BAB II TINJAUAN PUSTAKA
2.2 Sitologi Serviks (Pap Smear)
2.2.7 Klasifikasi Bethesda
14
SEL GLANDULAR15 1. Atipikal
- sel endoserviks (NOS atau not otherwise specified) - sel endometrium (NOS atau not otherwise specified) - sel glandular (NOS atau not otherwise specified) 2. Atipikal
- sel endoserviks, menyerupai neoplastik - sel glandular, menyerupai neoplastik 3. Adenokarsinoma endoserviks in situ 4. Adenokarsinoma
- Endoserviks - Endometrium - Extrauterine
- Not otherwise specified (NOS)
15
TEMUAN NON-NEOPLASTIK
(a) (b) (c)
(d) (e) (f)
Gambar 2.4. Variasi seluler non-neoplastik. (a) Metaplasia skuamosa, (b) & (c) Perubahan keratotik, (d) Metaplasia tuba, (e) & (f) Atrofi.15
(a) (b)
(c) (d)
16
Gambar 2.5. Perubahan seluler reaktif. (a) Perubahan seluler reaktif-reparatif (b) Servisitis limfositik (folikuler) (c) Radiasi (d) Intrauterine device (IUD).15
Gambar 2.6. Sel glandular pasca histerektomi.15
ORGANISME
Trichomonas vaginalis
Kriteria: Merupakan organisme sianofilik yang berbentuk menyerupai buah pir, oval atau bulat dengan luas sekitar 15 hingga 30 μm2. Inti terlihat pucat, vesikuler, dan letaknya eksentrik. Sering terlihat granul sitoplasma eosinofilik. Kadang terlihat flagela. Lepothrix tampak berhubungan dengan T. vaginalis. Perubahan latar belakang meliputi sel skuamosa matur dengan perinuclear halo berukuran kecil (“trich change”) dan sekelompok neutrofil 3 dimensi (“polyballs”).15
Gambar 2.7. Trichomonas vaginalis dan Leptothrix.15
17
Organisme Jamur (Candida spp.)
Kriteria: Budding yeast (3-7 μm) dan / atau pseudohyphae; dengan pseudohyphae yang panjang, terdiri dari banyak sel, dan bersifat eosinofilik hingga coklat abu-abu pada pulasan Papanicolaou. Pseudohyphae ini terbentuk oleh ekstensi sitoplasma dari budding yeasts, Sering terlihat inti leukosit yang terfragmentasi dan sekelompok sel epitel skuamosa yang
“ditombak” oleh pseudohyphae dan disatukan dalam rouleaux.15
Gambar 2.8. Candida species.15 Vaginosis bakterial
Kriteria: Merupakan sel skuamosa individu yang tertutupi oleh lapisan coccobacilli yang memudarkan membran sel, membentuk clue cells.
Sebagian besar sel inflamasi menunjukkan vaginitis dibanding vaginosis.
Tidak terdapat laktobasilusyang mencolok.15
Gambar 2.9. Bakteri-coccobacilli. Vaginosis bakterial.15
18
Actinomyces spp.
Kriteria: Terlihat bongkahan kusut dari organisme filamentous, sering terlihat dengan percabangan sudut akut, yang dikenal sebagai kelompok “cotton ball”. Filamen terkadang memiliki distribusi radial dan terlihat tidak beraturan atau yang biasa disebut dengan “woolly body”.
Dapat ditemukan sekelompok leukosit yang melekat pada mikrokoloni organisme dengan filamen yang pejal atau “clubs” di pinggiran. Sering terlihat respon inflamasi akut diikuti dengan leukosit polimorfonuklear.15
Gambar 2.10. Bacteria morphologically consistent with Actinomyces.15 Perubahan Sel dengan Herpes Simplex Virus
Kriteria: Inti terlihat seperti “ground-glass” hal ini terjadi karena partikel virus intranuklear dan peningkatan selubung inti yang disebabkan oleh marginasi perifer dari kromatin. Inklusi intranuklear eosinofilik padat (cowdry) yang dikelilingi oleh zona bening bervariasi atau yang dikenal dengan sebutan halo dan dapat terlihat pada infeksi primer atau rekuren. Sel epitel berukuran besar dan memiliki banyak inti dengan karakteristik yang tidak selalu ada yaitu molded nuclei.15
19
Perubahan Sel dengan Cytomegalovirus
Kriteria: Terlihat pembesaran ukuran dari sel dan inti. Inklusi virus intranuklear eosinofilik yang berukuran besar diikuti dengan halo yang menonjol. Inklusi basofilik, sitoplasma berukuran kecil juga ditemukan.15
Gambar 2.12. Cytomegalovirus.15 2.2.7.2 Lainnya
Sel Endometrium yang Terkelupas
Kriteria : Memiliki sel yang berukuran kecil dan sering kali tersusun erat, menyerupai sekelompok bola, jarang tersusun sebagai sel yang terisolasi. Terdapat inti yang berukuran kecil, luasnya mirip dengan inti sel skuamosa menengah normal.15
Gambar 2.13. Sel Endometrium yang Terkelupas.15
20
2.2.7.3 Abnormalitas Sel Epitel SEL SKUAMOSA
ASC-US (Atypical Squamous Cells of Undetermined Significance)
Gambar 2.14. Atypical squamous cells of undetermined significance (ASC-US).15 ASC-US mengarahkan pada perubahan yang mengacu pada LSIL.
Kriteria ASC-US: Luas inti sekitar dua setengah sampai tiga kali dari luas inti sel skuamosa menengah normal (kira-kira 35 mm2) atau dua kali ukuran inti sel metaplastik skuamosa (sekitar 50 μm2). Terjadi sedikit peningkatan rasio inti dan sitoplasma. Hiperkromasi inti sedikit dan distribusi kromatin yang tidak teratur. Kelainan inti dihubungkan dengan sitoplasma orangeophilic padat (“atypical parakeratosis”), perubahan sitoplasma menunjukkan efek sitopatik HPV (incomplete koilocytosis) – yang terdiri atas halo sitoplasma atau vakuola sitoplasama yang tidak terlalu jelas seperti koilosit tetapi tidak ditemukan atau sedikit perubahan inti yang terjadi bersamaan.15
ASC-H (Atypical Squamous Cells Cannot Exclude an HSIL)
Gambar 2.15. Atypical squamous cells cannot exclude an HSIL(ASC-H).15 ASC-H adalah sebutan yang digunakan untuk bagian kecil dari
21
ASC) di mana terdapat perubahansitologi sugestif dari HSIL.15
Sel ASC-H umumnya jarang ditemukan. Namun terdapat beberapa pola yang terkadang ditemukan, beberapa diantaranya yaitu, sel metaplastik imatur atipikal, lembaran sel yang penuh sesak, perbaikan atipikal yang nyata, atrofi parah, perubahan pasca radiasi yang mengkhawatirkan akan rekuren atau menjadi karsinoma residual.15
LSIL (Low-grade Squamous Intraepithelial Lesion)
Pergantian sel skuamosa yang berkaitan dengan terbentuknya peradangan yang disebabkan oleh HPV, terdiri dari displasia ringan serta CIN 1. Sebagian penelitian menampilkan kriteria morfologik untuk membedakan “koilositosis” dari displasia ringan ataupun CIN 1 yang bermacam-macam di antara para peneliti serta kurang signifikan secara klinis. Tidak hanya itu, kedua lesi tersebut juga memiliki tipe HPV yang sama, serta sikap biologis dan manajemen klinis yang sama pula, sehingga menunjang istilah umum LSIL.15
|
Gambar 2.16. Low–grade squamous intraepithelial lesion (LSIL).15 Kriteria LSIL:15
a. Sel terlihat tunggal, berkelompok, dan dalam lembaran.
b. Perubahan sitologi umumnya terbatas pada sel skuamosa dengan sitoplasma tipesel skuamosa menengah atau superfisial yang matur.
22
c. Secara keseluruhan sel memiliki ukuran yang besar, dengan sitoplasma berbatas tegas dan matur.
d. Pembesaran inti menjadi lebih dari tiga kali luas inti menengah normal dan membentuk rasio inti ke sitoplasma yang rendah tetapi sedikit meningkat.
e. Biasanya inti bersifat hiperkromatik tetapi ada beberapa juga yang bersifat normokromatik.
f. Inti terlihat memiliki ukuran yang beragam (anisonucleosis).
g. Kromatin didistribusikan secara serupa dan berkisar dari butiran kasar hinggakotor atau sangat buram.
h. Kontur membran inti beragam mulai dari yang halus hingga yang sangat tidakteratur dengan takik.
i. Binukleasi dan multinukleasi umunya terjadi.
j. Nukleolus biasanya tidak ditemukan atau jika ada biasanya tidak terlihat.
k. Ciri khas fitur sitopatik virus teristik ialah koilositosis atau kavitas perinuklear yang terdiri dari zona perinuklear yang jelas, luas dan berbatas tajam, dan tepi perifer dari sitoplasma yang padat, tetapi tidak diperlukan untuk interpretasi LSIL.
l. Sel dapat menunjukkan peningkatan keratinisasi dengan sitoplasma eosinofilik, padat dengan sedikit atau tidak ada bukti koilositosis.
m. Sel dengan koilositosis atau orangeophilic padat juga harus menunjukkan kelainan inti untuk diagnosis LSIL; halo perinuklear atau jernih tanpa adanya kelainan inti tidak memenuhi syarat untuk interpretasi LSIL.
HSIL (High-grade Squamous Intraepithelial Lesion) Kriteria HSIL:15
a. Sel- sel HSIL berukuran lebih kecil serta menampilkan sitoplasma
23
matur yang lebih sedikit dari pada sel- sel LSIL.
b. Sel terlihat tunggal, dalam lembaran, ataupun dalam agregat mirip syncytial.
c. Agregat syncytial dari sel displastik bisa menimbulkan kelompok yang padat hiperkromatin.
d. Meskipun sel secara keseluruhan bermacam- macam, secara umum, sel HSIL lebih kecil dari sel- sel LSIL. Lesi tingkatan tinggi umumnya memiliki sel jenis basal yang cukup kecil.
e. Derajat pembesaran inti lebih bermacam- macam dari yang tampak di LSIL.
f. Rasio inti terhadap sitoplasma lebih besar pada HSIL dibanding dengan LSIL.
g. Inti biasanya hiperkromatik namun terdapat sebagian normokromatik ataupun hipokromatik.
h. Kromatin berbutir halus ataupun kasar serta terdistribusi secara menyeluruh.
i. Kontur membran inti sangat tidak teratur serta sering tampak lekukan yang menonjol.
j. Umumnya tidak terdapat nukleolus, tetapi terkadang dapat terlihat, terutama saat HSIL meluas ke ruang kelenjar endoserviks atau di latar belakang reaktif maupun perubahan reparatif.
k. Tampilan sitoplasma bermacam-macam; dapat tampak imatur, berenda, dan halus ataumetaplastik padat; tidak jarang tampak sitoplasma matur dan padat keratin (keratinisasi HSIL).
24
Gambar 2.17. High–grade squamous intraepithelial lesion (HSIL).15 Karsinoma Sel Skuamosa
Sesuai dengan yang didefinisikan dalam terminologi WHO 2014, karsinoma sel skuamosa merupakan sebuah tumor epitelial invasif yang terdiri atas sel skuamosa dari berbagai tingkatan yang berbeda.15
Sistem Bethesda sebenarnya tidak membagi karsinoma sel skuamosa, tetapi untuk tujuan deskriptif maka karsinoma keratinisasi dan non-keratinisasi dibahas secara terpisah.15
Karsinoma Sel Skuamosa Keratinisasi Kriteria:15
a. Merupakan sel tunggal yang terisolasi serta lebih jarang dalam agregasi sel.
b. Variasi yang ditandai dalam ukuran dan bentuk seluler adalah tipikal, dengan sel berekor dan spindel yang sering mengandung sitoplasma orangeophilic padat.
c. Sering ditemui daerah inti yang bermacam-macam, membran inti yang tidak teratur, dan banyak inti buram padat.
d. Pola kromatin, jika tampak, berbutir kasar dan terdistribusi secara tidak teratur dengankromatin yang jernih.
e. Makronukleoli bisa terlihat namun lebih jarang terjadi dibanding skuamosanon-keratinisasi karsinoma sel.
f. Pergantian keratotik terpaut (hiperkeratosis atau parakeratosis) bisa
25
ditemukan namun tidak cukup untuk interpretasi karsinoma bila tidak terdapat kelainan inti.
g. Diatesis tumor bisa ditemukan namun umumnya kurang daripada yang tampak padakarsinoma sel skuamosa non-keratinisasi.
Gambar 2.18. Karsinoma Sel Skuamosa, Keratinisasi.15 Karsinoma Sel Skuamosa Non-keratinisasi
Kriteria:15
a. Sel terlihat tunggal atau dalam agregat syncytial dengan batas sel yang tidak jelas.
b. Sel terlihat cenderung lebih kecil daripada kebanyakan HSIL, namun menunjukkan sebagian besar fitur HSIL.
c. Inti menampilkan distribusi yang sangat tidak teratur dari kromatin yang menggumpal secara kasar dengan kromatin jernih.
d. Nukleoli bisa menonjol.
e. Sering terlihat diatesis tumor yang terdiri dari puing-puing nekrotik danelemen darah yang rusak.
26
Gambar 2.19. Karsinoma Sel Skuamosa, Non-keratinisasi.15 SEL GLANDULAR
Sel Endoserviks Atipikal
Gambar 2.20. Sel Endoserviks Atipikal.15 Kriteria:15
a. Sel ada didalam lembaran serta strip dengan sebagian sel yang berkumpul,inti tumpang tindih, dan/ataupun pseudostratifikasi.
b. Terjadi pembesaran inti, sampai 3 hingga 5 kali luas inti endoserviks normal.
c. Ukuran dan bentuk inti beragam.
d. Terjadi hiperkromasi inti ringan.
e. Derajat ketidakteraturan kromatin ringan.
f. Kadang ditemui nukleolus.
g. Gambaran mitosis jarang terjadi.
h. Sitoplasma bisa lumayan melimpah, namun rasio inti dan sitoplasma
27
bertambah.
i. Batas sel yang berbeda biasa tampak.
Sel Endoserviks Atipikal, Menyerupai Neoplastik Kriteria:15
a. Sel yang tidak normal terjadi pada lembaran dan strip dengan inti yang berkumpul,tumpang tindih, dan / atau pseudostratifikasi
b. Kelompok sel yang tidak biasa atau langka dengan rosette (formasi kelenjar) atau bulu-bulu.
c. Nukleus membesar dan umumnya memanjang dengan beberapa hiperkromasi.
d. Kromatin kasar dengan heterogenitas.
e. Sesekali mitosis sering terjadi dan / atau ditemukan apoptosis.
f. Rasio inti ke sitoplasma meningkat.
g. Batas sel mungkin tidak jelas.
Gambar 2.21. Sel Endoserviks Atipikal, Menyerupai Neoplastik.15 Sel Endometrium Atipikal
Kriteria:15
a. Sel muncul dalam kelompok kecil, biasanya 5 hingga 10 sel per kelompok.
28
b. Inti sedikit membesar dibandingkan dengan sel endometrium normal.
c. Terjadi hiperkromasi yang ringan.
d. Heterogenitas kromatin.
e. Sesekali ditemukan nukleolus yang berukuran kecil.
f. Sitoplasma terkadang mengalami vakuolasi.
g. Batas sel tidak terihat dengan jelas.
Gambar 2.22. Sel Endometrium Atipikal.15 Adenokarsinoma Endoserviks In Situ
Kriteria:15
a. Sel timbul dalam lembaran, kelompok, strip semu, serta rosette dengan inti berkelompok dan tumpang tindih dengan hilangnya pola sarang lebah yang terdefinisi dengan baik. Sel tunggal yang tidak normal bisa ada tetapi jarang ditemukan.
b. Sebagian sel menampilkan tampilan kolumnar yang jelas.
c. Sekelompok sel mempunyai lapisan inti palisading dengan inti sel serta sitoplasma yang menonjol dari tepi ("bulu-bulu").
d. Inti membesar, ukuran beragam, serta lonjong ataupun memanjang.
e. Terjadi hiperkromasi pada inti dengan kromatin butiran kasar yang
29
tersebar menyeluruh.
f. Nukleolus umumnya kecil atau tidak terlalu mencolok.
g. Badan mitosis dan apoptosis sering terjadi.
h. Rasio inti ke sitoplasma meningkat; kuantitas sitoplasma, ataupun musinsitoplasma berkurang.
i. Latar belakang biasanya bersih (tidak ada diatesis tumor, meskipun debris inflamasi mungkin ada).
j. Sel skuamosa yang tidak normal bisa ada jika ada skuamosa yang hidup berdampingan dengan lesi.
Gambar 2.23. Adenokarsinoma Endoserviks In Situ.15
Adenokarsinoma 1. Endoserviks Kriteria:15
a. Sel abnormal yang banyak, biasanya dengan konfigurasi kolumnar.
b. Sel tunggal, lembaran dua dimensi atau cluster tiga dimensi, dan agregat syncytial.
c. Inti pleomorfik yang membesar menampilkan distribusi kromatin yang tidak teratur, kromatin yang jernih, dan ketidakteraturan dari membran inti.
30
d. Makronukleoli.
e. Sitoplasma umumnya mengalami vakuolasi halus.
f. Diatesis tumor nekrotik sering terjadi.
g. Bisa terdapat sel skuamosa yang abnormal, mewakili skuamosa yang hidup berdampingan lesi atau komponen skuamosa dari adenokarsinoma yang tampak diferensiasi skuamosa parsial.
Gambar 2.24. Adenokarsinoma Endoserviks.15 2. Endometrium
Kriteria:15
a. Sel umumnya terlihat tunggal ataupun didalam kelompok yang lebih kecil dan juga rapat.
b. Pada tumor yang berdiferensiasi dengan baik hanya terjadi sedikit pembesaran pada inti jika dibandingkan dengan sel endometrium non- neoplastik, lalu akan menjadi lebih besar dengan meningkatnya derajat tumor.
c. Ukuran inti beragam dan polaritasnya hilang.
d. Nukleus menunjukkan hiperkromasi sedang, Khususnya pada tumor derajat tinggi, kromatin tidak terdistribusi dengan teratur, dan kromatin yang jernih
e. Nukleolus kecil sampai dengan menonjol; nukleolus menjadi lebih besar denganmeningkatnya derajat tumor.
31
f. Sitoplasma umumnya sedikit, sianofilik, dan sering bervakuola.
g. Sel terisolasi atau kelompok kecil sel tumor dapat menunjukkan neutrofil intrasitoplasma, seringkali dengan tampilan menyerupai "bag of polys".
h. Tumor diatesis dengan butiran halus atau "watery" bisa ditemukan secara beragam, paling sering dalam spesimen yang dibuat secara konvensional.
(a) (b)
Gambar 2.25. Adenokarsinoma Endometrium.15 a) Adenokarsinoma Endometrium Derajat Rendah b) Adenokarsinoma Endometrium Derajat Tinggi 3. Ekstrauterine
Saat diagnosis sel dari adenokarsinoma terjadi dalam kaitannya dengan latar belakang yang bersih (tanpa diatesis) ataupun dengan morfologi yang tidak biasa untuk tumor rahim ataupun serviks, neoplasma ekstrauterin haruslah dipertimbangkan. Sumbernya masih terletak dari dalam saluran kelamin wanita termasuk ovarium serta tuba falopii. Ditemukannya kelompok papiler serta badan psammoma walaupun tidak khusus menampilkan Karsinoma Mullerian. Akibat terkelupas sel-sel ganas bisa menampilkan pergantian degeneratif. Saat diatesis dengan dugaan tumor ekstrauterin timbul, biasanya berhubungan dengan metastatis ataupun ekstensi langsung mengarah ke uterus ataupun vagina, biasanya paling sering dari usus besar atau kandung kemih. Kanker payudara juga biasa
32
timbul di serviks spesimensitologi. 15
Gambar 2.26. Adenokarsinoma Ekstrauterine.15
2.3 Kanker Serviks