Manajemen kanker payudara bergantung pada ketersediaan faktor prognostik dan prediktif patologis dan klinis yang baik untuk memandu pengambilan keputusan terhadap pasien dan pemilihan jenis terapi. Pada kanker payudara tiga faktor penentu prognostik utama yang digunakan dalam praktek rutin adalah status keterlibatan kelenjar getah bening (lymph node/ LN), ukuran tumor, dan grade histopatologi (Rakha, et.al., 2010; Dağlar, et.al., 2010).
Ada banyak faktor prognostik yang digunakan untuk menilai kelangsungan hidup pasien kanker payudara. Beberapa faktor prognostik telah digabungkan ke dalam klasifikasi TNM atau yang terbaru dengan Nottingham Prognostic Index (NPI), keduanya sangat baik sebagai prediktif untuk memperkirakan kelangsungan hidup jangka panjang. Penentuan stadium sistem TNM berdasarkan ukuran tumor primer, keterlibatan kelenjar getah bening regional, dan adanya metastasis jauh, sedangkan untuk sistem NPI berdasarkan ukuran tumor, grade, dan keterlibatan kelenjar getah bening. Identifikasi faktor prognostik yang berhubungan dengan metastasis atau potensi pertumbuhan tumor primer dapat membantu dokter dalam menentukan terapi adjuvant dan memprediksi kelangsungan hidup pasien. Terapi adjuvant pada pasien berisiko tinggi dapat meningkatkan hasil secara keseluruhan (Dağlar, et.al., 2010).
2.1.7.1 Klasifikasi berdasarkan grading histopatologi
irisan tipis dari jaringan di bawah mikroskop cahaya (mikroskop optik) atau mikroskop elektron. Setelah urutan prosedur teknis untuk persiapan jaringan (fiksasi, dehidrasi, clearing, infiltrasi, embedding, sectioning, dan staining), gambar histologi dapat dihasilkan dengan teknik pencitraan yang berbeda-beda, didasarkan pada analisis manual atau otomatis yang dapat dilakukan untuk mendeteksi jaringan yang abnormal. Grading histopatologi umumnya dianggap sebagai standar emas untuk diagnosis klinis kanker dan identifikasi target terapeutik dan prognostik (He, et.al., 2014).
Grading tumor secara histopatologi didasarkan pada derajat diferensiasi dari jaringan tumor. Pada kanker payudara, mengacu pada evaluasi semi- kuantitatif karakteristik morfologi dan merupakan metode yang relatif sederhana dan lowcost. Irisan jaringan tumor diwarnai dengan hematoxylin-eosin, dinilai oleh ahli patologi anatomi yang terlatih menggunakan protokol standar (Rakha, et.al., 2010).
Grading tumor tidak sama dengan stadium kanker. Stadium kanker mengacu pada ukuran dan/ atau batas lokasi tumor primer dan apakah sel kanker telah menyebar di dalam tubuh. Stadium kanker didasarkan pada faktor-faktor seperti lokasi tumor primer, ukuran tumor, keterlibatan kelenjar getah bening regional (penyebaran kanker ke kelenjar getah bening di dekatnya), dan jumlah tumor yang hadir (Rakha, et.al., 2010). Sedangkan grading tumor merupakan deskripsi tumor yang didasarkan pada bagaimana kondisi abnormal sel-sel tumor dan jaringan tumor yang terlihat di bawah mikroskop. Hal ini merupakan indikator seberapa cepat tumor tumbuh dan menyebar. Jika sel-sel tumor dan
susunan jaringan tumor mendekati sel-sel dan jaringan normal, tumor ini disebut "berdiferensiasi baik" (well-differentiated). Tumor ini cenderung tumbuh dan menyebar lebih lambat dari tumor yang "berdiferensiasi buruk" (undifferentiated/ poorly differentiated) yang memiliki lebih banyak sel-sel abnormal dan sedikit atau bahkan tidak memiliki struktur jaringan normal (Rakha, et al., 2010).
Metode untuk grading histopatologi pada kanker payudara pertama kali dijelaskan pada tahun 1957 oleh Bloom dan Richardson. Tiga faktor histopatologi yang menjadi penentu grade kanker payudara, yaitu formasi tubulus, pleomorfisme nukleus dan aktivitas mitosis. Meskipun banyak bukti studi menunjukkan sistem grading Bloom-Richardson (BRG), yang didasarkan pada penilaian formasi tubulus, pleomorfisme nukleus, dan aktivitas mitosis, memberikan informasi prognostik independen yang penting untuk pasien kanker payudara, akan tetapi sistem ini tidak diterima secara universal, terutama karena bersifat subjektif (Grazio and Bracko, 2002; Rakha, et.al., 2010). Kemudian dilakukan perbaikan oleh Elston dan Ellis dengan memodifikasi sistem grading BRG, yang mendefinisikan kriteria dengan jelas, terutama dengan menerapkan batas numerik untuk pengukuran formasi tubulus dan jumlah mitosis. Jumlah relatif dari hiperkromatik nukleus dan tingkat mitosis dianalisis dengan menggunakan sistem BRG yang asli, sementara tingkat mitosis yang teridentifikasi dengan jelas dievaluasi dengan sistem baru. Modifikasi BRG ini, sekarang umum dikenal sebagai Nottingham Grading System (NGS). Secara umum, setiap elemen diberi skor 1 sampai 3 (1 yang terbaik dan 3 yang terburuk)
terendah adalah 3 (1 +1 +1 = 3), merupakan tumor yang well differentiated, bahwa semua bentuk tubulus dan memiliki tingkat mitosis rendah (< 10/10 hpf). Skor tertinggi yang mungkin adalah 9 (3 +3 +3 = 9) ( Grazio and Bracko, 2002; Tavassoli F.A, 2003).
Relevansi prognostik NGS pada kanker payudara pertama sekali ditunjukkan pada tahun 1991 dan kemudian divalidasi dalam beberapa studi independen. Selanjutnya NGS digabungkan dengan status keterlibatan LN dan ukuran tumor yang tergabung menjadi Nottingham Prognostic Index (NPI). Beberapa studi independen telah menunjukkan bahwa NGS memiliki nilai prognostik yang setara dengan status LN dan memiliki nilai prognostik yang lebih besar dari ukuran tumor. Informasi prognostik sistem NGS dijadikan pedoman dalam menentukan kemoterapi adjuvan. (Rakha, et.al., 2010).
Saat ini, NGS menjadi sistem penilaian yang direkomendasikan oleh berbagai badan profesional internasional (World Health Organization/WHO, American Joint Committee on Cancer/AJCC, European Union/EU, dan the Royal College of Pathologists/UK RCPath), dan konsensus internasional menyatakan bahwa sistem NGS dianggap sebagai 'standar emas' (gold standard) untuk grading kanker payudara (Rakha, et.al., 2010). Modifikasi ini telah meningkatkan kemampuan untuk menentukan grading oleh ahli patologi anatomi.
Gambar 2.1 Gambaran histopatologi irisan jaringan kanker payudara pada
Nottingham Grading System (Sumber: Rakha, et.al., 2010)
Gambar 2.2 Kriteria skoring berdasarkan Nottingham Grading System (sumber: http://tvmouse.ucdavis.edu/bcancercd/311/grading_diagram.html)
Menurut hasil penelitian terbaru, ada korelasi yang sangat signifikan antara grading histopatologi dengan prognosis, bila grade tumor meningkat maka kelangsungan hidup menurun. Grading histopatologi telah terbukti berpotensi menjadi faktor prognostik independen yang penting pada pasien kanker payudara. Ketika dikombinasikan dengan ukuran patologis tumor dan keterlibatan kelenjar getah bening, NPI, menjadi sangat baik untuk dijadikan pedoman manajemen pasien. Terapi adjuvan bisa direncanakan lebih tepat dengan menggunakan indikator grade tumor dan keterlibatan kelenjar getah bening (Dağlar, et.al., 2010).
Analisis manual histopatologi jaringan pada saat ini masih tetap menjadi cara utama untuk mengidentifikasi jaringan kanker, yang sangat tergantung pada keahlian dan pengalaman masing-masing ahli patologi anatomi, sehingga hasilnya sangat subjektif (He, et.al., 2014).
2.1.7.2 Klasifikasi berdasarkan stadium (sistem TNM)
Dalam penegakan diagnosis, gambaran klinis standar seperti ukuran tumor, keterlibatan kelenjar getah bening, dan metastasis jauh, semuanya telah diintegrasikan dalam klasifikasi TNM, yang berperan dalam menentukan prognosis dan pilihan terapi (Kon, 2010). American Joint Committe on Cancer Staging System (AJCC) merekomendasikan cara penentuan stadium dengan sistem TNM. Penentuan stadium kanker dengan sistem TNM, adalah sebagai berikut: (Sjamsuhidajat dan de Jong, 2004; Tavassoli FA, 2003; Taghian AG, 2010; American Cancer Society, 2013).
a. T = Primary Tumor (0-4)
Menunjukkan ukuran tumor dan penyebarannya. Jika nilainya tinggi berarti ukuran tumor lebih besar dan sudah menyebar ke jaringan sekitar payudara. Kategorinya sebagai berikut :
Tx : Tumor primer tidak dapat dinilai. T0 : Tidak ada tumor primer.
Tis : Karsinoma in situ (DCIS, LCIS, atau Paget disease of the nipple tanpa terkait massa tumor).
T1 : (T1a, T1b, dan T1c) Ukuran tumor 2 cm atau kurang. T2 : Ukuran Tumor lebih dari 2 cm tapi tidak lebih dari 5 cm. T3 : Ukuran Tumor lebih dari 5 cm.
T4 : (T4a, T4b, T4c, dan T4d) Tumor dari berbagai ukuran tumbuh ke dalam dinding dada atau kulit. Pada kategori ini termasuk kanker payudara inflamasi.
b. N = Nearby lymph nodes (0-3)
Menunjukkan apakah kanker payudara telah menyebar ke kelenjar getah bening di sekitar payudara. Jika ada, berapa banya kelenjar getah bening yang terkena. Kategorinya sebagai berikut :
Nx : Kelenjar getah bening terdekat tidak dapat dinilai
N0 : Kanker belum menyebar ke kelenjar getah bening di dekatnya.
pewarnaan khusus. Area penyebaran kanker pada kelenjar getah bening kurang dari 200 sel atau lebih kecil dari 0,2 mm.
N0 (mol +): Sel-sel kanker tidak dapat dilihat pada kelenjar getah bening aksila (bahkan dengan menggunakan pewarnaan khusus), namun terdeteksi menggunakan RT-PCR.
N1 : Kanker telah menyebar ke 1 sampai 3 kelenjar getah bening aksila dan/ atau dalam jumlah kecil kanker ditemukan pada kelenjar getah bening mamaria interna (dekat tulang dada ) dengan sentinel lymph node biopsy.
N1mi : mikrometastasis, sel kanker dijumpai pada 1 sampai 3 kelenjar getah bening di aksila. Area penyebaran kanker pada kelenjar getah bening 2 mm atau kurang (sedikitnya 200 sel kanker atau sekitar 0.2mm ).
N1a : Kanker telah menyebar ke 1-3 kelenjar getah bening aksila dengan setidaknya satu area penyebaran kanker lebih besar dari 2 mm.
N1b : Kanker telah menyebar ke kelenjar getah bening mamaria interna, tetapi penyebaran ini hanya bisaditemukan pada sentinel lymph node biopsy.
N1c : Gabungan kriteria N1a dan N1b.
N2 : Kanker telah menyebar ke 4-9 kelenjar getah bening aksila, atau kanker telah membesar pada kelenjar getah bening mamaria interna (baik N2a atau N2b, tetapi tidak keduanya).
N2a : Kanker telah menyebar ke 4-9 kelenjar getah bening aksila, dengan setidaknya satu area penyebaran kanker lebih besar dari 2 mm.
N2b : Kanker telah menyebar ke satu atau lebih kelenjar getah bening mamaria interna dan membesar.
N3 : Salah satu dari berikut,
N3a : Kanker telah menyebar ke 10 atau lebih kelenjar getah bening aksila dengan setidaknya satu area penyebaran kanker lebih besar dari 2mm, atau kanker telah menyebar ke kelenjar getah bening di bawah tulang selangka (klavikula) dengan setidaknyasatu area penyebaran kanker lebih besar dari 2mm.
N3b : Kanker ditemukan setidaknya pada satu kelenjar getah bening aksila (dengan setidaknya satu area penyebaran kanker lebih besar dari 2 mm) dan kelenjar getah bening mamaria interna telah membesar, atau kanker telah menyebar ke 4 atau lebih kelenjar getah bening aksila (dengan setidaknya satu area penyebaran kankerlebih besar dari 2 mm), dan sejumlah kecil kanker ditemukan di kelenjar getah bening mamaria interna pada
sentinel lymph node biopsy.
N3c : Kanker telah menyebar ke kelenjar getah bening di atas tulang selangka (klavikula) dengan setidaknya satu area penyebaran kanker lebih besar dari 2mm.
c. M = Metasiasis (0-1)
Menunjukkan apakah kanker telah menyebar ke organ jauh, misalnya , paru-paru atau tulang.
Kategorinya sebagai berikut :
Mx : Metastasis tidak dapat dinilai.
M0 : Tidak ada ditemukan penyebaran jauh dengan menggunakan sinar-x (atau prosedur pencitraan lain) atau dengan pemeriksaan fisik.
cM0 (i+) : Sejumlah kecil sel kanker ditemukan dalam darah atau sumsum tulang (hanya ditemukan dengan tes khusus), atau area penyebaran kanker yang kecil (tidak lebih dari 0,2 mm) ditemukan pada kelenjar getah bening yang jauh dari payudara. M1 : Kanker telah menyebar ke organ yang jauh dari payudara. (organ
yang paling umum adalah tulang, paru-paru, otak, dan hati.)
Pengelompokan stadium kanker payudara berdasarkan TNM: (American Cancer Society, 2013; Kumar, 2007; Sjamsuhidajat dan de Jong, 2004).
Stadium 0 = Tis, N0, M0 Stadium Ia = T1, N0, M0
Stadium Ib = T0 atau T1, N1mi, M0
Stadium IIa = T0/ T1, N1 (N1a/ N1b/ N1c, tapi bukan N1mi), M0 atau T2, N0, M0
Stadium IIIa = T0/ T1/ T2, N2, M0 atau T3, N1/ N2, M0 Stadium IIIb = T4, N0/ N1/ N2, M0
Stadium IIIc = T1-4, N3, M0 Stadium IV = T1-4, N1-3, M1
Berdasarkan data AJCC, angka harapan hidup selama 5 tahun penderita kanker payudara berdasarkan stadium, yaitu : (American Cancer Society, 2013).
Stadium 0 = 100% Stadium I = 100% Stadium II = 93% Stadium III = 72% Stadium IV = 22%
2.2 MicroRNA (miRNA/ miR)
