HUBUNGAN KADAR LOW-DENSITY LIPOPROTEIN CHOLESTEROL DENGAN KEJADIAN DAN
KEPARAHAN STROKE AKUT
T E S I S
Oleh
AZWITA EFFRINA HASIBUAN Nomor Register CHS : 19816
PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS SARAF DEPARTEMEN ILMU PENYAKIT SARAF
FAKULTAS KEDOKTERAN USU / RSUP.H. ADAM MALIK M E D A N
2 0 1 5
HUBUNGAN KADAR LOW-DENSITY LIPOPROTEIN CHOLESTEROL DENGAN KEJADIAN DAN
KEPARAHAN STROKE AKUT
T E S I S
Untuk Memperoleh Gelar Dokter Spesialis Saraf Pada Program Studi Pendidikan Dokter Spesialis Saraf
Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara
Oleh
AZWITA EFFRINA HASIBUAN Nomor Register CHS : 19816
PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS SARAF DEPARTEMEN ILMU PENYAKIT SARAF
FAKULTAS KEDOKTERAN USU / RSUP.H. ADAM MALIK M E D A N
2 0 1 5
PERNYATAAN
HUBUNGAN KADAR LOW-DENSITY LIPOPROTEIN CHOLESTEROL DENGAN KEJADIAN DAN KEPARAHAN
STROKE AKUT
TESIS
Dengan ini saya menyatakan bahwa dalam tesis ini tidak terdapat karya yang pernah diajukan untuk memperoleh gelar kesarjanaan di suatu perguruan tinggi, dan sepanjang sepengetahuan saya juga tidak terdapat karya atau pendapat yang pernah dituliskan atau diterbitkan oleh orang lain, kecuali yang secara tertulis diacu dalam naskah ini dan disebutkan dalam daftar pustaka.
Medan, 13 Januari 2015
Azwita Effrina Hasibuan
LEMBAR PENGESAHAN
Judul Tesis : Hubungan Kadar Low-Density Lipoprotein Cholesterol dengan Kejadian dan Keparahan Stroke Akut
Nama : Azwita Effrina Hasibuan No. Register CHS : 19816
Program Studi : Pendidikan Dokter Spesialis Saraf
Menyetujui,
Pembimbing I : dr. Aldy S. Rambe, Sp.S(K) ...
Pembimbing II : dr.Khairul P. Surbakti, Sp.S ...
Pembimbing III : dr. Aida Fitri, Sp.S ...
Mengetahui / mengesahkan
Ketua Departemen Studi / SMF Ketua Program Studi / SMF Ilmu Penyakit Saraf Ilmu Penyakit Saraf
FK-USU/ RSUP HAM Medan FK-USU/ RSUP HAM Medan
dr. Rusli Dhanu, Sp.S(K) dr. Yuneldi Anwar, Sp.S(K) NIP. 19530916 198203 1 003 NIP. 19530601 198103 1 004
Telah diuji pada tanggal : 13 Januari 2015 Tanggal Lulus : 13 Januari 2015
PANITIA PENGUJI TESIS
Ketua : Prof. Dr. dr. Hasan Sjahrir, Sp.S(K) Anggota :
1. dr. Darlan Djali Chan, Sp.S 2. dr. Yuneldi Anwar, Sp.S(K)
3. dr. Rusli Dhanu, Sp.S(K) (Penguji) 4. Dr. dr. Kiking Ritarwan, MKT, Sp.S(K)
5. dr. Aldy S. Rambe, Sp.S(K) 6. dr. Puji Pinta O. Sinurat, Sp.S 7. dr. Khairul P. Surbakti, Sp.S 8. dr. Iskandar Nasution, Sp.S, FINS 9. dr. Cut Aria Arina, Sp.S
10. dr. Kiki M. Iqbal, Sp.S 11. dr. Alfansuri Kadri, Sp.S 12. dr. Aida Fitri, Sp.S
13. dr. Irina Kemala Nasution, M.Ked(Neu), Sp.S 14. dr. Haflin Soraya Hutagalung, Sp.S
15. dr. Fasihah Irfani Fitri, M.Ked(Neu), Sp. S 16. dr. R.A. Dwi Pujiastuti, M.Ked(Neu), Sp.S 17. dr. Chairil Amin Batubara, M.Ked(Neu),Sp.S
UCAPAN TERIMA KASIH
Puji dan syukur saya panjatkan ke hadirat Allah SWT, yang atas segala berkat, rahmat dan hidayah-Nya saya dapat menyelesaikan penulisan tesis ini.
Tulisan ini dibuat untuk memenuhi persyaratan penyelesaian pendidikan pada Program Pendidikan Dokter Spesialis Saraf di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara / Rumah Sakit Umum Pusat H. Adam Malik Medan.
Pada kesempatan ini perkenankan saya menyatakan penghargaan dan ucapan terimakasih yang sebesar-besarnya, kepada :
1. Rektor Universitas Sumatera Utara, Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara, dan Ketua TKP PPDS I Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara yang telah memberikan kepada saya kesempatan untuk mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis Saraf di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.
2. Prof. Dr. dr. Hasan Sjahrir, Sp.S(K), selaku Guru Besar Tetap Departemen Neurologi Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara/RSUP H.Adam Malik Medan yang dengan sepenuh hati telah mendorong, membimbing, mengoreksi dan mengarahkan mulai dari perencanaan, pembuatan dan penyelesaian tesis ini.
3. Dr. Rusli Dhanu, Sp.S(K), Ketua Departemen Neurologi Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara/ RSUP H. Adam Malik Medan yang banyak memberikan masukan-masukan berharga kepada saya dalam menyelesaikan tesis ini.
4. Dr. Yuneldi Anwar, Sp.S(K), Ketua Program Studi Neurologi Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara yang banyak memberikan masukan- masukan berharga kepada saya dalam menyelesaikan tesis ini.
5. dr. Aldy S. Rambe, Sp.S(K), dr.Khairul P. Surbakti, Sp.S, dan dr. Aida Fitri, Sp.S selaku pembimbing, yang dengan sepenuh hati telah mendorong, membimbing, mengoreksi dan mengarahkan saya mulai dari perencanaan, pembuatan dan penyelesaian tesis ini.
6. Guru-guru saya: Prof. dr. Darulkutni Nasution, Sp.S(K), dr. Darlan Djali Chan, Sp.S, Dr. dr. Kiking Ritarwan, MKT, Sp.S(K); dr. Puji Pinta O. Sinurat, Sp.S; dr.
Irsan NHN Lubis, Sp.S; dr.Iskandar Nasution, Sp.S; dr. S. Irwansyah, Sp.S
(alm); dr. Kiki M.Iqbal, Sp.S; dr. Cut Aria Arina, Sp.S; dr. Alfansuri Kadri, Sp.S;
dr. Dina Listyaningrum, M.Si.Med, Sp.S; dr. Irina Kemala Nasution, M.Ked(Neu), Sp.S; dr.Haflin Soraya Hutagalung, Sp.S, dr. Fasihah Irfani Fitri, M.Ked(Neu), Sp.S, dr. R.A. Dwi Pujiastuti, M.Ked(neu), Sp.S, dr. Chairil Amin Batubara, M.Ked(Neu), Sp.S, dr. Mayor (CKM) Antun Subono, Sp.S, M.Sc, dr.
Arif Simatupang, Sp.S, dan guru lainnya yang tidak dapat saya sebutkan satu persatu, yang telah banyak memberikan masukan selama mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis Saraf.
7. DR. Ir. Erna Mutiara, M.Kes, selaku pembimbing statistik yang telah banyak meluangkan waktunya yang berharga untuk berdiskusi dan membimbing saya dalam penulisan tesis ini.
8. Direktur Rumah Sakit Umum Pusat H. Adam Malik Medan yang telah memberikan kesempatan, fasilitas dan suasana kerja yang baik sehingga saya dapat mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis Saraf.
9. Direktur RS.Haji Mina Medan beserta staf, Direktur Rumkit Tk. I Bukit Barisan Medan beserta staf, Direktur RS. Tembakau Deli Medan beserta staf, tempat saya menjalani pendidikan, penulis mengucapkan terima kasih dan penghargaan yang setinggi-tingginya atas segala fasilitas dan kerjasama yang baik selama ini.
10. Direktur RSUD. H. Sahudin Kutacane beserta staf, Direktur RSU. dr. FL.
Tobing Sibolga beserta staf, tempat dimana saya pernah bertugas sebagai bagian dari pendidikan, saya ucapkan terima kasih dan penghargaan yang setinggi-tingginya atas segala kebaikan, keramahan dan kerjasama yang baik selama penulis menjalani tugas.
11. Kepada guru yang pertama kali mengajari saya baca tulis, Ibu Yuniar, dimana pun Ibu berada, semoga Allah senantiasa melimpahkan rahmat dan kasih sayang-Nya kepada Ibu.
12. Kepada seluruh guru-guru saya sejak pendidikan taman kanak-kanak hingga universitas, terima kasih atas segala bekal ilmu dan suri tauladan yang Bapak/Ibu guru berikan, yang telah membentuk saya menjadi manusia seperti sekarang ini. Tak mampu saya membalas jasa dan budi baik Bapak/Ibu sekalian. Semoga Allah SWT senantiasa melimpahkan berkah dan kebaikan dunia akhirat bagi Bapak/Ibu guru semua.
13. Rekan-rekan sejawat peserta PPDS-I Departemen Neurologi FK-USU/RSUP.
H. Adam Malik Medan, khususnya kepada teman–teman seangkatan, dr.
Adikia Andreas Sitepu, dr. Lisbeth Meilina Sitanggang, dr. Siska Imelda Tambunan, teristimewa untuk sahabatku dr. Maria Thessarina Sitepu, dr. Neni Nurchalida, dr. Seri Ulina Barus, terima kasih atas persahabatan yang indah, serta kakak-kakak senior dan adik-adik junior, terima kasih atas hari-hari yang penuh warna yang telah kita jalani bersama. Semoga kita semua akan mampu meraih segala yang kita cita-citakan.
14. Para perawat dan pegawai di berbagai tempat dimana saya pernah bertugas selama menjalani pendidikan ini, serta berbagai pihak yang tidak dapat saya sebutkan satu persatu, yang telah banyak membantu penulis dalam menjalani Program Pendidikan Dokter Spesialis Saraf.
15. Semua pasien yang berobat ke Departemen Neurologi RSUP H. Adam Malik Medan yang telah bersedia berpartisipasi secara sukarela dalam penelitian ini 16. Ucapan terima kasih dan penghargaan yang tulus saya ucapkan kepada
kedua orang tua saya, papa Ir. H. Bachtiar Effendi Hasibuan, MS dan mama Hj. Nirwana Rambe yang telah membesarkan saya dengan penuh kasih sayang, dan senantiasa memberi dukungan moril dan materiil, bimbingan dan nasehat yang berharga serta doa yang tiada putus agar penulis dapat menyelesaikan Program Pendidikan Dokter Spesialis Saraf.
17. Ucapan terima kasih kepada kedua Bapak/Ibu mertua saya, H. Masduki Karim dan Hj. Humrotin atas segala dukungan dan doa yang tulus agar saya dapat menjalani dan menyelesaikan pendidikan dengan baik.
18. Teristimewa kepada suamiku tercinta H. Muhammad Mas’ud, Dipl. Eng, yang selalu dengan sabar dan penuh pengertian, mendampingi dengan penuh cinta dan kasih sayang dalam suka dan duka, kuucapkan terimakasih yang setulus- tulusnya.
19. Kepada anakku tersayang, belahan jiwaku, Sabrina Kamilla Athaya, yang telah menjadi pembangkit semangat dan penghibur hati dalam menjalani hari-hari pendidikan yang terkadang tidak mudah.
20. Kepada seluruh keluarga yang senantiasa membantu, memberi dorongan, pengertian, kasih sayang dan doa dalam menyelesaikan pendidikan ini, penulis haturkan terima kasih yang sebesar-besarnya.
21. Kepada semua rekan dan sahabat yang tidak mungkin saya sebutkan satu persatu yang telah membantu saya sekecil apapun, saya haturkan terima kasih yang sebesar-besarnya, semoga Allah SWT, Tuhan Yang Maha Kuasa melimpahkan rahmat dan kasih sayang-Nya kepada kita semua.
Semoga Allah SWT membalas semua jasa dan budi baik mereka yang telah membantu saya dalam menyelesaikan pendidikan. Akhirnya saya berharap semoga penelitian dan tulisan ini bermanfaat.
Medan, 13 Januari 2015
Azwita Effrina Hasibuan
DAFTAR RIWAYAT HIDUP
Nama lengkap : dr. Azwita Effrina Hasibuan Tempat / tanggal lahir : Medan, 8 Desember 1977
Agama : Islam
Nama Ayah : Ir. H. Bachtiar Effendi Hasibuan, MS
Nama Ibu : Hj. Nirwana Rambe
Nama Suami : H. Muhammad Mas’ud, Dipl, Eng.
Nama Anak : Sabrina Kamilla Athaya
Riwayat Pendidikan
1. Sekolah Dasar di SD Percobaan Negeri Medan, tamat tahun 1990.
2. Sekolah Menengah Pertama di SMP Negeri 1 Medan, tamat tahun 1993.
3. Sekolah Menengah Umum di SMA Negeri 1 Medan tamat tahun 1996.
4. Fakultas Kedokteran di Universitas Sumatera Utara tamat tahun 2002.
Riwayat Pekerjaan
Agustus 2003- Desember 2005 : Dokter PTT pada Puskesmas Sengeti, Kab. Muaro Jambi.
Januari 2005 s/d sekarang : Dokter PNS Fungsional pada Pemerintah Kabupaten Muaro Jambi, Prov.
Jambi
DAFTAR ISI
Hal.
LEMBAR PENGESAHAN i
UCAPAN TERIMA KASIH iv
DAFTAR RIWAYAT HIDUP viii
DAFTAR ISI viii
DAFTAR SINGKATAN xi
DAFTAR TABEL xiii
DAFTAR GAMBAR xiv
DAFTAR LAMPIRAN xv
Abstrak xvi
Abstract xvii
BAB I. PENDAHULUAN
I.1. Latar Belakang 1
I.2. Perumusan Masalah 5
I.3. Tujuan Penelitian
I.3.1. Tujuan Umum 5
I.3.2. Tujuan Khusus 6
I.4. Hipotesis 6
I.5. Manfaat Penelitian
I.5.1. Manfaat untuk Penelitian 6 I.5.2. Manfaat untuk Pendidikan 7 I.5.3. Manfaat untuk Masyarakat 7
BAB II. TINJAUAN PUSTAKA II.1. Stroke
II.1.1. Definisi 8
II.1.2. Epidemiologi 9
II.1.3. Klasifikasi 10
II.1.4. Patofisiologi
II.1.4.1. Patofisiologi Stroke Iskemik 15
II.1.4.2. Patofisiologi Stroke Hemoragik 16
II.2. Keparahan Stroke 17
II.3. Low-density Lipoprotein Cholesterol (LDL-C) 21 II.4. Hubungan Low-density Lipoprotein Cholesterol
dan Stroke 28
II.5. Kerangka Teori 32
II.6. Kerangka Konsepsional 33
BAB III. METODE PENELITIAN
III.1. TEMPAT DAN WAKTU 34
III.2. SUBJEK PENELITIAN 34
III.2.1. Populasi Sasaran 34
III.2.2. Populasi Terjangkau 34
III.2.3. Besar Sampel 34
III.2.4. Kriteria Inklusi 35
III.2.5. Kriteria Eksklusi 35
III.3. BATASAN OPERASIONAL 35
III.4. RANCANGAN PENELITIAN 39
III.5. PELAKSANAAN PENELITIAN
III.5.1. Instrumen Penelitian 39
III.5.2. Pengambilan Sampel 40
III.5.3. Kerangka Operasional 41 III.5.4. Variabel yang diamati 42
III.5.5. Analisa Statistik 42
BAB IV. HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN IV.1. Hasil Penelitian
IV.1.1. Karakteristik demografik dan klinis subyek
penelitian 43
IV.1.2. Korelasi kadar LDL-C dengan kejadian
stroke iskemik dan stroke hemoragik akut 45 IV.1.3. Korelasi kadar LDL-C dengan keparahan
stroke akut 45 IV.1.4 . Hubungan kadar LDL-C dengan keluaran
dalam 30 hari 46
IV.1.5. Perbedaan keparahan stroke berdasarkan
sisi hemiparesis 48
IV.1.6. Perbedaan keparahan stroke berdasarkan
luas atau volume lesi 48 IV.2. Pembahasan
IV.2.1. Karakteristik demografik dan klinis subyek
Penelitian 50
IV.2.2. Korelasi kadar LDL-C dengan kejadian
stroke iskemik dan stroke hemoragik akut 56 IV.2.3. Korelasi kadar LDL-C dengan keparahan
stroke akut 58
IV.2.4 . Hubungan kadar LDL-C dengan keluaran
dalam 30 hari 60
IV.2.5. Perbedaan keparahan stroke berdasarkan
sisi hemiparesis 62
IV.2.6. Perbedaan keparahan stroke berdasarkan
luas atau volume lesi 62
IV.2.7. Keterbatasan penelitian 64
BAB V. KESIMPULAN DAN SARAN 65
DAFTAR PUSTAKA 66
LAMPIRAN
DAFTAR SINGKATAN
ApoB : Apolipoprotein B
CETP : cholesterol ester transfer protein
CM : chylomicron
CSS : Cairan Serebrospinalis CT-scan : Computed Tomography scan DGAT : diacylglycerol acyltransferase DWI : difussion-weighted imaging EKG : Elektrokardiografi
END : early neurological deterioration HDL-C : High-density Lipoprotein Cholesterol
HG : hematoma growth
HMGCR : 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase
HR : hazard ratio
HSL : hormone sensitive lipase
IDL : Intermediate-density Lipoprotein
IK : Interval Kepercayaan
LCAT : Lecithin-cholesterol acyltransferase LDL-C : Low-density Lipoprotein Cholesterol
LDLR : LDL-receptor
LPL : Lipoprotein Lipase LRP1 : LDLR-related protein
MRI : Magnetic Resonance Imaging mRS : modified Rankin Scale
MTTP : Microsomal triglyceride-transporter protein NIHSS : National Institute of Health Stroke Scale NPC1L1 : Niemann-Pick C1-like 1
PAF : platelet-activating factor
PCSK9 : Proprotein convertase subtilisin/ kexin type 9 PIS : Perdarahan Intraserebral
PJK : Penyakit Jantung Koroner
PSA : Perdarahan Subarakhnoid
SRB1 : scavenger receptor class B type 1
TG : Trigliserida
TIA : Transient Ischemic Attack TIK : Tekanan Intrakranial
VLDL : Very-low density lipoprotein cholesterol WHO : World Health Organization
DAFTAR TABEL
` Hal.
Tabel 1. Karakteristik Lipoprotein 24
Tabel 2. Karakteristik demografik dan klinis subyek penelitian 44 Tabel 3. Korelasi kadar LDL-C dengan kejadian stroke iskemik
dan stroke hemoragik akut. 45
Tabel 4. Korelasi kadar LDL-C dengan skor NIHSS, skor SKG,
volume lesi dan lamanya hari rawatan di rumah sakit. 46 Tabel 5. Korelasi kadar LDL-C dengan keluaran dalam 30 hari 47 Tabel. 6. Hubungan kadar LDL-C dengan kematian dalam 30 hari 48 Tabel 7. Perbedaan keparahan stroke berdasarkan sisi
hemiparesis 48
Tabel 8. Perbedaan keparahan stroke berdasarkan luas
lesinya pada subyek stroke iskemik 49 Tabel 9. Perbedaan keparahan stroke berdasarkan
volume lesi pada subyek stroke hemoragik 49
DAFTAR GAMBAR
Hal.
Gambar 1. Struktur Lipid 22
Gambar 2. Struktur umum lipoprotein plasma 23
Gambar 3. Metabolisme lipoprotein 27
DAFTAR LAMPIRAN
LAMPIRAN 1 LEMBARAN PENJELASAN KEPADA CALON SUBJEK PENELITIAN
LAMPIRAN 2 PERSETUJUAN SETELAH PENJELASAN (PSP)
LAMPIRAN 3 LEMBAR PENGUMPULAN DATA
LAMPIRAN 4 National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS) LAMPIRAN 5 MODIFIED RANKIN SCALE
LAMPIRAN 6 Persetujuan Komite Etik (Ethical Clearance)
ABSTRAK
Latar Belakang : Peranan kolesterol serum sebagai penyebab stroke masih belum pasti.
Penelitian mengenai hubungan kadar low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) dengan stroke akut masih sangat sedikit, dengan hasil yang tidak konsisten. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui hubungan kadar LDL-C dengan kejadian dan korelasinya dengan keparahan stroke akut.
Metode : Penelitian ini merupakan penelitian potong lintang terhadap 51 orang pasien stroke akut yang dirawat di RSUP H. Adam Malik Medan. Subyek dikategorikan berdasarkan tipe strokenya, yaitu: stroke iskemik dan hemoragik. Semua pasien menjalani penilaian skor NIHSS saat masuk, skor SKG, penilaian volume lesi, pemeriksaan kadar lipid darah dan penilaian keluaran dilakukan setelah 30 hari onset stroke.
Hasil : Subyek terdiri dari 26 (51%) laki-laki dan 25 (49%) perempuan dengan rerata umur 59.4+10.3 tahun. Dijumpai korelasi positif sangat lemah antara kadar LDL-C dengan kejadian stroke iskemik dan hemoragik akut (r=0.178, p=0.472). Dijumpai korelasi negatif antara kadar LDL-C dengan skor NIHSS (r=-0.279, p=0.048), juga dengan skor mRS dalam 30 hari (r=-0.343, p=0.014). Subyek dengan kadar LDL-C <130 mg/dl memiliki peningkatan rasio odds 6 kali lipat (RO=6.0; IK 95%, 0.941-42.8) untuk kematian dalam 30 hari dibandingkan dengan subyek dengan kadar LDL-C>130 mg/dl (p=0.037).
Kesimpulan : Dijumpai korelasi positif sangat lemah yang tidak signifikan antara kadar LDL- C dengan kejadian stroke iskemik dan hemoragik akut. Dijumpai pula korelasi negatif lemah yang signifikan antara kadar LDL-C dengan keparahan dan keluaran stroke akut dalam 30 hari.
Kata Kunci : low-density lipoprotein cholesterol- stroke akut- kejadian stroke-keparahan stroke.
ABSTRACT
Introduction : The role of serum cholesterol as the stroke etiology is still uncertain.
Studies that focused on the association between low-density lipoprotein cholesterol (LDL- C) and acute stroke was still rare, with inconsistent results. The aim of this study is to evaluate the correlation between LDL-C level and the acute stroke occurance and severity.
Methods : We conducted a cross-sectional study of 51-acute stroke patients in Adam Malik General Hospital, Medan. Subjects was categorized according to their stroke type:
ischemic and hemorrhagic stroke. All subjects underwent evaluation of NIHSS score on admission, Glasgow Coma Scale score, lesion volume and measurement of blood lipid level. The outcome was assessed in 30-days after stroke onset.
Results : Subjects consists of 26 (51%) male and 25 (49%) female, with mean age of 59.4+10.3 years. There was a positive correlation between LDL-C level and the occurance of acute ischemic and hemorrhagic stroke (r=0.178,p=0.472). There were negative correlations between LDL-C level and NIHSS score on admission (r=-0.279, p=0.048), and mRS score in 30 days (r=-0.343, p=0.014). There was an increase in odds ratio for mortality in 30 days (OR=6.0;95%CI,0.941-42.8) in subjects with LDL-C level
<130 mg/dl compared to subjects with LDL-C level >130 mg/dl (p=0.037).
Conclusions : There was an insignificant very weak positive correlation between LDL-C level and the occurance of acute ischemic and hemorrhagic stroke. There were also a significant weak negative correlation between LDL-C level and stroke severity and outcome in 30-days.
Keywords : acute stroke- low-density lipoprotein cholesterol- stroke occurance- stroke severity.
ABSTRAK
Latar Belakang : Peranan kolesterol serum sebagai penyebab stroke masih belum pasti.
Penelitian mengenai hubungan kadar low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) dengan stroke akut masih sangat sedikit, dengan hasil yang tidak konsisten. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui hubungan kadar LDL-C dengan kejadian dan korelasinya dengan keparahan stroke akut.
Metode : Penelitian ini merupakan penelitian potong lintang terhadap 51 orang pasien stroke akut yang dirawat di RSUP H. Adam Malik Medan. Subyek dikategorikan berdasarkan tipe strokenya, yaitu: stroke iskemik dan hemoragik. Semua pasien menjalani penilaian skor NIHSS saat masuk, skor SKG, penilaian volume lesi, pemeriksaan kadar lipid darah dan penilaian keluaran dilakukan setelah 30 hari onset stroke.
Hasil : Subyek terdiri dari 26 (51%) laki-laki dan 25 (49%) perempuan dengan rerata umur 59.4+10.3 tahun. Dijumpai korelasi positif sangat lemah antara kadar LDL-C dengan kejadian stroke iskemik dan hemoragik akut (r=0.178, p=0.472). Dijumpai korelasi negatif antara kadar LDL-C dengan skor NIHSS (r=-0.279, p=0.048), juga dengan skor mRS dalam 30 hari (r=-0.343, p=0.014). Subyek dengan kadar LDL-C <130 mg/dl memiliki peningkatan rasio odds 6 kali lipat (RO=6.0; IK 95%, 0.941-42.8) untuk kematian dalam 30 hari dibandingkan dengan subyek dengan kadar LDL-C>130 mg/dl (p=0.037).
Kesimpulan : Dijumpai korelasi positif sangat lemah yang tidak signifikan antara kadar LDL- C dengan kejadian stroke iskemik dan hemoragik akut. Dijumpai pula korelasi negatif lemah yang signifikan antara kadar LDL-C dengan keparahan dan keluaran stroke akut dalam 30 hari.
Kata Kunci : low-density lipoprotein cholesterol- stroke akut- kejadian stroke-keparahan stroke.
ABSTRACT
Introduction : The role of serum cholesterol as the stroke etiology is still uncertain.
Studies that focused on the association between low-density lipoprotein cholesterol (LDL- C) and acute stroke was still rare, with inconsistent results. The aim of this study is to evaluate the correlation between LDL-C level and the acute stroke occurance and severity.
Methods : We conducted a cross-sectional study of 51-acute stroke patients in Adam Malik General Hospital, Medan. Subjects was categorized according to their stroke type:
ischemic and hemorrhagic stroke. All subjects underwent evaluation of NIHSS score on admission, Glasgow Coma Scale score, lesion volume and measurement of blood lipid level. The outcome was assessed in 30-days after stroke onset.
Results : Subjects consists of 26 (51%) male and 25 (49%) female, with mean age of 59.4+10.3 years. There was a positive correlation between LDL-C level and the occurance of acute ischemic and hemorrhagic stroke (r=0.178,p=0.472). There were negative correlations between LDL-C level and NIHSS score on admission (r=-0.279, p=0.048), and mRS score in 30 days (r=-0.343, p=0.014). There was an increase in odds ratio for mortality in 30 days (OR=6.0;95%CI,0.941-42.8) in subjects with LDL-C level
<130 mg/dl compared to subjects with LDL-C level >130 mg/dl (p=0.037).
Conclusions : There was an insignificant very weak positive correlation between LDL-C level and the occurance of acute ischemic and hemorrhagic stroke. There were also a significant weak negative correlation between LDL-C level and stroke severity and outcome in 30-days.
Keywords : acute stroke- low-density lipoprotein cholesterol- stroke occurance- stroke severity.
BAB I PENDAHULUAN
I.1. LATAR BELAKANG
Sejak tahun 2008, stroke menjadi penyebab kematian keempat di seluruh dunia setelah penyakit jantung, kanker dan penyakit saluran nafas bagian bawah kronik (Jauch dkk, 2013). Setiap tahun sekitar 795.000 orang di Amerika Serikat mengalami serangan stroke baru ataupun rekuren. Dari seluruh stroke, 87%
merupakan stroke iskemik, 10% stroke perdarahan intraserebral dan 3% stroke perdarahan subarakhnoid. Diperkirakan 6.8 juta orang di Amerika Serikat menderita stroke (Go dkk, 2013).
Di Indonesia, insiden stroke sebesar 51.6/100.000 penduduk.
Meningkatnya usia harapan hidup dengan berkembangnya modernisasi dan globalisasi di Indonesia akan cenderung meningkatkan terjadinya penyakit vaskular (penyakit jantung koroner, stroke dan penyakit arteri perifer). Data di Indonesia menunjukkan kecenderungan peningkatan kasus stroke, baik dalam hal kematian, kejadian, maupun kecacatan (Pokdi Perdossi, 2011).
Mortalitas oleh karena stroke hemoragik menurun secara konsisten selama abad ke-20 pada banyak negara, namun stroke iskemik menunjukkan kenaikan dan penurunan, mengikuti epidemi penyakit jantung koroner. Perbedaan trend ini menunjukkan bahwa faktor resiko untuk kedua subtipe stroke ini mungkin berbeda (Ibrahim dkk, 2006).
Hiperkolesterolemia merupakan salah satu faktor resiko stroke yang dapat dimodifikasi (disitasi oleh Sjahrir, 2003). Peranan kolesterol darah sebagai penyebab stroke masih belum pasti (Ibrahim dkk, 2006). Abnormalitas lipid darah,
khususnya kolesterol, trigliserida, high density lipoprotein cholesterol (HDL-C) dan low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) kurang berhubungan erat dengan stroke dibandingkan dengan penyakit jantung koroner. Namun penelitian- penelitian terdahulu menunjukkan bahwa peningkatan kadar LDL-C dan kadar HDL-C yang rendah meningkatkan resiko stroke (Caplan, 2009). Peningkatan kadar kolesterol total dan LDL-C serta kadar HDL-C yang rendah berhubungan dengan pembentukan plak ateroma di arteri serebral dan meningkatkan resiko stroke iskemik (Wiebers dkk, 2006). Peningkatan kadar trigliserida merupakan faktor resiko untuk stroke aterosklerosis arteri besar. Sementara itu, resiko perdarahan intraserebral (PIS) khususnya tinggi pada pasien dengan kadar kolesterol yang rendah (Caplan, 2009).
Hubungan kadar lipid darah dengan stroke bersifat kompleks. Pada Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT), kolesterol total diketahui berhubungan langsung dengan mortalitas stroke iskemik dan berhubungan terbalik dengan kematian oleh karena stroke hemoragik. Pada studi ini, kolesterol total berhubungan dengan penurunan resiko stroke yang fatal pada pasien usia 40-49 tahun (HR 0.87; IK 95%, 0.76-1.00) setiap penurunan 1 mmol/l kolesterol total, pada usia 50-59 tahun (HR 0.91; IK 95%,0.85-0.97) dan pada usia 60-69 tahun (HR 0.93, IK 95%, 0.89-0.97), namun tidak dijumpai penurunan resiko pada usia yang lebih tua. Perdarahan intrakranial 3x lebih sering terjadi pada pasien dengan kadar kolesterol serum <160 mg/dl dibandingkan dengan pasien dengan kadar yang lebih tinggi, sedangkan kadar kolesterol yang lebih tinggi berhubungan dengan peningkatan resiko stroke iskemik (p=0.007). Sejalan dengan ini, data dari Asia-Pacific Cohort Collaborators yang menganalisa data dari 29 studi regional menemukan 25% peningkatan resiko stroke iskemik yang fatal, namun 20%
penurunan resiko stroke hemoragik yang fatal setiap peningkatan 4.5 mg/dl kolesterol total (disitasi oleh Goldstein, 2009).
Beberapa studi terdahulu telah meneliti peranan komponen kolesterol seperti HDL-C dan LDL-C sebagai faktor resiko stroke akut. Peningkatan kadar HDL-C berhubungan dengan penurunan resiko stroke iskemik pada orang usia lanjut dan diantara ras dan suku yang berbeda. Hal ini menunjukkan hubungan lipid dengan stroke dan mendukung HDL-C sebagai faktor resiko stroke penting yang dapat dimodifikasi (Sacco, 2001). HDL-C telah diketahui berhubungan terbalik dengan resiko terjadinya infark miokard (HR=0.85, IK 95%, 0.76-0.96) per 15.7 mg/dl standar deviasi dan kadar HDL-C yang tinggi berhubungan dengan penurunan resiko stroke iskemik (Psaty, 2004). HDL-C mungkin bersifat protektif terhadap stroke, terutama stroke non-fatal dan stroke iskemik pada orang lanjut usia. Pada pasien dengan penyakit jantung koroner (PJK), resiko stroke iskemik berbanding terbalik dengan kadar HDL-C tertil tertinggi (RR= 0.84, IK 95%, 0.70- 1.00) (Bowman, 2003)
Penelitian mengenai hubungan kadar LDL-C dengan stroke akut masih sangat sedikit dan dengan hasil yang tidak konsisten. Pada studi berskala besar dengan 11.000 pasien dengan penyakit jantung koroner, menunjukkan peningkatan 14% resiko relatif terjadinya stroke iskemik atau TIA setiap kenaikan 40 mg/dl (1.03 mmol/l) LDL-C (Koren-Morag, 2002). Sebaliknya, studi kohort berskala besar dengan 14.000 wanita dan pria usia paruh baya tidak menemukan hubungan yang konsisten antara LDL-C dengan stroke iskemik selama follow-up 10 tahun (Shahar, 2003).
Studi kohort lain yang melibatkan 22.973 wanita usia >45 tahun menemukan adanya hubungan yang kuat antara seluruh kadar lipid dengan
peningkatan resiko stroke iskemik, dengan hazard ratio 2.27 (1.43-3.60; p<0.001) untuk kolesterol total; 1.74 (1.14-2.66; p=0.003) untuk LDL-C; 0.78 (0.52-1.17;
p=0.27) untuk HDL-C, dan 2.45 (1.54-3.91; p<0.001) untuk non-HDL-C (Kurth, 2009)
Untuk stroke hemoragik perdarahan intraserebral (PIS), kadar LDL-C yang rendah diketahui merupakan faktor resiko untuk terjadinya PIS, disamping faktor lain yaitu usia, etnik Afrika-Amerika, tekanan darah tinggi dan kadar trigliserida yang rendah (Sturgeon, 2007). Kadar LDL-C yang rendah juga secara independen dapat memprediksi perkembangan hematoma (hematoma growth), perburukan neurologis awal dan mortalitas dalam 3 bulan setelah PIS akut (Rodriguez-Luna, 2009). Pasien PIS dengan kadar LDL-C >140 mg/dl memiliki separuh resiko kematian (adjusted) oleh karena perdarahan intraparenkimal dibandingkan dengan pasien dengan kadar LDL-C <80 mg/dl. Hal ini menunjukkan kadar LDL-C yang rendah meningkatkan resiko kematian oleh karena perdarahan intraparenkimal (Noda, 2009).
Memperhatikan penelitian-penelitian diatas tampaknya ada kontradiksi dalam peranan LDL-C dalam kejadian stroke akut. Pada satu sisi, kadar LDL-C yang tinggi akan meningkatkan terjadinya plak aterosklerosis yang akan meningkatkan resiko terjadinya stroke iskemik. Sementara itu kadar LDL-C yang rendah juga akan meningkatkan resiko terjadinya stroke hemoragik dan berhubungan dengan perburukan neurologis awal dan kematian oleh karena stroke hemoragik. Oleh karena itu, penulis tertarik untuk mengajukan proposal penelitian mengenai hubungan antara kadar LDL-C dengan kejadian dan keparahan stroke akut, baik pada stroke iskemik maupun stroke hemoragik.
I.2. Perumusan Masalah
Berdasarkan latar belakang yang telah dikemukakan diatas, maka dirumuskanlah masalah sebagai berikut:
Apakah ada hubungan antara kadar low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) dengan kejadian dan keparahan stroke akut?
I.3. Tujuan Penelitian I.3.1. Tujuan Umum
Untuk mengetahui hubungan kadar LDL-C dengan kejadian dan keparahan stroke akut.
I.3.2. Tujuan Khusus
1.3.2.1. Untuk mengetahui korelasi kadar LDL-C dengan kejadian stroke iskemik dan stroke hemoragik akut.
I.3.2.2. Untuk mengetahui korelasi kadar LDL-C dengan keparahan stroke akut : a. Korelasi kadar LDL-C dengan skor NIHSS.
b. Korelasi kadar LDL-C dengan skor Skala Koma Glasgow.
c. Korelasi kadar LDL-C dengan volume lesi.
d. Korelasi kadar LDL-C dengan lamanya pasien dirawat inap.
1.3.2.3. Untuk mengetahui hubungan kadar LDL-C dengan keluaran dalam 30 hari.
1.3.2.4. Untuk mengetahui perbedaan keparahan stroke berdasarkan sisi hemiparesis.
1.3.2.5. Untuk mengetahui perbedaan keparahan stroke berdasarkan luas lesinya.
I.3.2.6. Untuk mengetahui distribusi karakteristik demografik dan klinis subyek penelitian.
I.4. Hipotesis
Ada hubungan antara kadar low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) dengan kejadian dan keparahan stroke akut.
I.5. Manfaat Penelitian
I.5.1. Manfaat untuk Penelitian
Dengan mengetahui hubungan kadar LDL-C dengan kejadian dan keparahan stroke akut, dapat menjadi acuan dalam penatalaksanaan pasien stroke akut dan dapat menjadi dasar penelitian selanjutnya mengenai penanganan dan manajemen dislipidemia pada stroke akut.
I.5.2. Manfaat untuk Pendidikan
Dengan mengetahui hubungan kadar LDL-C dengan kejadian dan keparahan stroke akut, maka diharapkan hasil penelitian ini dapat menambah khasanah pengetahuan bagi klinisi dalam pemahaman dan penanganan kasus-kasus stroke akut maupun kronis.
I.5.3. Manfaat untuk masyarakat
Dengan mengetahui hubungan kadar LDL-C dengan kejadian dan keparahan stroke akut, maka diharapkan dapat memberikan kontribusi pada klinisi untuk pemberian edukasi dan informasi pada pasien dan keluarga mengenai kaitan antara kadar lipid darah dengan penyakit stroke yang mereka alami.
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA II.1. Stroke
II.1.1. Definisi
Stroke secara klasik dikarakteristikkan sebagai defisit neurologik yang berhubungan dengan cedera fokal akut pada sistem saraf pusat (SSP) oleh sebab vaskular, yang meliputi infark serebral, perdarahan intraserebral (PIS) dan perdarahan subarakhnoid (PSA), dan merupakan penyebab utama kecacatan dan kematian di seluruh dunia. Menurut definisi terbaru, stroke adalah suatu episode disfungsi neurologik akut yang diduga disebabkan oleh iskemia atau perdarahan, berlangsung >24 jam atau hingga meninggal, namun tanpa adanya bukti yang cukup untuk diklasifikasikan sebagai salah satu dari yang tersebut diatas (Sacco, 2013).
Stroke iskemik adalah tanda klinis disfungsi atau kerusakan jaringan otak yang disebabkan kurangnya aliran darah ke otak sehingga mengganggu kebutuhan darah dan oksigen di jaringan otak (disitasi oleh Sjahrir,2003). Definisi terbaru menyebutkan stoke iskemik adalah suatu episode disfungsi neurologik yang disebabkan infark serebral fokal, infark spinal atau infark retina (Sacco, 2013).
Stroke hemoragik terdiri dari perdarahan intraserebral (PIS) dan perdarahan subarakhnoid (PSA). Definisi stroke yang disebabkan PIS adalah tanda klinis disfungsi neurologis yang berkembang cepat yang berhubungan dengan pengumpulan darah fokal di dalam parenkim otak atau sistem ventrikuler yang tidak disebabkan oleh trauma. Sedangkan definisi stroke yang disebabkan PSA adalah disfungsi neurologik yang berkembang cepat dan atau nyeri kepala
oleh karena perdarahan pada ruang subarakhnoid (ruang antara membran arakhnoid dan piamater pada otak dan medulla spinalis), yang tidak disebabkan trauma (Sacco, 2013).
II.1.2. Epidemiologi
Setiap tahun sekitar 795.000 orang di Amerika Serikat mengalami stroke baru ataupun berulang. Sekitar 610.000 merupakan serangan pertama dan 185.000 serangan berulang. Rata-rata setiap 40 detik, 1 orang di Amerika Serikat terserang stroke (Go,2013).
Wanita memiliki resiko seumur hidup yang lebih tinggi untuk mendapatkan stroke dibandingkan dengan pria. Pada Framingham Heart Study diketahui bahwa resiko seumur hidup untuk mendapatkan stroke pada orang berusia 55-75 tahun adalah 1 dari 5 orang pada wanita (20-21%), dan 1 dari 6 orang pada pria (14- 17%) (Go, 2013).
Laporan European Journal of Neurology pada tahun 2006 mengungkapkan bahwa di beberapa negara Uni Eropa, seperti Islandia, Norwegia, dan Swiss, insidensi stroke diperkirakan 101.2 sampai 239.3/100.000 (1,1 juta orang setiap tahunnya). WHO memperkirakan insidensi stroke ini akan meningkat dari 1.1 juta di tahun 2000 menjadi 1,5 juta jiwa pada 2025 berdasarkan proyeksi populasi penduduk (Truelsen, 2006).
Di Indonesia, insiden stroke sebesar 51.6/100.000 penduduk. Penderita laki-laki lebih banyak daripada perempuan, dan profil usia di bawah 45 tahun : 11.8%, usia 45-64 tahun: 54.2% dan usia lebih dari 65 tahun : 33.5%. Stroke menyerang usia produktif dan usia lanjut, yang berpotensi menimbulkan masalah baru dalam pembangunan kesehatan secara nasional di kemudian hari (Guideline Stroke 2011).
Studi dari World Health Organization (WHO) menunjukkan bahwa dibandingkan dengan etnis Kaukasia, etnis Asia memiliki prevalensi stroke yang relatif lebih tinggi. Insidens stroke di Asia berada dalam rentang 182 hingga 342 per 100.000 populasi.Kejadian stroke di Asia juga diprediksi akan meningkat dari tahun ke tahun dikarenakan dengan perubahan gaya hidup dan peningkatan usia harapan hidup (Taqui, 2007).
II.1.3. Klasifikasi
Dikenal bermacam-macam klasifikasi stroke, berdasarkan atas gambaran klinik, patologi anatomi, sistem pembuluh darah dan stadiumnya (Misbach, 2011).
a. Berdasarkan patologi anatomi dan penyebabnya : 1. Stroke Iskemik
a. Serangan iskemik sepintas (transient ischemic attack/TIA) b. Trombosis serebri.
c. Emboli serebri.
2. Stroke Hemoragik
a. Perdarahan intraserebral.
Terminologi perdarahan intraserebral dan parenkimal menunjukkan perdarahan yang langsung terjadi di dalam jaringan otak. Penyebabnya paling sering adalah hipertensi, dengan kebocoran (leakage) darah dari kerusakan arteriol oleh karena peningkatan tekanan darah. Bleeding diatheses, atau kecenderungan untuk terjadinya perdarahan (bleeding tendency), khususnya dari pemakaian antikoagulan, atau dari trauma, obat- obatan, malformasi vaskular dan vaskulopati (seperti cerebral amyloid angiopathy) juga dapat menyebabkan perdarahan otak.
Perdarahan parenkim terjadi pada regio yang terlokalisasi di otak.
Derajat kerusakan otak tergantung pada lokasi, kecepatan, volume dan tekanan dari perdarahan tersebut (Caplan, 2009).
b. Perdarahan subarakhnoid (PSA).
Pada PSA, darah keluar dari vascular bed ke permukaan otak dan menyebar secara cepat melalui jalur cairan serebrospinalis (CSS) ke dalam ruang subaraknoid. Perdarahan paling sering berasal dari aneurisma atau malformasi arteri-vena, namun bleeding diatheses atau trauma juga dapat menyebabkan PSA. Aneurisma yang ruptur melepaskan darah secara cepat pada tekanan darah sistemik, secara tiba-tiba meningkatkan tekanan intrakranial (TIK), sementara perdarahan oleh karena sebab yang lain biasanya lebih lambat dan pada tekanan yang lebih rendah. Darah di dalam ruang subarakhnoid selalu mengandung substansi yang menyebabkan vasokonstriksi arteri-arteri basal otak yang berhubungan langsung dengan CSS (Caplan, 2009).
b. Berdasarkan stadium/ pertimbangan waktu :
1. Transient Ischemic Attack (TIA) : suatu gangguan akut dari fungsi fokal serebral yang gejalanya berlangsung <24 jam dan disebabkan oleh trombus atau emboli.
2. Stroke in evolution (progressing stroke) : gejala/tanda neurologis fokal terus memburuk setelah 48 jam. Defisit neurologis yang timbul berlangsung secara bertahap dari yang ringan menjadi lebih berat.
3. Complete stroke : kelainan neurologis yang ada sifatnya sudah menetap, tidak berkembang lagi (disitasi oleh Gofir, 2009).
c. Berdasarkan sistem pembuluh darah : 1. Sistem karotis
2. Sistem vertebro-basilar (Misbach, 2011).
d. Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment (TOAST) dan Stroke Data Bank Classifications :
1. Large-artery atherosclerosis (embolus/thrombosis) : bukti klinis adanya disfungsi kortikal, subkortikal, batang otak ataupun serebellum dengan ditemukannya lebih dari 50% distribusi lesi atau oklusi pembuluh darah intrakranial atau ekstrakranial dengan CT-scan atau MRI pada infark lebih dari 1.5 cm.
2. Cardioembolism, bukti klinis adanya disfungsi kortikal, subkortikal, batang otak ataupun serebelum dengan ditemukannya pada CT atau MRI lesi lebih dari 1.5 cm dan ditemukannya salah satu resiko tinggi (misalnya : atrial fibrillation atau katup jantung mekanik) atau resiko sedang kelainan jantung (misalnya : lone atrial fibrillation atau patent foramen ovale) pada pemeriksaan diagnostik (EKG, echocardiography).
3. Small-vessel occlusion (lacunar infarct), bukti klinis sindrom lakunar (gangguan motorik murni, gangguan sensorik murni, ataksia hemiparesis dan dysarthria-clumsy hand) dengan hasil CT atau MRI yang normal atau kurang dari 1.5 cm pada area yang diperdarahi arteri- arteri perforantes kecil. Keterlibatan arteri besar dan jantung harus disingkirkan.
4. Stroke of other determined etiology, yaitu stroke yang disebabkan oleh vaskulopati non aterosklerosis, gangguan hiperkoagulasi, gangguan
hematologi dan penyebab stroke yang jarang setelah pemeriksaan diagnostik. Kategori lain harus disingkirkan.
5. Stroke of undetermined etiology (cryprogenic). Diagnosis ini jika ada 2 atau lebih etiologi stroke, setelah pemeriksaan lengkap menghasilkan tidak ada sumber penyebab yang paling mungkin, atau pasien menjalani pemeriksaan yang belum lengkap (disitasi oleh Gofir, 2009).
e. Klasifikasi menurut Bamford (1992) :
1. Total Anterior Circulation Infarct (TACI)
Infark tipe TACI ini penyebabnya adalah emboli kardiak atau trombus arteri ke arteri. Gambaran klinisnya berupa : hemiparesis dengan atau tanpa gangguan sensorik (kontralateral sisi lesi), hemianopia (kontralateral sisi lesi), dan gangguan fungsi luhur (disfasia, gangguan visuo-spatial, hemineglek, agnosia, apraksia).
2. Partial Anterior Circulation Infarct (PACI)
Gejala lebih terbatas pada daerah yang lebih kecil dari sirkulasi serebral pada sistem karotis, yaitu : defisit motorik/sensorik dan hemianopia, defisit motorik/sensorik disertai gejala fungsi luhur, gejala fungsi luhur dan hemianopia, defisit motorik/sensorik murni yang kurang ekstensif dibanding infark lakunar (hanya monoparesis-monosensorik), gangguan fungsi luhur saja.
3. Lacunar Infarct (LACI), disebabkan infark pada arteri kecil di dalam otak (small deep infarct), dengan tanda-tanda klinis : tidak ada defisit visual, gangguan fungsi luhur dan gangguan fungsi batang otak, adanya defisit maksimum pada satu cabang arteri kecil; dengan gejala dapat berupa :
pure motor stroke (PMS), pure sensory stroke dan ataksik hemiparesis (termasuk ataksia dan paresis unilateral, dysarthria syndrome)
4. Posterior Circulation Infarct (POCI), oklusi terjadi pada batang otak dan atau lobus oksipitalis, dengan gejala klinis berupa disfungsi saraf otak, satu atau lebih sisi ipsilateral dan gangguan motorik/ sensorik kontralateral, gangguan sensorik/ motorik bilateral, gangguan gerakan konjugat mata (horizontal atau vertikal), disfungsi serebelar tanpa gangguan long-tract ipsilateral, isolated hemianopia atau buta kortikal (disitasi oleh Gofir, 2009).
II.1.4. Patofisiologi
II.1.4.1. Patofisiologi Stroke Iskemik
Pada stroke iskemik, berkurangnya aliran darah ke otak menyebabkan hipoksemia daerah regional otak dan menimbulkan reaksi reaksi berantai yang berakhir dengan kematian sel-sel otak dan unsur-unsur pendukungnya (Misbach, 2007).
Secara umum daerah regional otak yang iskemik terdiri dari bagian inti (core) dengan tingkat iskemia terberat dan berlokasi di sentral. Daerah ini akan menjadi nekrotik dalam waktu singkat jika tidak ada reperfusi. Di luar daerah core iskemik terdapat daerah penumbra iskemik. Sel-sel otak dan jaringan pendukungnya belum mati akan tetapi sangat berkurang fungsi-fungsinya dan menyebabkan juga defisit neurologis. Tingkat iskemiknya makin ke perifer makin ringan. Daerah penumbra iskemik, diluarnya dapat dikelilingi oleh suatu daerah hiperemik akibat adanya aliran darah kolateral (luxury perfusion area). Daerah penumbra iskemik inilah yang menjadi sasaran terapi stroke iskemik akut supaya dapat direperfusi dan sel-sel otak berfungsi kembali. Reversibilitas tergantung
pada faktor waktu dan jika tidak terjadi reperfusi,daerah penumbra dapat berangsur-angsur mengalami kematian (Misbach,2007)
II.1.4.2. Patofisiologi Stroke Hemoragik
Perdarahan pada parenkim otak selalu didahului oleh kerusakan pada arteri-arteri penetrating serebral kecil dan arteriol akibat hipertensi. Dilatasi aneurisma yang kecil terjadi pada teritori vaskular penetrating pasien hipertensi, dan pada beberapa pasien, ini merupakan titik lemah yang akan mengalami ruptur saat terjadi peningkatan tekanan arterial. Kebocoran dari pembuluh-pembuluh darah kecil ini menghasilkan efek tekanan lokal yang tiba-tiba terhadap kapiler dan arteriol di sekitarnya yang selanjutnya akan menyebabkan pembuluh darah tersebut pecah. Efek bola salju (avalanche-type effect) terjadi, dimana pembuluh- pembuluh darah yang pecah ini akan menambah volume pada perdarahan yang membesar secara gradual. Akumulasi darah di sekeliling hematoma seperti bola salju yang menggelinding menuruni bukit, volumenya akan semakin banyak.
Tekanan darah yang tinggi dan efek bola salju ini akan memperbesar perdarahan, sementara tekanan jaringan lokal akan menjadi tampon terhadap perdarahan (Caplan, 2009)
Peningkatan volume hematoma secara gradual ini akan menyebabkan perburukan klinis secara gradual hingga hematoma mencapai ukuran akhirnya.
Bila hematoma cukup besar, akan menimbulkan peningkatan tekanan intrakranial.
Pasien dengan PIS biasanya memburuk dalam 24-48 jam pertama setelah gejala awal. Perburukan ini disebabkan oleh berlanjutnya perdarahan, namun paling sering oleh karena perkembangan edema di sekitar lesi, efek lesi terhadap aliran darah dan metabolisme, pergeseran (shift) isi otak dan herniasi (Caplan, 2009).
Perdarahan subarakhnoid hampir selalu secara tiba-tiba meningkatkan TIK.
Tekanan darah sistemik dan volume darah harus dipertahankan atau ditambah untuk menjaga perfusi otak dalam menghadapi peningkatan TIK. Setelah perdarahan inisial, 3 resiko utama yang mempengaruhi kejadian selanjutnya:
rebleeding, vasokonstriksi dan hidrosefalus. Sekali dinding luar pembuluh darah yang abnormal (aneurisma atau malformasi vaskular) rusak, pembuluh ini akan rentan terhadap rebleeding. Perdarahan selanjutnya akan mengancam hidup karena peningkatan TIK dan jumlah darah pada CSS. Arteri yang terkena darah yang bercampur dalam CSS selalu berkonstriksi. Vasokonstriksi bisa lokal atau lebih difus dan sering menyebabkan iskemia, edema otak dan infark. Darah di dalam CSS dapat menyumbat membran absortif dan menyebabkan hidrosefalus komunikans dan dilatasi seluruh sistem ventrikular (Caplan, 2009).
II.2. Keparahan Stroke.
Manajemen yang berhasil dari penyakit yang menimbulkan disabilitas, termasuk stroke, harus memperoleh manfaat dari penggunaan sistem klasifikasi untuk menentukan pengaruh pengobatan, terutama pengobatan darurat. Agar pasien stroke yang bertahan hidup dapat menerima perawatan terbaik, sistem klasifikasi keluaran stroke yang komprehensif dibutuhkan untuk menentukan intervensi terapi yang tepat. Pengembangan sistem klasifikasi ini didasarkan pada keyakinan bahwa defisit neurologis selalu menimbulkan gangguan fungsi permanen, disabitas dan penurunan kualitas hidup. Defisit neurologis yang terjadi mengenai berbagai domain neurologis, sebagai berikut :
a. Motorik : merupakan defisit yang paling sering ditemukan, biasanya mengenai wajah, lengan dan tungkai bawah, sendiri atau dalam berbagai kombinasi.
b. Sensorik : defisit dapat berupa hilangnya sensasi hingga hilangnya persepsi yang lebih kompleks. Pasien dapat mengeluhkan numbness, tingling atau perubahan sensitivitas. Gangguan sensori yang lebih kompleks dapat berupa astereognosis dan agrafia.
c. Penglihatan : stroke dapat menyebabkan monocular vision loss, hemianopia homonim atau cortical blindness.
d. Bahasa : gangguan bahasa dapat berupa disfasia, dengan gangguan pada pemahaman, penamaan, repetisi, fluency, membaca atau menulis.
e. Kognisi : berupa gangguan memori, atensi, orientasi, kalkulasi dan konstruksi.
f. Afek : depresi merupakan gangguan afek yang sering terjadi paska stroke.
Gejalanya berupa hilangnya energi, kurangnya minat, selera makan dan insomnia.(Kelly-Hayes, 1998)
Oleh karena heterogenisitas dari gejala stroke dan keparahannya, terdapat banyak kemungkinan kategori pengukuran keluaran stroke. Beberapa yang banyak digunakan adalah Canadian Neurologic Scale (CNS), National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS), dan Scandinavian Stroke Scale (SSS) (Williams, 2009). Skor NIHSS sering digunakan untuk mengukur keparahan gejala stroke, dengan skor >20 lebih prediktif untuk keluaran yang buruk (Tsao, 2005).
Berdasarkan klasifikasi sekuele penyakit dari WHO (World Health Organization), skala keluaran dikarakteristikkan sebagai alat untuk mengukur impairments, disabilities atau handicaps. Impairment adalah konsekuensi fisik dari disfungsi organ yang spesifik, disability adalah kesulitan yang dialami pasien untuk melakukan aktifitas normal oleh karena impairment-nya, dan handicap menunjuk pada pandangan sosial dari disabilitas atau bagaimana penyakit
tersebut mempengaruhi sosial individu, profesi atau peran dalam keluarga. Pada stroke, impairment biasanya dinilai dengan skala ordinal (misalnya NIHSS), disability dinilai dengan skala instrumental activities of daily living (IADL) seperti Barthel Index (BI), sedangkan handicap, meskipun jarang dinilai dalam percobaan klinis stroke, dinilai dengan skala health-related quality of life (HRQL) (Williams, 2009).
Beberapa parameter keparahan suatu stroke perdarahan intraserebral meliputi skor NIHSS, skor Skala Koma Glasgow (SKG), volume lesi dan lamanya perawatan di rumah sakit (Ramirez-Moreno, 2009).
Skala Koma Glasgow (SKG) dikembangkan untuk menentukan derajat kesadaran pada pasien cedera kepala. Skala ini memiliki 3 komponen, yaitu:
respons buka mata (skor 1-4), respons verbal (skor 1-5) dan respons motorik (skor 1-6), dan telah diterima sebagai skor prognostik, baik pada pasien trauma maupun non-trauma yang mengalami penurunan kesadaran. Penilaian derajat kesadaran pada stroke akut penting untuk manajemen klinis dan sebagai salah satu indikator prognostik (Weir, 2003). Penilaian SKG pre-hospital tampaknya juga merupakan prediktor yang baik dari keparahan stroke, berkorelasi dengan keberhasilan yang lebih tinggi dari tindakan intervensi endovaskuler, keluaran fungsional saat pasien keluar dari rumah sakit, juga berkorelasi dengan kematian dalam 90 hari (Weaver, 2012)
Modified Rankin Scale (mRS) adalah pengukuran disabilitas global yang telah digunakan secara luas oleh klinisi untuk mengevaluasi pemulihan stroke dan sebagai primary end point dalam randomized clinical trials (RCTs) dari terapi stroke akut. Nilai mRS sebagai end-point RCT telah diteliti pada beberapa penelitian, dimana peneliti menekankan pada pentingnya kesederhanaan
penggunaan skala, kesingkatan dan interpretabilitasnya dalam konteks penelitian stroke (Banks, 2007). Modified Rankin Scale merupakan skala yang paling sering digunakan untuk pengukuran keluaran pada penelitian stroke. Skala ini menjadi sangat populer oleh karena validitasnya, relatif efisien, dan umumnya diterima dengan baik untuk pengkategorian dikotomi pasien stroke yang dependen dan independen (Williams, 2009).
II.3. Low-Density Lipoprotein Cholesterol (LDL-C)
Low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) adalah salah satu dari 4 kelompok utama lipoprotein yang merupakan molekul pengangkut lipid di dalam darah. Lipid plasma terdiri dari triasilgliserol atau trigliserida (16%), fosfolipid (30%), kolesterol (14%), kolesteril ester (36%) dan sedikit fraksi asam lemak bebas (free fatty acid) sebanyak 4% (Mayes, 2003). .
Lipoprotein adalah protein plasma yang mentranspor lipid yang tidak larut dalam air. Lipoprotein dikategorikan atas kilomikron, β-lipoprotein (low-density lipoproteins, LDL), pre-β-lipoprotein (very-low-density lipoproteins, VLDL), dan a- lipoprotein (high-density lipoproteins, HDL). Apolipoprotein A terutama terdiri dari HDL, kilomikron, dan VLDL. Apolipoprotein B adalah komponen utama LDL (Fischbach, 2003).
Gambar 1. Struktur lipid. P= fosfat, N= basa nitrogen, R= asam lemak.
Dikutip dari : Crook, M.A. 2012. Clinical biochemistry and metabolic medicine.
CRC press. Taylor & Francis Group, Florida.
Lipoprotein merupakan makromolekul sferoidal yang memiliki inti hidrofobik yang mengandung fosfolipid, anti-oksidan yang larut dalam lemak, vitamin, dan kolesteril ester, dan memiliki lapisan luar yang hidrofilik, yang mengandung kolesterol bebas, fosfolipid dan molekul apolipoprotein. Lipoprotein utama yang mengangkut trigliserida adalah kilomikron dan VLDL, sedangkan lipoprotein yang mengangkut kolesterol adalah LDL dan HDL (Hegele, 2009)
Gambar 2. Struktur umum lipoprotein plasma. Sejumlah kecil kolesteril ester dan triasilgliserol ditemukan di lapisan permukaan dan sedikit kolesterol bebas di inti.
Dikutip dari : Mayes, P.A., Botham, K.M. 2003. Lipid Transport and Storage. In: Murray RK, Granner DK, Mayes PA, Rodwell VW. Harper’s Illustrated Biochemistry. 26th ed.
Lange Medical Books/McGraw-Hill Companies. P. 205-211.
Lipoprotein diklasifikasikan berdasarkan densitas apungnya (buoyant density) yang berbanding terbalik dengan ukurannya. Semakin besar rasio lipid terhadap protein, ukurannya semakin besar dan densitasnya semakin rendah.
Kilomikron, VLDL dan IDL (intermediate-density lipoprotein) kaya akan trigliserida, memiliki ukuran yang besar dan menimbulkan tampilan yang keruh pada plasma.
Kilomikron merupakan lipoprotein yang paling besar dan paling rendah kepadatan lipoproteinnya, berfungsi membawa lipid eksogen dari usus ke seluruh sel. Very- low-density lipoproteins (VLDL) membawa lipid endogen dari hati ke sel-sel tubuh.
Intermediate-density lipoprotein (IDL) yang bersifat sementara dan terbentuk selama konversi VLDL menjadi LDL normalnya tidak dijumpai dalam plasma.
Lipoprotein yang lain, yaitu LDL dan HDL terutama mengandung kolesterol dan
memiliki ukuran yang lebih kecil. Low-density lipoprotein (LDL) terbentuk dari VLDL dan membawa kolesterol ke sel-sel. High density lipoprotein (HDL) merupakan lipoprotein paling padat dan terlibat dalam transpor kolesterol dari sel kembali ke hati (reverse cholesterol transport) (Crook, 2012).
Tabel 1. Karakteristik lipoprotein
Lipoprotein Sumber Komposisi (% massa) Densitas Apolipo- protein Pro Kol TG PL (gr/ml)
Kilomikron Usus 1 4 90 5 <0.960 A,B,C,E
VLDL Hati 8 25 55 12 0.960-1.006 B,C,E
LDL VLDL via IDL 20 55 5 20 1.019-1.063 B
HDL Usus/ Hati 50 20 5 25 1.063-1.210 A,C,E
Kol= kolesterol, HDL= high density lipoprotein, IDL= intermediate-density lipoprotein, LDL= low density lipoprotein, PL= fosfolipid, Pro= protein, TG= trigliserida, VLDL= very low-density lipoprotein.
Dikutip dari : Crook, M.A. 2012. Clinical biochemistry and metabolic medicine. CRC press.
Taylor & Francis Group, Florida, dan Biggerstaff,K.D., Wooten, J.S. 2004. Understanding lipoproteins as transporters of cholesterol and other lipids. Advan in Physiol Edu. 28:105- 106.
Lipid utama pada lipoprotein adalah kolesterol bebas dan kolesterol teresterifikasi (C) dan trigliserida (TG). Metabolisme TG, LDL-C dan HDL-C digambarkan sebagai berikut. Pada metabolisme TG, lemak dari makanan yang terhidrolasi memasuki sel-sel intestinal (enterosit) via transporter asam lemak. TG bersama dengan kolesterol ester dan isoform apolipoprotein B (ApoB) B48 bergabung dengan kilomikron (chylomicron, CM) oleh microsomal TG-transporter protein (MTTP) melalui suatu jalur vesikuler. CM disekresi melalui sistem limfatik, memasuki vena cava dan bersirkulasi hingga mereka berinteraksi dengan lipoprotein lipase (LPL). CM berisi apolipoprotein, termasuk ApoA5, ApoC2 dan
ApoC3. Asam lemak bebas yang dilepaskan memasuki sel-sel perifer secara inkomplit. Di adiposit, enzim-enzim termasuk acyl-CoA: diacylglycerol acyltransferase (DGAT) mensintesa kembali TG, yang dihidrolisa oleh adipose TG lipase (ATGL) dan hormone sensitive lipase (HSL). Sisa CM (CM remnants, CMR) diambil oleh reseptor LDL (LDLR) hepatik, bila LDLR tidak ada maka ia akan diambil oleh LDLR-related protein (LRP1). Di sel-sel hepar (hepatosit), TG bergabung dengan kolesterol dan isoform ApoB100 menjadi VLDL; TG yang ada di VLDL dihidrolisa oleh LPL, melepaskan asam lemak dan sisa VLDL (IDL) yang dihidrolisa oleh hepatic lipase (HL) sehingga menghasilkan LDL (Hegele, 2009).
Pada metabolisme LDL-C, sterol di lumen intestinal memasuki enterosit via Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1L1) transporter dan beberapa disekresi kembali oleh heterodimeric ATP-binding cassette transporter G5/G8 (ABCG5/G8). Di enterosit, kolesterol bersatu dengan TG membentuk CM. Di hepatosit, kolesterol digunakan kembali atau disintesa kembali de novo, dengan 3-hydroxy-3- methylglutaryl coenzyme A reductase (HMGCR). LDL mengalami proses endositosis oleh sel-sel perifer dan hepatosit melalui reseptor LDL (LDLR), dibantu oleh suatu adaptor protein (AP). Proprotein convertase subtilisin/ kexin type 9 (PCSK9), ketika bergabung dengan LDLR, mendaur-ulang LDLR dari endosome mengakibatkan degradasinya (X) (Hegele, 2009).
Pada metabolisme HDL-C, HDL, via ApoA1 memperantarai transpor kolesterol kembali melalui interaksi dengan ATP-binding cassete A1 (ABCA1) dan ABCG1 transporters pada sel-sel non-hepatik. Lecithin-cholesterol acyltransferase (LCAT) mengesterifikasi kolesterol sehingga dapat digunakan pada HDL-C, yang setelah di-remodelling oleh cholesterol ester transfer protein (CETP) dan oleh
endothelial lipase (LIPG), memasuki hepatosit via scavenger receptor class B type 1 (SRB1) (Hegele, 2009).
High density lipoprotein (HDL) membawa kolesterol yang berlebih kembali ke hepar, dimana kolesterol dipecah dan diekskresikan dari dalam tubuh dalam bentuk empedu. Oleh karena kerjanya yang membuang kolesterol yang berlebih, HDL lebih disukai. Low-density lipoprotein (LDL) juga membawa kelebihan kolesterol, namun ia bertendensi untuk membawa kelebihan ini ke arteri-arteri, yang akan menyebabkan pembentukan aterosklerosis. Oleh karenanya diperlukan kadar LDL yang rendah untuk menurunkan resiko penyakit-penyakit oleh aterosklerosis (Wilson, 2008).
Gambar 3. Metabolisme lipoprotein.
Dikutip dari : Hegele, R.A. 2009. Plasma lipoproteins: genetic influences and clinical implications. Nature reviews. 10:109-121.
Konsentrasi LDL-C plasma dapat dihitung dengan menggunakan persamaan Friedewald dan sering digunakan di laboratorium klinik, sebagai berikut :
LDL-C = Kolesterol total – (HDL-C) – (Trigliserida) 2.2
Persamaan ini diasumsikan tepat bila pasien berpuasa dan konsentrasi trigliserida tidak melebihi 4.5 mmol/L (397 mg/dl). Bila tidak, kadar kilomikron akan membuat persamaan ini tidak akurat (Crook, 2012).
Nilai LDL-C optimal : <100 mg/ dl (<2,6 mmol/l), near optimal : 100-129 mg/dl (2,6-3,35 mmol/l), borderline high risk : 130-159 mg/dl (3,36-4,11 mmol/l), dan high risk : >159 mg/dl (>4,11 mmol/l). Nilai normal HDL-C : 40-60 mg/dl (1,04- 1,55 mmol/l), nilai >60 mg/dl dianggap memiliki resiko negatif untuk penyakit jantung, dan nilai <40 mg/dl dianggap sebagai faktor resiko mayor untuk penyakit jantung (Jellinger, 2012).
II.4. Hubungan Low-Density Lipoprotein Cholesterol dan Stroke.
Efek kadar kolesterol serum terhadap resiko stroke iskemik dan hemoragik telah diteliti pada beberapa studi. Studi epidemiologik menunjukkan bahwa kadar serum kolesterol total dan subfraksinya merupakan determinan stroke, namun hubungannya relatif lemah. Peningkatan kadar kolesterol total dan penurunan HDL-C merupakan predisposisi stroke iskemik pada usia lanjut (Sarti, 2000).
Kadar kolesterol yang tinggi secara konsisten berhubungan dengan penyakit aterosklerosis arteri ekstra dan intrakranial. Arteri intrakranial diketahui kurang rentan terhadap paparan kadar kolesterol yang tinggi dibandingkan arteri ekstrakranial. Partikel LDL-C yang melewati pembuluh darah akan mengalami
oksidasi, yang akan menyebabkan partikel ini ditangkap oleh makrofag dan kemudian melepaskan mediator-mediator yang menginduksi respons proliferatif di dalam pembuluh darah. Dalam perkembangan selanjutnya, proliferasi sel-sel myointimal dan kerusakan dinding sel menyebabkan deposisi elastin dan kolagen dan oklusi pembuluh darah (Sarti, 2000).
Kadar kolesterol serum yang tinggi, khususnya LDL-C meningkatkan agregasi platelet dengan menstimulasi platelet-activating factor (PAF), meningkatkan deposisi platelet di trombus pada infark serebral eksperimental dan menurunkan respons vasodilatasi pembuluh darah besar in vitro. Observasi ini menunjukkan adanya mekanisme tambahan terhadap deposisi kolesterol pada plak aterosklerotik (Sarti, 2000).
Pemeriksaan ultrasonografi beresolusi tinggi telah menunjukkan bahwa penebalan dinding pembuluh darah tunika intima pada arteri karotid dan arteri serebri media merupakan prediktor stroke. Hubungan antara aterosklerosis karotid dan kadar LDL-C juga telah ditemukan di beberapa studi, dan studi RCT (randomized controllled trials) mengenai penggunaan statin menunjukkan adanya regresi plak aterosklerotik atau penurunan perkembangan aterosklerosis pada arteri karotid (Koren-Morag, 2002)
Kadar LDL-C yang rendah diketahui merupakan salah satu faktor resiko terjadinya perdarahan intraserebral (Sturgeon, 2007). Konsumsi alkohol yang berlebihan dapat menyebabkan malnutrisi dan penyakit hati, dan telah diduga sebagai penghubung yang menjelaskan kemungkinan hubungan kadar kolesterol yang rendah dengan peningkatan resiko stroke hemoragik (Sarti, 2000).
Kadar LDL-C yang rendah juga berhubungan dengan peningkatan resiko kematian oleh karena perdarahan intraparenkimal. Pasien dengan kadar LDL-C
<80 mg/dl memiliki peningkatan resiko kematian 2 kali dibandingkan dengan pasien dengan LDL-C >140 mg/dl (Noda, 2009). Penelitian lain juga menemukan bahwa kadar LDL-C yang rendah (<100 mg/dl) berhubungan dengan peningkatan resiko kematian pasien oleh karena perdarahan intraserebral (HR= 3.07, IK 95%, 1.04-9.02, p=0.042) (Ramirez-Moreno, 2009).
Penelitian Rodriguez-Luna (2011) mengukuhkan penelitian sebelumnya.
Mereka menemukan bahwa kadar LDL-C yang rendah berhubungan dengan peningkatan perkembangan hematoma (hematoma growth, GH), deteriorasi neurologik awal (early neurological deterioration, END) dan kematian dalam 3 bulan. Early neurological deterioration didefinisikan sebagai peningkatan poin NIHSS > 4 poin atau kematian dalam 24 jam setelah onset stroke. Pada studi ini, kadar LDL-C <95 mg/dl menjadi prediktor yang kuat terjadinya HG, END dan mortalitas dalam 3 bulan pada pasien dengan perdarahan intraserebral akut (Rodriguez-Luna, 2011).
Mekanisme yang menjelaskan hubungan LDL-C dan perdarahan intraserebral masih belum jelas. Penjelasan yang mungkin untuk hubungan ini adalah adanya peran kolesterol serum dalam mempertahankan integritas pembuluh darah. Kadar kolesterol yang rendah berhubungan dengan perkembangan nekrosis sel otot polos tunika media, sehingga menurunkan resistensi terhadap ruptur dinding pembuluh darah. Selanjutnya, kolesterol memodifikasi kemampuan agregasi platelet dengan aksinya pada platelet activating factor (PAF), sehingga kolesterol yang rendah dapat menurunkan agregasi platelet, sehingga mempredisposisi perkembangan perdarahan intraserebral (Rodriguez-Luna, 2011).
Teori lain menyebutkan, kolesterol dan trigliserida memainkan peranan struktural penting pada membran sel. Dijumpai adanya peningkatan kerapuhan eritrosit (erythrocyte fragility) in vitro dan in vivo dengan penurunan kadar kolesterol. Diduga kadar kolesterol yang rendah menyebabkan kelemahan dinding endotelium yang akan menimbulkan kerapuhan arterial, perdarahan atau perbaikan yang lebih lambat setelah terjadinya perdarahan-perdarahan kecil.
Endotelium yang lemah juga lebih cenderung mengalami mikroaneurisma, yang merupakan temuan patologik utama pada perdarahan serebral (Sturgeon, 2007).
Arteriolosklerosis dikarakteristikkan dengan angionekrosis sel-sel otot polos dan peningkatan dalam basement membrane-like substance di lapisan luar sel-sel otot polos arteri intraserebral di basal ganglia, talamus dan batang otak. Diet yang tinggi kolesterol menurunkan angionekrosis dan mencegah terjadinya stroke hemoragik pada tikus percobaan yang hipertensif, dan asupan lemak jenuh yang lebih tinggi, yang menyebabkan peningkatan kadar LDL-C telah dibuktikan menurunkan resiko perdarahan intraparenkimal pada orang-orang Jepang dan Amerika (Noda, 2009).
II.5. KERANGKA TEORI
II.6. KERANGKA KONSEPSIONAL
