian dalam 5 tahun adalah 29.12%. Umur (HR=1.06,IK 95%;
1.04-1.09), gangguan kognitif (HR=1.77,IK 95%; 1.21-2.57), diabetes mellitus (HR=1.68, IK 95%; 1.16-2.41) dan fibrillasi atrial (HR=1.52, IK 95%; 1.08-2.14) adalah prediktor independen peningkatan mortalitas. Sementara itu, hiperlipidemia (HR=0.66, IK 95%; 0.46-0.94) dan Barthel Index yang tinggi (HR=0.98, IK 95%; 0.97-0.99) adalah prediktor independen untuk penurunan mortalitas (De Wit, 2012).
Penelitian ini sejalan dengan studi De Wit, dimana kami menemukan bahwa pasien stroke akut dengan kadar LDL yang lebih tinggi (>130 mg/ml) secara signifikan memiliki angka kematian yang lebih rendah (p=0.037).
IV.2.5. Perbedaan keparahan stroke berdasarkan sisi hemiparesis
Pada penelitian ini tidak ditemukan perbedaan keparahan stroke berdasarkan sisi hemiparesisnya. Subyek dengan hemiparesis kiri memiliki keparahan yang lebih berat dibandingkan dengan subyek dengan hemiparesis kanan (60% vs 35.5%), namun secara statistik perbedaan ini tidak signifikan (p=0.110). Sampai saat ini penulis belum menemukan referensi yang mendukung atau bertentangan dengan hasil pada penelitian ini, dan teori yang dapat menjelaskan keadaan ini.
IV.2.6. Perbedaan keparahan stroke berdasarkan luas atau volume lesi