BAB 2: TINJAUAN PUSTAKA
2.4 Keterlibatan Organ Hepar pada Infeksi Virus Dengue
Pada infeksi virus dengue walaupun hepar bukan target organ utama, namun pada beberapa kasus ditemukan keterlibatan organ hepar. Keterlibatan hepar dalam kasus infeksi dengue pada umumnya bersifat ringan dengan manifestasi utama berupa hepatomegali, nyeri hipokondrium dekstra, dan peningkatan ringan-sedang enzim hepar.[7,18,19]Selain itu pada kasus yang jarang bisa ditemukan jaundice dan gagal hepar akut.[6,8]
24
Patogenesis terjadinya disfungsi hepar pada infeksi dengue masih belum sepenuhnya dipahami. Berbagai macam spektrum keterlibatan hepar yang terjadi kemungkinan disebabkan oleh apoptosis hepatosit baik secara primer sebagai efek selular dari virus maupun secara sekunder akibat respons imun pejamu yang terlalu agresif terhadap virus dengue atau bahkan merupakan interaksi yang kompleks dari dua mekanisme tersebut.[6,20] Selain itu cedera hipoksia akibat gangguan perfusi hepar saat terjadinya syok juga diduga berperan dalam hal ini walaupun gagal hepar akut sebenarnya tak selalu dibarengi dengan terjadinya syok. Seperti yang ditemukan pada penelitian Samitha dkk bahwa semua sampel yang tergolong severe dengue (SD) mengalami disfungsi hepar walaupun tak da diantaranya yang mengalami syok.[20]
Pada organ hepar, sel yang menjadi target utama infeksi virus dengue adalah hepatosit dan sel Kupffer.Infeksi sel hepar oleh virus dengue akan berujung pada apoptosis sel tersebut. Hal tersebut dibuktikan pada pemeriksaan biopsi dan autopsi pada kasus yang lebih fatal yakni ditemukan nekrosis hepatosit dan hiperplasia sel Kupffer.Beberapa mekanisme dipercaya berperan dalam apoptosis sel hepar diantaranya: disfungsi hipoksik mitokondria, akibat respons imun, dan viral cytopathy. Setelah apoptosis, tersisalah Councilman Bodiesyang juga sering ditemukan pada pemeriksaan histopatologis.[6,8,11,20]
Apoptosis yang terjadi lebih awal pada hepatosit yang terinfeksi virus dengue diikuti dengan klirens yang cepat oleh sel fagositik sekitar membantu dalam pencegahan penyebaran virus yang lebih luas. Hal inilah yang mungkin menyebabkan kerusakan hepar pada infeksi dengue tidak seberat yang terjadi pada Yellow fever (infeksi golongan flavivirus yang sama-sama ditularkan oleh Aedes aegypti).[19]
Salah satu faktor yang dipercaya mempengaruhi pola dari kerusakan hepar terutama pada pasien dewasa adalah adanya penyakit kronis hepar sebelumnya. Pada pasien dengan riwayat hepatitis B atau C, kemungkinan disfungsi hepar yang terjadi akibat infeksi dengue bisa lebih parah dibanding orang yang tidak memiliki riwayat infeksi tersebut.[8]
Selama infeksi dengue, monosit, sel B, sel T dan sel mast menghasilkan sitokin dalam jumlah banyak.Konsentrasi TNF alfa, IL-2, IL-6, dan IFN gamma mencapai kadar tertinggi dalam serum pada 3 hari pertama penyakit sedangkan IL-10, IL-5, dan IL-4 cenderung muncul belakangan. Sel T CD4+ dan CD8+ spesifik virus dengue mungkin menyebabkan kerusakan sel hepar melalui sitolitik langsung dan/ atau dimediasi sitokin.[19]
Pada penelitian yang mengamati infeksi dengue pada model tikus ditemukan kadar IL-22 dan IL-17 berhubungan dengan tampilan klinis yang berat terutama cedera hepar. Selain itu gangguan hepar yang terjadi menurun secara signifikan setelah reseptor IL-17 dihambat. Kadar SGPT pun berhubungan secara signnifikan dengan kadar IL-17.Infiltrasi jaringan hepar oleh sel NK diikuti dengan sel T juga ditemukan dan berhubungan dengan apoptosis sel hepar. Kadar IL-10 yang tinggi juga ditemukan berhubungan dengan kadar enzim transaminase hepar yang tinggi pada pasien dengue anak.[20]
Pada pemeriksaan histologis hepar pasien yang terinfeksi virus dengue ditemukan:
1. Steatosis mikrovesikular 2. Nekrosis hepatoseluler
3. Hiperplasia dan destruksi sel Kupffer 4. Councilman bodies
5. Infiltrat seluler pada saluran porta
Nekrosis sel hepar secara umum mengenai area midzona namun terkadang juga ditemukan pada area sentrolobular.Hal ini mungkin disebabkan hepatosit pada area ini lebih sensitif terhadap anoksia atau produk-produk dari respons imun (sitokin dan kemokin). Protein dan RNA virus dengue telah ditemukan di sel hepatosit area midzona.[19]
Dalam beberapa penilitian ditemukan bahwa terdapat perbedaan yang signifikan antara pasien demam dengue (DD) dengan demam berdarah dengue
26
(DBD).Kadar rerata bilirubin serum, SGPT, SGOT ditemukan lebih tinggi pada pasien demam berdarah dengue.[18]
Menurut penelitian yang dilakukan Shukla dkk ditemukan nilai rata-rata SGPT adalah 133 unit/L sedangkan nilai rata-rata SGOT adalah 267 unit/L. Meskipun ditemukan kadar rerata SGOT yang lebih tinggi namun tidak terdapat perbedaan signifikan rerata kadar SGOT dan SGPT pada pasien DD dan DBD pada penelitian ini. Selain itu kadar alkalin phosphatase (ALP) rata-rata adalah 89 unit/L. Seratus persen pasien mengalami peningkatan kadar SGOT sedangkan 91% pasien mengalami peningkatan kadar SGPT. [21]
Jnaneshwari dkk menemukan terdapat hubungan bermakna antara derajat penyakit dengan kadar SGOT (p<0,001) dan SGPT (p<0,001). Disfungsi hepar lebih parah terjadi pada pasien DBD dan DSS.Sepuluh persen pasien DBD dan 100% pasien DSS mengalami peningkatan SGOT >10 kali nilai normal. Peningkatan kadar SGPT > 10 kali nilai normal ditemukan pada 88,9% pasien DSS.[22]
Pancharoen dkk dalam penelitiannya mendapatkan SGOT dan SGPT secara signifikan lebih tinggi sedangkan kadar globulin lebih rendah pada pasien dengan derajat penyakit yang lebih parah.[23]Penelitian yang dilakukan oleh Kuo dkk di Taiwan menemukan terdapat perbedaan rerata yang bermakna kadar SGOT dan SGPT antara pasien dengue dengan perdarahan dan tanpa perdarahan.
Pada penelitian yang dilakukan oleh Samitha dkk, ditemukan kadar puncak SGOT pada hari ke-6 dan SGPT pada hari ke-7 sakit. Kadar SGOT lebih tinggi pada pasien SD daripada NSD dengan perbedaan yang paling jelas pada hari ke 5 dan 6. Berikut ini adalah grafik gambaran peningkatan kadar SGOT dan SGPT dari penelitian Samitha dkk:
Gambar 2.6. Perubahan kadar enzim transaminase selama perjalanan penyakit infeksi akut virus dengue.
Sumber: Samitha dkk. Pattern and cause of liver involvement in acute dengue infection. 2016.
Secara umum kadar SGOT meningkat lebih cepat dan kadar puncaknya lebih tinggi dari SGPT, kemudian menurun kadarnya ke nilai normal lebih cepat dibanding SGPT. Hal ini tergolong tidak biasa dan berbeda dari apa yang sering ditemukan pada hepatitis akut akibat virus hepatitis.[6,19]
Kadar SGOT yang tinggi kemungkinan tak hanya berasal dari kerusakan hepar yang terjadi tetapi juga dapat berasal dari cedera myosit mengingat gejala
28
muskuloskeletal yang sering menyertai infeksi dengue seperti nyeri otot/ sendi. Walaupun hal tersebut belum dapat dipastikan namun kadar kreatinin kinase memang ditemukan meningkat pada fase akut infeksi dengue.[6,24,22]
Selain SGOT dan SGPT, kadar gamma glutamyl transferase (GGT) juga ditemukan meningkat pada 90,9% pasien SD dan 72,7% NSD. Kadarnya pun ditemukan lebih tinggi pada pasien SD dibandingkan pada pasien NSD. Bilirubin yang kadarnya biasa meningkat pada kolestasis dan gangguan gangguan kandung empedu ditemukan normal pada hampir seluruh pasien dengue. Hal ini menunjukkan kolestasis dan stasis bilier tidak terjadi secara signifikan pada kasus gangguan hepar terkait dengue.[20]