Karsinoma Gaster
2.4 Pemeriksaan Penunjang
2.6.2 Kemoterapi dan Radiasi
Karena hasil outcome yang tidak begitu baik dari pembedahan kanker gaster, maka penekanan dilakukan untuk memperbaiki terapi adjuvant, yang ketika digunakan akan memperbaiki tingkat survival. chemotherapy telah berhasil untuk menangani kanker gastrointestinal lainnya, namun keuntungan survival dari penggunaan chemotherapy pada adenocarcinoma gaster tidak terlalu signifikan. Meskipun demikian terdapat beberapa strategi sehingga chemotherapy dapat memberikan keuntungan.10
Terapi tunggal memperlihatkan respon yang terbatas, oleh karena itu strategi untuk meningkatkan respon terapi dan overall survival pada pasien dengan cancer gaster adalah dengan kombinasi chemotherapy. Kombinasi yang pertama kali digunakan adalah FAM (5-FU, doxorubicin, and mitomycin-C) pada tahun 1980. Regimen ini menjadi pilihan utama terapi di Amerika Serikat pada tahun 1980 sampai 1990. Pada yahun 1982, Cocconi et al melaporkan tidak adanya perbedaan antara 5-FU dan FAM pada tingkat overall survival. Pada tahun 1985, the North Central Cancer Treatment Group membandingkan 5-FU dengan FAM pada 100 pasien. Meskipun respon terbesar terlihat pada terapi kombinasi (27% vs. 17%), overall survival tidak berbeda pada kedua kelompok (7 bulan). Adanya dua
Karsinoma Gaster
55
penelitian ini menjadikan adanya keraguan pada terapi kombinasi untuk kanker gaster stadium lanjut.4
Chemotherapy untuk kanker gaster stadium lanjut telah berkembang menjadi dua
arah yang berbeda. Yang pertama adalah untuk mencoba memperbaiki regimen FAM dengan menambah obat tambahan, yang kedua adalah dengan menggunakan cisplatin.4
Tabel 9. Agen chemotherapeutic dari kanker gaster
Salah satunya adalah FAMTX, yang mengganti methotrexate dosis tinggi dengan
mitomycin-C. FAMTX dibandingkan dengan FAM oleh the European Organization for the
Research and Treatment of Cancer (EORTC). Tingkat respon lebih tinggi pada FAMTX versus
Karsinoma Gaster
56
tahun survival rates (41% dan 9% vs. 22% dan 0%). FAMTX kemudian menjadi standar terapi untuk kanker gaster stadium lanjut pada awal 1990.4
Dimulai dengan kombinasi cisplatin/etoposide (EP), kemudian berkembang menjadi berbagai variasi kombinasi, salah satunya adalah EAP (etoposide, adriamycin, dan
cisplatin). Regimen EAP memiliki respon yangn tinggi, dengan overall survival 8 sampai 10 bulan. Dikarenakan tingginya toksisitas EAP pada pasien usia lebih dari 65 tahun, Wilke et al menciptakan regimen ELF (etoposide, leucovorin dan 5-FU), regimen yang dikhususkan untuk pasien usia lebih dari 65 tahun. Yang memiliki overal survival 9,5 bulan. Karena efek sinergistik dari 5-FU pada penelitian in vitro, cisplatin juga dikombinasikan dengan 5-FU pada pasien dengan kanker gaster stadium lanjut. The EORTC membandingkan regimen CF (cisplatin+5-FU) dengan regimen FAMTX dan ELF, pada penelitian ini yang melibatkan 274 pasien, tidak terdapat perbedaan yang signifikan dalam toksisitas, tingkat respon maupun median survival. Sehingga regimen terbaik untuk kanker gaster stadium lanjut tidak dapat dipastikan. Cisplatin juga dicoba untuk menggantikan mitomycin-C (karena tingginya efek
myelosuppression dari mitomycin-C ) pada regimen FAM yang menghasilkan regimen FAP.
Regimen ini menghasilkan tingkat respon sebesar 34%, dengan respon lengkap sebesar 5%. Cunningham et al mencoba menggunakan epirubicin, sebuah analog anthracycline dari doxorubicin yang menghasilkan regimen ECF. Didapatkan tingkat respon sebesar 37% dan respon lengkap sebesar 17%. Setelah dilakukan randomized clinical trial untuk
memastikan pentingnya regimen ECF, dan terbukti bahwa ECF superior dibandingkan FAMTX, maka ECF menjadi standar terapi dari kanker gaster stadium lanjut saat abad ke 20. Sejak tahun 2000, banyak penelitian yang menekankan penggunaan agen
chemotherapeutic terbaru yang telah terbukti untuk kanker gaster stadium lanjut. Pada
saat ini Docetaxel merupakan agen chemotherapeutic yang paling sering digunakan.
Moiseyenko et al melakukan phase III trial yang membandingkan DCF (docetaxel, cisplatin, dan 5-FU) dengan CF. DCF menghasilkan respon yang superior pada tingkat respon, time to
progression dan 2-year survival rate. Namun peranan DCF kurang jelas pada pasien yang
Karsinoma Gaster
57
Saat ini regimen DCF dan ECF memiliki tingkat respon yang tertinggi, tetapi juga paling toksik. Kesimpulannya belum terdapat terapi tunggal terbaik untuk kanker gaster stadium lanjut, dan pemilihan terapi bersifat individual. Benchmark statistics untuk regimen chemotherapy pada kanker gaster stadiumlanjut adalah tingkat respon sebesar 30%-40%, tingkat respon lengkap sebesar 10%-20%, waktu untuk progresi tumor 5 sampai 6 bulan, tingkat overall survival time sebesar 8 – 10 bulan, tingkat 1-year overall
survival 40%-50%, dan tingkat 2-year overall survival berkisar 15%-20%. Toksisitas terapi
tetap menjadi pembicaraan hangat. Penelitian meta-analysis terbaru menyimpulkan bahwa: (1) chemotherapy secara signifikan meningkatkan tingkat survival, (2) kombinasi
chemotherapy meningkatkan tingkat survival dibandingkan agen tunggal 5-FU, meskipun
efeknya tidak terlalu besar, dan (3) hasil terbaik didapatkan regimen yang mengandung 5-FU, anthracyclines, dan cisplatin (contohnya ECF).4
Tabel 10. Regimen chemotherapeutic pada kanker gaster
Cunningham et al meneliti mengenai perioperative chemotherapy dengan regimen ECF (epirubicin, cisplatin, dan fluorouracil) pada kanker gaster yang resectable. Penelitian ini melibatkan 503 pasien; 250 mendapat perioperative chemotherapy dan 253 ditangani hanya dengan pembedahan. Tingkat 5-year survival sebesar 36% pada kelompok yang mendapat perioperative-chemotherapy, bila dibandingkan kelompok yang hanya mendapat terapi pembedahan dengan tingkat survival sebesar 23%. Sehingga dapat disimpulkan
Karsinoma Gaster
58
Peneliti di Eropa mengevaluasi peranan preoperative dan postoperative
chemotherapy tanpa radiation therapy. Pada penelitian randomized trial phase III
(MRC-ST02), pasien mendapat tiga siklus ECF (epirubicin, cisplatin, dan continuous infusion 5-FU) sebelum dan sesudah pembedahan atau hanya mendapat terapi tunggal pembedahan. Bila dibandingkan dengan pasien yang hanya mendapat terapi tunggal , pasien yang
mendapat perioperative chemotherapy memiliki 5-year overall survival sebesar 36.3% bila dibandingkan dengan kelompok dengan terapi tunggal pembedahan sebesar 23%.11
Sebuah penelitian trial berskala besar phase 3 mengenai postoperative therapy memperlihatkan adanya keuntungan dari chemoradiation therapy setelah gastrectomy. Penelitian ini, Intergroup Study 0116 (INT 0116), melibatkan lebih dari 550 pasien yang dimasukkan ke dalam 2 kelompok, kelompok 1 dengan terapi tunggal pembedahan dan kelompok 2 mendapat pembedahan diikuti dengan chemoradiation (fluorouracil dan leucovorin plus external-beam radiation). Pasien secara klinis mempunyai resiko relapse setelah reseksi gaster, 85% memiliki metastase kelenjar limfe dan 65% memiliki tumor stadium T3atau T4. Median survival pada kelompok 1 dan 2 adalah 27 dan 36 bulan, dan
disease-free survival 19 dan 30 bulan. Dari penelitian ini dapat disimpulkan bahwa
postoperative chemoradiation dapat diterima sebagai standar penanganan pasien dengan
resected gastric adenocarcinoma.10,11
Penelitian dimasa yang akan datang berkembang menjadi beberapa bagian. Bagian pertama meneliti peranan chemotherapeutics terbaru (terutama oxaliplatin, irinotecan, dan oral 5-FU “prodrugs” seperti capecitabine dan S-1), yang telah terbukti untuk keganasan gastrointestinal lainnya. Bagian kedua meneliti peranan targeted therapies, obat yang didesain untuk menghambat fungsi dari target molekul yang penting untuk pertumbuhan sel kanker. Contohnya cetuximab, inhibitor faktor pertumbuhan epidermal, dan
bevacizumab, inhibitor faktor pertumbuhan vaskular epidermal, keduanya diberikan bersama-sama chemotherapy. 4
Karsinoma Gaster
59 2.7 Prognosis
5-year survival untuk adenocarcinoma gaster telah meningkat dari 15 sampai 22% di
Amerika Serikat pada 25 tahun terakhir. Survival bergantung pada stadium pathologis (stadium TNM) dan derajat dari diferensiasi tumor. 7 Indikator prognostik yang paling penting pada kanker gaster secara histologis, yaitu keterlibatan kelenjar limfe dan
dalamnya invasi tumor. Grading tumor, yaitu well, moderately, atau poorly differentiated juga merupakan faktor prognostik yang penting. 7
Tabel 11. 5-year survival dan mortalitas operatif kanker gaster di Amerika Serikat dan Jepang.
Sangat penting untuk menekankan bahwa terdapat hubungan antara kedalaman invasi tumor (stadium T) dengan keterlibatan kelenjar limfe (stadium N). Stadium T tingkat lanjut memprediksikan meningkatnya stadium N. pada penelitian di Jepang menganalisis bahwa hanya 7% dari pasien yang menderita obesitas. Obesitas terlihat berhubungan dengan tingginya infeksi, meningkatnya kehilangan darah, dan lamanya rawat inap di rumah sakit, tetapi tidak ada perbedaan dalam tingkat long-term survival. Faktor lainnya yang
berhubungan dengan survival termasuk usia, dimana pasien yang berusia dibawah 65 tahun memiliki mortalitas 3.5% dan 5-year survival berkisar 62% dan pasien yang berusia lebih dari 80 tahun memiliki mortalitas sebesar 15.2% dan tingkat 5-year survival sebesar 22%. Data penelitian Zinner MJ5 didapatkan bahwa tingkat mortalitas pasien yang berusia kurang dari 65 tahun sebesar 5%; usia 65–75 tahun sebesar 2%; dan usia lebih dari 75 tahun sebesar 8%.5
Karsinoma Gaster
60
Tabel 12. 5-years survival rates pada pasien gastrectomy. Jumlah pasien pada masing-masing stadium group: stadium 0 (322), stadium IA (2905), stadium IB (4658), stadium II (6541), stadium IIIA (7481), stadium IIIB (2330), stadium IV (8617). Dari Hundahl et al. The National Cancer Data Base report on Survival of US gastric carcinoma patients treated with gastrectomy. Cancer 88:921-932, 2000.
KESIMPULAN
Kanker gaster menempati urutan keempat diantara kanker yang paling sering terjadi dan menempati urutan kedua sebagai penyebab kematian karena kanker. Insiden tertinggi dari kanker gaster ditemukan di jepang, amerika selatan, eropa barat dan timur tengah.
Meskipun insiden dari kanker gaster distal telah menurun, tetapi insiden dari kanker gaster kardia dan proksimal terutama pada gastroesophageal (GE) junction dan distal esophagus tetap meningkat. Faktor resiko kanker gaster yaitu diet, infeksi, herediter,
Karsinoma Gaster
61
anemia pernisiosa, reseksi gaster sebelumnya, displasia mukosa gaster, polip gaster, gastritis kronik.
Kanker gaster biasanya tidak menjadi simptomatik sampai penyakitnya menyebar dengan luas dikarenakan gejalanya tidak spesifik sehingga kebanyakan pasien dengan kanker gaster terdiagnosa pada stadium lanjut. Kanker gaster dapat menyebar secara lokal dan metastase pada jaringan limfe, metastase peritoneal dan distant metastases. Data dari beberapa penelitian memperlihatkan bahwa 60-90% pasien mempunyai tumor primer yang penetrasi ke serosa atau menginvasi struktur disekitarnya dan setidaknya 50% memiliki metasase limfatik. Pemeriksaan penunjang menggunakan tumor marker, UGI double-contrast, CT-scan, PET, laparoscopy, endoscopy.
Satu-satunya penanganan kuratif yang telah terbukti adalah pembedahan, pilihan pembedahan tergantung dari sejauh mana invasi tumor pada dinding gaster dan
penyebaran limfatik. namun meskipun setelah penanganan kuratif gastrectomy, penyakit ini dapat muncul kembali secara regional dan distant pada setidaknya 80% pasien. Karena hasil outcome yang tidak begitu baik dari pembedahan kanker gaster, maka penekanan dilakukan untuk memperbaiki terapi adjuvant, yang ketika digunakan akan memperbaiki tingkat survival. chemotherapy telah berhasil untuk menangani kanker gastrointestinal lainnya, namun keuntungan survival dari penggunaan chemotherapy pada adenocarcinoma gaster tidak terlalu signifikan. Meskipun demikian terdapat beberapa strategi sehingga
chemotherapy dapat memberikan keuntungan. Penelitian dimasa yang akan datang
berkembang menjadi beberapa bagian. Bagian pertama meneliti peranan
chemotherapeutics terbaru (terutama oxaliplatin, irinotecan, dan oral 5-FU “prodrugs”
seperti capecitabine dan S-1), dan yang meneliti peranan targeted therapies (cetuximab dan bevacizumab). Indikator prognostik yang paling penting pada kanker gaster secara histologis, yaitu keterlibatan kelenjar limfe dan dalamnya invasi tumor.
Karsinoma Gaster
62