BAB V KESIMPULAN DAN SARAN
Lampiran 16 Tugas Khusus
STUDY PRAFORMULASI 1.1 Spesifikasi Zat Aktif
a. Klordiazepoksida
Rumus molekul : C16H14ClN3O
Bobot molekul : 299,76
Klordiazepoksida mengandung tidak kurang dari 99,0% dan tidak lebih dari 101,0% C16H14ClN3O, dihitung terhadap zat yang telah dikeringkan.
Pemerian: Serbuk hablur; kuning; tidak berbau; peka terhadap cahaya matahari
Kelarutan: Praktis tidak larut dalam air; sukar larut dalam kloroform P dan dalam etanol (95%P)
Susut pengeringan: tidak lebih dari 0,3%; pengeringan dilakukan pada suhu 1050 selama 3 jam
Stabilitas penyimpanan: dalam wadah tertutup rapat, terlindung dari cahaya. Indikasi: derivat benzodiazepin digunakan untuk menimbulkan sedasi, menghilangkan rasa cemas, dan keadaan psikosomatik yang berhubungan dengan rasa cemas, hipnotik, antikonvulsi, dan pelemas otot.
Farmakologi: Klordiazepoksid merupakan prototype derivat benzodiazepine yang digunakan secara meluas sebagai antiansietas.
Mekanisme kerja: Merupakan potensiasi inhibisi neuron dengan GABA sebagai mediatornya.
Dosis: tersedia sebagai tablet 5 dan 10 mg.
Kontraindikasi: Hipersensitif terhadap klordiazepoksid.
Efek samping: Mual, nyeri kepala, gangguan fungsi seksual, dan vertigo. b. Thyamin Hidroklorida (Vitamin B1)
Rumus molekul : C12H17ClN4OS,HCl
Bobot molekul : 337,27
Thyamin Hidroklorida mengandung tidak kurang dari 98,0% dan tidak lebih dari 101,0% C12H17ClN4OS,HCl dihitung terhadap zat aktif yang telah
dikeringkan.
Pemerian : Hablur kecil atau serbuk hablur; putih; bau khas lemah mirip ragi; rasa pahit
Kelarutan : Mudah larut dalam air. Sukar larut dalam etanol (95%) P; praktis tidak larut dalam eter P dan dalam Benzen P; larut dalam gliserol P
Susut pengeringan : Tidak lebih dari 5%; pengeringan dilakukan pada suhu 1050 selama 2 jam.
Indikasi: Pencegahan dan pengobatan defisiensi thyamin: dengan dosis 2-5 mg per hari untuk pencegahan defisiensi dan 5-10 mg untuk pengobatan defisiensi. Berguna untuk pengobatan berbagai neuritis, yang disebabkan oleh defisiensi vitamin.
Farmakologi: Sebagai katalisator dalam metabolisme karbohidrat terutama glukosa.
Kontraindikasi: Alergi
c. Piridoksina Hidroklorida (Vitamin B6)
Rumus molekul : C8H11NO3,HCl
Bobot molekul : 205,64
Piridoksina hidroklorida mengandung tidak kurang dari 98% C8H11NO3.HCl
dihitung terhadap zat yang telah dikeringkan.
Pemerian : Hablur putih atau tidak berwarna atau serbuk hablur putih; tidak berbau, rasa asin
Kelarutan : Mudah larut dalam air. Sukar larut dalam etanol (95%) P; praktis tidak larut dalam eter P
Susut pengeringan : Tidak lebih dari 0,5%
Stabilitas penyimpanan : dalam wadah tertutup rapat terlindung dari cahaya Indikasi: Pencegahan dan pengobatan defisiensi vitamin B6
Kontraindikasi: Alergi
d. Sianokobalamin (Vitamin B12)
Rumus molekul : C63H88CON14O14P
Bobot molekul : 1355,35
Sianokobalamin mengandung tidak kurang dari 96,0% C63H88CON14O14P
dihitung terhadap zat yang telah dikeringkan.
Pemerian: Hablur atau serbuk hablur; merah tua; tidak berbau. Bentuk anhidrat sangat higroskopik
Kelarutan : Agak sukar larut dalam air dan dalam etanol 95% (P); praktis tidak larut dalam kloroform P, dalam eter P dan dalam aseton P
Susut pengeringan: Tidak lebih dari 12%
Stabilitas penyimpanan: Dalam wadah tertutup rapat terlindung dari cahaya Indikasi: Anemia pernisiosa
1.2 Spesifikasi Bahan Tambahan a. Microcrystalline Cellulose (Avicel®)
Pemerian : Putih, tidak berbau, tidak berasa, serbuk kristal yang terdiri dari partikel berpori.
Kelarutan : Sedikit larut dalam 5% b/v larutan NaOH; praktis tidak larut dalam air; asam encer; dan banyak pelarut organik.
pH : 5,0 – 7,5
Inkompatibilitas: Microcrystalline cellulose inkompatibel dengan oksidator kuat.
Kegunaan: suspending agent; pengisi tablet dan kapsul; disintegran tablet. Aplikasi dalam formulasi farmasi: Secara luas digunakan sebagai pengisi atau pengikat pada formulasi tablet oral dan kapsul dimana digunakan pada proses granulasi basah dan cetak langsung. Disamping sebagai pengisi atau pengikat, juga mempunyai sifat sebagai lubrikan dan disintegran dalam pembuatan tablet.
b. Primogel
Pemerian: Serbuk warna putih, tidak berbau, free-flowing.
Identifikasi: Pada larutan yang sedikit asam bila ditambahkan pereaksi KI dan I2 memberikan warna biru.
pH: Suspensi 1 g bahan dalam 30 ml air pH diantara 5,5-7,5
Aplikasi dalam formulasi farmasi: digunakan sebagai bahan penghancur pada pembuatan tablet. Mekanisme sama dengan starch secara umum, merupakan starch termodifikasi sehingga mampu menyerap air 200-300%.
Pemakaian 1-20% dengan konsentrasi optimum 4%. Waktu disintegrasi ditentukan pula oleh besarnya tekanan pengempaan.
c. Amilum
Amilum terdiri dari amilosa dan amilopektin, dua polisakarida yang didasarkan α-glukosa.
Pemerian: Tidak berbau dan tidak berasa, serbuk halus, berwarna putih.
Kelarutan: Praktis tidak larut dalam etanol dingin (95%) dan dalam air dingin. Amilum mengembang dalam air 5-10% pada suhu 37oC.
Inkompatibilitas : -
Kegunaan: Glidan; pengisi tablet dan kapsul; penghancur tablet dan kapsul; pengikat tablet.
Aplikasi dalam formulasi farmasi: Merupakan eksipien utama dalam formulasi padat sebagai pengisi, pengikat dan penghancur. Amilum yang tidak dimodifikasi mempunyai sifat kempa yang kurang baik dan cenderung meningkatkan friabilitas tablet dan terjadi capping jika digunakan pada konsentrasi tinggi.
d. Talkum
Pemerian : Serbuk sangat halus (fines), putih atau putih keabu-abuan, tidak berbau, tidak berasa, serbuk kristal.
Kelarutan : Praktis tidak larut dalam asam dan basa, pelarut organik dan air. Kegunaan : Anticaking, glidan, pengisi tablet dan kapsul, lubrikan tablet dan kapsul.
Aplikasi dalam formulasi farmasi :
Digunakan secara luas dalam formulasi padat oral sebagai lubrikan dan pengisi.
e. Magnesium Stearat [CH3(CH2)16COO]2Mg
Berat molekul : 591,34
Pemerian : Sangat halus, putih terang, serbuk tidak berasa, dan rasa yang khas. Kelarutan : Praktis tidak larut dalam etanol, eter, dan air. Sedikit larut dalam benzene hangat dan etanol hangat (95%).
Sifat alir : Sifat alir buruk, serbuk kohesif. Titik lebur : 126 – 130oC
Kegunaan : Lubrikan tablet dan kapsul
Aplikasi dalam formulasi farmasi: terutama digunakan sebagai lubrikan tablet dan kapsul.
f. Aerosil
Aerosil memiliki luas permukaan spesifik yang tinggi dan terbukti sangat menguntungkan sebagai bahan pengatur aliran. Produk ini dapat mengatasi lengketnya partikel satu sama lain sehingga mengurangi gesekan antar partikel. Aerosil mampu mengikat lembab dan sebagai serbuk masih mampu mempertahankan daya alirnya yang baik.
g. L-HPC® (Low-Substituted Hydroxypropyl Cellulose)
L-HPC® dapat digunakan sebagai penghancur dan pengikat. Sangat bagus untuk mengurangi kekerasan tablet. Dapat digunakan untuk metode cetak langsung dan granulasi basah. Stabil terhadap obat-obatan yang higroskopis. L-HPC® tidak larut dalam air tetapi mengembang.
1.3 Formulasi
A. Formula I (Metode Granulasi Basah) Bobot tablet 500 mg per tablet
Klordiazepoksid 5 mg Vitamin B1 100 mg Vitamin B6 200 mg Vitamin B12 200 mcg Mucilago Starch 1500® 10 % Avicel® 6 % Primogel 4 % Mg Stearat 1 % Talk 1 % Aerosil 0,1% Starch 1500® qs
Formula satu bets (20.000 tablet):
Klordiazepoksid 100 g
Vitamin B1 2 kg
Vitamin B6 4 kg
Vitamin B12 4 g
Mucilago Starch 1500® 939 g Avicel® (Penghancur dalam) 600 g Primogel® (Penghancur luar) 400 g
Mg Stearat 100 g
Aerosil 10 g Starch 1500® ad 10 kg Larutan Penyalut HPMC 10 % Triethyl citrate 2 % Titanium dioksida 1 % Sorbitan sesquioleat 0,0025% Water 85 %
Fungsi Bahan Tambahan:
a) Starch 1500® merupakan eksipien dalam formulasi sebagai pengisi
b) Mucilago Starch 1500® merupakan eksipien dalam formulasi sebagai pengikat.
c) Avicel® merupakan eksipien dalam formulasi sebagai penghancur dalam d) Primogel merupakan eksipien dalam formulasi sebagai penghancur luar e) Talk sebagai glidant (pelicin)
f) Mg stearat sebagai lubrikan (pelincir)
g) Aerosil untuk melindungi sifat higroskopis vitamin B12
Prosedur pembuatan:
1) Pembuatan mucilago starch 1500®
2) Semua bahan aktif dan bahan tambahan ditimbang
3) Dimasukkan Starch 1500® ke dalam super mixer untuk melapisi pori-pori mesin, lalu ditambahkan vitamin B6, B1, klordiazepoksid dan B12.
4) Dimasukkan mucilago Starch 1500® dan avicel® lalu dimixer ± 10 menit sampai terbentuk massa yang bisa dikepal.
5) Massa diayak dengan mesh ukuran 12
6) Lalu granul dikeringkan dalam oven ± 15 jam suhu 38-40oC
7) Granul yang setengah kering diayak kembali dengan mesh no 14, dan selanjutnya dikeringkan dalam oven selama ± 15 jam, suhu 38-40oC. 8) Lalu ditambahkan primogel, aerosil, magnesium stearat dan talkum, lalu
dimasukkan ke dalam mesin lubrikasi yang diputar ± 100 putaran.
9) Massa di atas dimasukkan ke dalam Feeder Container, ambil sampel untuk IPC granul, tutup rapat dan karantina selama proses pemeriksaan. 10)Setelah lulus QC, lakukan pencetakan tablet dengan ukuran diameter 12
mm sambil dilakukan pemeriksaan setiap 15 menit.
11)Setelah pencetakan selesai masukkan dalam container, ambil tablet untuk IPC tablet, tutup rapat dan karantina selama proses pemeriksaan.
12)Setelah lulus QC, tablet disalut dengan larutan penyalut.
13)Setelah lulus QC, tablet dikemas dengan kemasan blister sambil dilakukan pemeriksaan, ambil sampel untuk IPC dan karantina selama proses pemeriksaan.
14)Setelah lulus QC, kemas lebih lanjut dengan kemasan sekunder. B. Formula II (Metode Cetak Langsung)
Bobot tablet 500 mg per tablet
Klordiazepoksid 5 mg
Vitamin B1 100 mg
Vitamin B6 200 mg
Vitamin B12 200 mcg
Mg Stearat 1%
Talk 1 %
Aerosil 0,1%
Starch 1500® qs
Formula dua (20.000 tablet):
Klordiazepoksid 100 g Vitamin B1 2 kg Vitamin B6 4 kg Vitamin B12 4 g L-HPC ® 600 g Mg Stearat 100 g Talk 100 g Aerosil 10 g Starch 1500® ad 10 kg Larutan Penyalut HPMC 10 % Triethyl citrate 2 % Titanium dioksida 1 % Sorbitan sesquioleat 0,0025% Water 85 %
Fungsi Bahan Tambahan:
1. L-HPC® merupakan eksipien dalam formulasi sebagai pengikat dan penghancur
3. Talk sebagai glidant (pelicin)
4. Mg stearat sebagai lubrikan (pelincir)
5. Aerosil melindungi sifat higroskopis vitamin B12
Prosedur pembuatan:
1) Semua bahan aktif dan bahan tambahan ditimbang
2) Dimasukkan Starch 1500® ke dalam super mixer untuk melapisi pori-pori mesin, lalu ditambahkan vitamin B6, B1, klordiazepoksid dan B12.
3) Dimasukkan L-HPC® lalu dimixer ± 10 menit sampai homogen.
4) Lalu ditambahkan aerosil, magnesium stearat dan talkum, lalu dimasukkan ke dalam mesin lubrikasi yang diputar ± 100 putaran.
5) Massa diatas dimasukkan ke dalam Feeder Container, diambil sampel untuk IPC granul, tutup rapat dan karantina selama proses pemeriksaan. 6) Setelah lulus QC, lakukan pencetakan tablet dengan ukuran diameter 12
mm sambil dilakukan pemeriksaan setiap 15 menit. Metode pencetakan adalah cetak langsung.
7) Setelah pencetakan selesai masukkan dalam container tertutup rapat, ambil tablet untuk IPC tablet, tutup rapat dan karantina selama proses pemeriksaan.
8) Setelah lulus QC, tablet disalut dengan menggunakan larutan penyalut. 9) Setelah lulus QC, tablet dikemas dengan kemasan strip sambil dilakukan
pemeriksaan, ambil sampel untuk IPC dan karantina selama proses pemeriksaan.
1.4 PEMBAHASAN
Pada formula I (granulasi basah), penggunaan starch 1500® memiliki dua fungsi yang berbeda yaitu sebagai pengisi dan pengikat. Starch 1500® dalam air dingin mempunyai efektifitas yang tinggi sebagai pengikat terhadap sediaan padat dan mempunyai viskositas lebih rendah daripada mucilago amili lainnya. Penambahan starch 1500® pada granulasi basah akan memberikan daya ikat yang kuat sehingga tablet menjadi lebih kuat tetapi lebih cepat hancur. Daya ikat starch 1500® sebesar 15% jika digunakan dengan metode granulasi basah dan daya hancurnya kurang dari 1 menit.
Avicel® (mikrokristalin selulosa) sangat baik bila digunakan sebagai penghancur. Avicel berfungsi memasukan air ke dalam matriks tablet melalui pori-pori. Kadarnya sebagai penghancur di bawah 10%, dan kadar optimumnya adalah 6% .
Primogelmerupakan bahan penghancur yang umumnya digunakan dengan konsentrasi 1%-20%, dengan konsentrasi optimum 4%. Keunggulan primogel adalah waktu desintegrasinya tidak dipengaruhi oleh bahan tambahan lain yang bersifat hidrofob, seperti lubricant. Tablet yang menggunakan zat ini cenderung berada dalam kondisi yang baik selama penyimpanan.
Magnesium stearat merupakan lubricant yang umumnya digunakan dengan konsentrasi 0,25%–5,0%, jika terlalu besar maka akan terjadi laminasi. Pada rancangan formula, digunakan Mg stearat sebanyak 1%. Fungsi Mg stearat sebagai lubrikan dalam formulasi tablet adalah mengurangi friksi antar partikel dan memfasilitasi keluarnya tablet dari die (fungsi lubrikan), serta mencegah lengketnya pada permukaan punch dan die (anti adheren).
Talk berfungsi sebagai glidant untuk memperbaiki sifat alir granul atau serbuk dari massa tablet dan memperbaiki gesekan sesama partikel. Dengan meningkatnya laju alir dari granul maka dapat mengurangi penyimpangan bobot tablet. Talk merupakan bahan yang mudah didapat dan tidak bersifat higroskopis sehingga tidak melekat pada alat cetak tablet. Aerosil digunakan untuk menutupi sifat higroskopis dari vitamin B12.
Pada formula I, digunakan metode granulasi basah dimana pada metode ini dilakukan proses pemanasan. Vitamin B12 bersifat tidak tahan terhadap panas
dan lembab, sehingga penggunaan metode granulasi basah untuk memformulasikan tablet klordiazepoksid dengan vitamin B1, B6, dan B12 kurang
tepat.
Pada formula II dilakukan dengan metoda cetak langsung. Pada metode cetak langsung, tidak terdapat proses pemanasan sehingga vitamin B12 bersifat
stabil ketika diformulasi. Formula II menggunakan L-HPC® sebagai pengikat dimana L-HPC® relatif lebih mahal, akan tetapi metode cetak langsung dapat menghemat biaya listrik, personil, dan waktu.
L-HPC® merupakan bahan pengikat yang memiliki kemampuan yang lebih baik bila dibandingkan dengan bahan pengikat yang lain serta memiliki kemampuan untuk mencegah terjadinya capping pada proses pencetakan. L-HPC® dapat digunakan untuk metode cetak langsung dan granulasi basah, stabil terhadap obat-obatan yang higroskopis. L-HPC® tidak larut dalam air tetapi dapat mengembang sehingga juga dapat berfungsi sebagai bahan penghancur. Konsentrasi optimumnya adalah 6%, dimana pada konsentrasi ini sudah dapat mengikat tablet dengan sangat baik.
1.5 KESIMPULAN DAN SARAN 5.1 Kesimpulan
Formula II (metode cetak langsung) lebih baik digunakan untuk memproduksi tablet vitamin B1, B6 dan B12 yang dikombinasikan dengan klordiazepoksid.
5.2 Saran
Sebaiknya digunakan formula II (metode cetak langsung) untuk memproduksi tablet vitamin B1, B6 dan B12 yang dikombinasikan dengan klordiazepoksid.
