Kognitif pada skizofrenia

TINJAUAN PUSTAKA

2.4. Kognitif pada skizofrenia

Gangguan kognitif sering terjadi pada skizofrenia, yang memengaruhi hingga 75% pasien dan hanya 27% dari pasien dengan skizofrenia yang diklasifikasikan sebagai neuropsikopatologik normal. Hal ini menunjukkan bahwa penurunan fungsi kognitif pada ODS secara signifikan adalah normal.¹

Saat ini, gangguan kognitif pada skizofrenia dianggap gangguan inti, dan terbukti berkorelasi dengan tingkat keparahan simtom positif dan sedikit berkorelasi dengan keparahan simtom negatif. Selain itu, tingkat keparahan penurunan kognitif dianggap dapat memprediksi kepatuhan pengobatan secara keseluruhan. Umumnya, diasumsikan bahwa ODS menunjukkan penurunan yang besar pada domain neurokognitif termasuk memori kerja, kecepatan pemrosesan, pembelajaran verbal

dan memori, perhatian dan kewaspadaan, penalaran dan pemecahan masalah, dan pembelajaran visual dan memori.⁶

Sirkuit otak yang mendasari kognisi sosial terdiri dari striatum ventral, amigdala, prefrontal medial dan korteks orbitofrontal, cingulate anterior, dan insula.

Pentingnya jalur dopamin dalam pemrosesan saraf di sirkuit ini telah dikembangkan.

Banyak penelitian telah mengungkapkan bukti bahwa dopamin terlibat dalam fungsi kognitif seperti perhatian, perencanaan dan memori kerja. Beberapa studi klinis pada skizofrenia telah menunjukkan korelasi negatif antara kinerja neurokognitif dan blokade reseptor D₂.⁷

Menurut hipotesis dopamin, hiperaktivitas jalur dopaminergik di mesolimbik menjadi perantara gejala psikosis, sementara hipoaktivitas jalur dopaminergik menengahi gejala negatif dan kognitif. Meskipun antipsikotik dari generasi pertama seperti haloperidol dan levomepromazin dapat menghambat transmisi dopamin mengurangi hiperaktivitas jalur dopaminergik, mereka juga dapat memicu timbulnya efek samping seperti EPS (Extrapyramidal sybdromes), dan meningkatkan sekresi prolaktin, oleh berkurangnya tingkat dopamin di jalur di mana kelebihan dopamin awalnya bukan masalah. Mereka juga tidak memiliki efek yang berarti terhadap defisit kognitif, termasuk defisiensi memori, dan bahkan bisa memperburuk mereka.¹⁵

Beberapa bukti klinis yang menyatakan bahwa efek dari reseptor serotonin berkontribusi untuk risiko rendah menyebabkan efek samping ekstrapiramidal, yang merupakan ciri khas dari obat antipsikotik atipikal. Ada yang signifikan dari aktivitas antipsikotik, kurangnya peningkatan kadar plasma prolaktin dan kemampuan untuk memperbaiki beberapa domain kognitif pada ODS. Aktivitas serotonergik dari antipsikotik atipikal, terutama antagonis reseptor 5-HT2A, sangat

13

penting dalam membedakan antipsikotik tipikal dan atipikal. Stimulasi reseptor 5-HT_1A dan reseptor antagonis 5-HT₆ dan 5-HT₇ dapat berkontribusi terhadap kognitif.¹⁵

Korteks prefrontalmemainkan peran yang dominan dalam kehidupan psikis manusia, karena mengintegrasikan informasi yang datang langsung dari daerah limbik, neokorteks,batang otak serta hipotalamusdan secara tidak langsung melalui talamus darihampir semua daerah otak, sehinggadisfungsional pada bagian tertentu dari strukturaldan/atau perubahan fungsional dalam hal inibagian dari sistem saraf pusat (SSP) memengaruhi kuantitatif dan kualitatif gangguan kesadaran, perencanaan, pelaksanaan tindakan,kuantitatif dan kualitatifgangguan penglihatan, konsentrasi,berbicara, emosi dan afek.¹

Banyak faktor biologi dan psikososial menjadi faktor risiko penurunan fungsi kognitif pada skizofrenia yang telah diidentifikasi, yang mana dipengaruhi selama periode prenatal, masa kecil atau dewasa muda. Faktor risiko mungkin memiliki dampak yang lebih tinggi pada orang yang memiliki faktor genetik yang tinggi untuk skizofrenia dibandingkan pada orang yang memiliki genetik rendah.

Faktor risiko psikososial yang sering dilaporkan termasuk lingkungan urban, kesulitan masa kecil (misalnya, penganiayaan, bullying) dan migrasi. Faktor biologis termasuk jenis kelamin laki-laki, usia ayah yang lebih tua, penggunaan kanabis, trauma pada otak, dan kehamilan dengan komplikasi, misalnya infeksi pada ibu hamil, defisiensi nutrisi dan hipoksia.¹⁶

Perbedaan jenis kelamin yang paling konsisten dilaporkan dalam skizofrenia adalah usia awal onset penyakit dan gejala negatif yang lebih parah pada pria dengan skizofrenia dibandingkan pada wanita dengan skizofrenia. Perbedaan jenis

kelamin secara umum pada kemampuan kognitif dapat diabaikan. Pada populasi umum, perempuan lebih tinggi dari laki-laki pada beberapa kemampuan verbal, misalnya kelancaran verbal, membaca dan memori verbal, yang mana laki-laki lebih tinggi pada kemampuan spasial, kemampuan matematika dan waktu reaksi. Akan tetapi pada beberapa penelitian ditemukan gangguan kognitif yang lebih berat pada perempuan.¹⁶

Tes neurokognitif sering menilai lebih dari satu domain fungsi, dan banyak tes tidak cocok dengan satu domain. Dengan demikian, deskripsi profil penurunan fungsi neurokognitif pada skizofrenia bervariasi di seluruh tinjauan literatur dan dapat membingungkan untuk nonpsikologis. Domain yang paling konsisten sangat terganggu dalam skizofrenia adalah memori verbal, fungsi eksekutif, perhatian atau kewaspadaan, kefasihan lisan, dan kecepatan motorik. Pendapat sekelompok ahli yang bertugas di Sub-komite neurokognitif untuk the Measurement and Treatment Research to Improve Cognition in Schizophrenia (MATRICS) adalah bahwa domain yang paling penting dari penurunan fungsi neurokognitif pada skizofrenia adalah memori bekerja, atensi/kewaspadaan, pembelajaran verbal dan memori, pembelajaran visual dan memori, penalaran dan pemecahan masalah, kecepatan pemrosesan, dan kognisi sosial.¹⁶

Ranah ini dipilih karena mereka dipandang sebagai substansi yang terganggu, dari yang lainnya, dan menunjukkan hubungan terhadap fungsional outcome seperti hidup bermasyarakat yang mandiri.¹⁷

1. Atensi/ Kewaspadaan

Kewaspadaan mengacu pada kemampuan untuk mempertahankan perhatian dari waktu ke waktu. Gangguan fungsi kewaspadaan dapat mengakibatkan kesulitan

15

dalam mengikuti percakapan sosial dan ketidakmampuan untuk mengikuti petunjuk penting mengenai fungsi pengobatan, terapi, atau bekerja. Kegiatan sederhana seperti membaca atau menonton televisi dapat menjadi berat atau tidak memungkinkan. Ulasan literatur telah menyarankan bahwa penurunan fungsi kewaspadaan pada pasien dengan skizofrenia terkait dengan berbagai aspek outcome, termasuk penurunan fungsi sosial, fungsi komunitas, dan keterampilan akuisisi.¹⁷

2. Pembelajaran verbal dan memori

Fungsi memori verbal tidak terbatas pada kemampuan berhubungan dengan mempelajari informasi baru, mempertahankan informasi yang baru dipelajari dari waktu ke waktu, dan mengenali materi yang disampaikan sebelumnya. Orang dengan skizofrenia tidak hanya terganggu pada kemampuan mereka untuk segera mengingat materi verbal. Dibandingkan dengan kontrol mereka juga terganggu pada kemampuan mereka untuk belajar dari waktu ke waktu. ODS juga mengalami gangguan dalam mengingat materi yang secara verbal lebih menarik, seperti cerita. Bukti empiris banyak menunjuk hubungan dari gangguan memori verbal dengan penurunan fungsi sosial dan pekerjaan pada pasien skizofrenia.¹⁷ 3. Pembelajaran visual dan memori

Karena informasi visual tidak mudah dinyatakan sebagai informasi verbal, hanya sedikit tes yang sensitif terhadap penurunan ini yang berkembang, dan fungsi neurokognitif secara umum telah ditemukan tidak mengalami penurunan nilai sebagai memori verbal. Memori visual telah ditemukan berkorelasi sederhana dengan status pekerjaan, kepemilikan pekerjaan, keberhasilan rehabilitasi psikososial, fungsi sosial, kualitas hidup, dan dengan kapasitas fungsional.

Penelitian lain melaporkan tidak ada korelasi yang signifikan.¹⁷

4. Penalaran dan pemecahan masalah

Meskipun ada banyak tes penalaran dan pemecahan masalah, juga dijelaskan dalam beberapa konteks sebagai fungsi eksekutif, paling terkenal dan sering digunakan dalam penelitian skizofrenia adalah the Wisconsin Card Sorting Test (WCST). Pasien dengan skizofrenia yang mengalami penurunan nilai pada langkah-langkah penalaran dan pemecahan masalah sering mengalami kesulitan beradaptasi dengan dunia yang berubah dengan cepat di sekitar mereka.¹⁷

5. Kecepatan memproses

Banyak tes neurokognitif membutuhkan subyek untuk memproses informasi dengan cepat dan dapat dikompromikan oleh gangguan dalam kecepatan pemrosesan. Sebuah contoh standar jenis tugas adalah Wechsler Adult Intelligence Scale Digit Symbol Test. Setiap angka (1 sampai 9) dikaitkan dengan simbol sederhana yang berbeda. Relevansi penurunan fungsi ini jelas ditunjukkan oleh efek dari berkurangnya kecepatan pemrosesan pada kemampuan beberapa pasien skizofrenia untuk tetap pada langkah dengan pekerjaan berorientasi tugas yang sering dipegang oleh pasien dengan skizofrenia. Selain itu, peningkatan latency respon dalam pengaturan sosial dapat menghambat hubungan sosial.¹⁷

6. Kefasihan verbal

Kebanyakan penilaian neurokognitif dalam studi pengobatan skizofrenia telah mencantumkan penilaian kefasihan lisan sebagai domain yang terpisah dari fungsi. Pasien skizofrenia tidak hanya menghasilkan kata-kata yang lebih sedikit dibandingkan kontrol normal, tetapi mereka sering menghasilkan contoh yang tidak pantas, seperti kata-kata yang bukan hewan. Gangguan kefasihan lisan dapat merusak fungsi dalam sosial dengan membuat komunikasi sulit dan canggung.¹⁷

17

7. Memori segera atau memori kerja

Memori segera mengacu pada kemampuan untuk memiliki keterbatasan informasi secara langsung untuk jangka waktu singkat (biasanya beberapa detik).

Mengulangi serangkaian angka (angka ke depan) adalah contoh dari memori langsung. Memori kerja identik dengan memori segera, sedangkan yang lain menggambarkan bahwa itu harus membutuhkan beberapa manipulasi informasi yang sedang diadakan secara langsung. Misalnya, mengulangi serangkaian angka dalam urutan terbalik dari yang mereka disajikan (angka belakang) membutuhkan manipulasi aktif karena kebutuhan informasi untuk menjadi diselenggarakan secara langsung dan kemudian kemudian mengatur kembali. penurunan fungsi memori kerja pada skizofrenia berasal dari korelasi yang kuat bahwa tindakan memori kerja memiliki dengan berbagai domain neurokognitif terganggu lainnya dalam skizofrenia, seperti perhatian, perencanaan, memori, dan kecerdasan.

Secara kerja neuroanatomi fungsi memori pada primata manusia dan bukan manusia menambah pemahaman kita tentang gangguan dalam memori kerja di skizofrenia. Neuroanatomikal kerja ini telah menyarankan bahwa sirkuit saraf yang meliputi daerah korteks prefrontal memediasi aspek fungsi memori kerja, dan bahwa sirkuit ini mungkin terganggu dalam skizofrenia.¹⁷

8. Kognisi sosial

Tes sosial persepsi isyarat menggunakan rangsangan yang lebih dinamis yang memerlukan beberapa modalitas sensorik, seperti menonton rekaman video orang berinteraksi. Pasien dengan skizofrenia menunjukkan gangguan konsisten pada tugas-tugas ini. Secara khusus, mereka memiliki lebih banyak kesulitan membedakan tujuan dan niat individu lain dari apa yang mereka kenakan atau katakan. Meskipun berbagai laporan telah menggambarkan hubungan yang kuat

antara gangguan neurokognitif umum dan penurunan fungsi sosial dalam skizofrenia, ada bukti yang berkembang bahwa kognisi sosial berhubungan dengan gangguan sosial pada skizofrenia, bahkan setelah mengendalikan kinerja pada tugas-tugas neurokognitif. Analisis jalur telah digunakan untuk menunjukkan bahwa hubungan antara penurunan fungsi neurokognitif dan penurunan fungsi sosial hampir seluruhnya dimediasi oleh gangguan dalam kognisi sosial.¹⁷

2.5. Aripiprazole

Aripiprazole adalah antagonis 5-HT2A yang ampuh dan diindikasikan untuk pengobatan skizofrenia dan mania akut. Aripiprazole adalah antagonis D₂, namun bisa juga bertindak sebagai agonis parsial D2. Agonis parsial D2 bersaing pada reseptor D2 untuk dopamin endogen, sehingga menghasilkan pengurangan fungsional aktivitas dopamin.¹⁸

Aripiprazole diindikasikan untuk pengobatan skizofrenia. Sebuah studi membandingkan aripiprazole dengan haloperidol dan risperidone pada pasien dengan skizofrenia dan gangguan skizoafektif telah menunjukkan keberhasilan yang sebanding. Dosis 15, 20, dan 30 mg per hari ternyata efektif. Studi jangka panjang menunjukkan bahwa aripiprazole efektif sebagai perawatan pemeliharaan pada dosis harian 15 sampai 30 mg.¹⁸

Gambar 2.1. Struktur Kimia Aripiprazole

19

Struktur kimia aripiprazole adalah 7-[4-[4-(2,3-dichlorophenyl)-1-piperazinyl] butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril. Formulasi empirisnya adalah C23H27Cl2N3O2 dengan berat molekulernya adalah 448.39.¹⁵

Aripiprazole terserap dengan baik, mencapai konsentrasi plasma puncak setelah 3 hingga 5 jam. Penyerapan tidak terpengaruh oleh makanan. Waktu paruh eliminasi rata-rata aripiprazole sekitar 75 jam. Waktu paruh yang relatif lama ini membuat aripiprazole cocok untuk dosis sekali sehari. Clearance berkurang pada orang tua. Aripiprazole menunjukkan farmakokinetik linier dan terutama dimetabolisme oleh enzim CYP 3A4 dan CYP 2D6. Aripiprazole juga diekskresikan dalam ASI pada tikus menyusui.¹⁸

Secara mekanis, aripiprazole bertindak sebagai modulator, bukan blocker, dan bertindak pada reseptor D2 postsynaptic dan autoreceptor presynaptic. Secara teori, mekanisme ini mengatasi aktivitas dopamin di limbik (hiperdopaminergik) yang berlebihan, dan penurunan aktivitas dopamin (hipodopaminergik) di daerah frontal dan prefrontal dimana merupakan gangguan yang dianggap ada pada skizofrenia, dan memiliki hubungan yang penting terhadap fungsi kognitif.^18,19

Aripiprazole memiliki aktivitas unik yang berbeda dari second generation antipsychotics (SGA) lain karena aktivitas agonis parsialnya di D₂ dan reseptor 5-HT_1A. Sama halnya dengan SGA lainnya dalam memiliki afinitas yang relatif tinggi terhadap reseptor 5-HT2A dan D2. Pengembangan obat ini didasarkan pada harapan bahwa aktivitas agonis parsialnya dapat menyebabkan penurunan aktivitas dopamin di area limbik pada otak dan peningkatan aktivitas di area frontal. Aktivasi dopamin ini, dihipotesiskan dapat menjadi antipsikotik yang efektif dalam memperbaiki gejala negatif dan meningkatkan kognitif.^19,20

Tidak adanya blokade D₂ lengkap di daerah striatal diperkirakan akan meminimalkan efek samping ekstrapiramidalis. Aripiprazole adalah antagonis reseptor α1-adrenergik, yang dapat menyebabkan beberapa pasien mengalami hipotensi ortostatik.¹⁸ Aripiprazole juga menampilkan afinitas yang tidak berarti pada reseptor muskarinik, yang dikombinasikan dengan aktivitas agonis parsial untuk reseptor D₂ dan 5-HT_1A, sehingga dapat menjelaskan dijumpainya perbaikan fungsi neurokognitif ODS yang diobati dengan aripiprazole. Aripirazole memiliki sifat sedatif yang rendah karena antagonisme sederhana pada reseptor H1. Untuk alasan ini, selama fase awal pengobatan mungkin berguna bila ditambahkan dengan benzodiazepin, yang dapat dihentikan saat episode akut berakhir.¹⁹

Aripiprazole tersedia dalam bentuk tablet 5, 10, 15, 20, dan 30 mg. Kisaran dosis efektif adalah 10 sampai 30 mg per hari. Meskipun dosis awal adalah 10 sampai 15 mg per hari, masalah mual, insomnia, dan akathisia menyebabkan penggunaan aripiprazole disarankan di bawah dosis yang dianjurkan.¹⁸

Efek samping aripiprazole yang paling sering dilaporkan adalah sakit kepala, mengantuk, agitasi, dispepsia, kecemasan, dan mual. Meski tidak sering menyebabkan efek samping ekstrapiramidalis, aripiprazole dapat menyebabkan aktivasi seperti akathisia. Digambarkan dengan restlessness atau agitasi, hal itu bisa sangat menyusahkan dan sering menyebabkan penghentian pengobatan. Insomnia adalah keluhan umum lainnya. Data sejauh ini tidak menunjukkan bahwa penambahan berat badan atau diabetes melitus memiliki peningkatan insidensi dengan penggunaan aripiprazole. Elevasi prolaktin biasanya tidak terjadi.

Aripiprazole tidak menyebabkan perubahan interval QTc yang signifikan. Akan tetapi, terdapat beberapa laporan tentang kejadian kejang.¹⁸

21

2.6. Risperidone

Risperidone merupakan antipsikotik generasi kedua yang pertama kali disetujui setelah clozapin pada tahun 1994 di Amerika Serikat (AS) dan juga sebagai terapi pilihan pertama untuk gangguan psikotik termasuk skizofrenia. Risperidone adalah derifat benzisoxizole dengan formula mulekul C23H27FN4O2, risperidone dimetabolisme oleh CYP450 2D6 dan dimetabolisme di hati. Setelah dicerna, tingkat puncak plasma berkisar pada 1 sampai 3 jam dan waktu paruh risperidone oral rata-rata 20-24 jam dan diharapkan stabil setelah 5 hari (berkisar 1 hingga 5 hari bergantung pada masing-masing pasien), risperidone diekskresi melalui urin.

Risperidone memiliki afinitas tinggi untuk reseptor dopamin 2 (D2) dan reseptor serotonin 2A (5-HT_2A). Dimana ia bekerja memblok reseptor dopamin 2 sehingga mengurangi simtom positif dan menstabilkan simtom afektif dan ia juga bekerja memblok serotonin 2A menyebabkan peningkatan pelepasan dopamin di beberapa region otak dan juga mengurangi efek samping motorik dan kemungkinan meningkatkan kognitif dan simtom afektif.^20,21

Risperidone juga menunjukkan afinitas tinggi untuk adrenergik α1- dan α2-reseptor dan α2-reseptor H1 histaminergik, memiliki afinitas sedang untuk serotonin 5-HT_1C, 5-HT_1D, dan reseptor 5-HT_2A, dan afinitas lemah untuk reseptor dopamin D1.

Risperidone tidak memiliki afinitas untuk reseptor muscarinic kolinergik atau β1 dan β2 reseptor adrenergik. Meskipun risperidone memiliki afinitas tinggi untuk reseptor D2, namun ia tidak memiliki tingkat obat-potensi tinggi untuk efek samping piramidalis seperti antipsikotik generasi pertama. Hal ini kemungkinan besar disebabkan oleh efek promosi-dopamin dari antagonis 5-HT_2A. Risperidone memblok 65 persen dari reseptor D2 (persentase ambang batas terendah untuk efikasi antipsikotik) pada dosis rata-rata 2 mg per hari. Pada rata-rata 6 mg per hari,

80 persen dari reseptor D2 diblokir, dan EPS dapat terjadi. Pada dosis 2 mg efek 5-HT_2A mungkin tidak optimal.²⁰

Perubahan pada simtom psikotik mulai tampak pada 1 minggu penggunaan namun dibutuhkan beberapa minggu untuk mendapatkan efek penuh pada perilaku, kognitif dan juga stabilisasi afektif. Biasanya direkomendasikan untuk menunggu sekitar 4-6 minggu untuk mendapatkan kemanjuran dari pengobatan. Dosis untuk psikotik akut yang digunakan 2-8 mg/hari/oral, dosis awal yang direkomendasikan adalah 1 mg/hari/oral terbagi dalam 2 dosis. Dosis dinaikkan 1 mg/hari/oral sampai dosis efikasi tercapai. Efek maksimum yang tampak biasanya pada dosis 4-8 mg/hari/oral dan dosis maksimum adalah 16 mg/hari/oral.²¹

Ekuivalensi dosis aripiprazole dan risperidone

Studi yang dilakukan oleh Leutcht dan kawan-kawan di Jerman pada tahun 2015 yang meneliti penelitian flexible-dose, randomisasi, dan double blind terhadap pasien skizofrenia, dimana menilai 13 antipsikotik atipikal, haloperidol, dan klorpromazin. Dari 75 studi yang diikutsertakan dengan 16.555 partisipan, didapati dosis ekuivalensi terhadap 1mg/hari olanzapin adalah amisulpride 38,3 mg/hari, aripiprazole 1,4 mg/hari, asenapine 0,9 mg/hari, klorpromazin 38,9 mg/hari, klozapin 30,6 mg/hari, haloperidol 0,7 mg/hari, quetiapine 32.3 mg/hari, risperidone 0,4 mg/hari, sertindole 1,1 mg/hari, ziprasidone 7,9 mg/hari, zotepine 13,2 mg/hari.²² Oleh karena itu dapat disimpulkan bahwa 15mg aripiprazole ekuivalen dengan 4,2mg risperidone dan 20mg aripiprazole ekuivalen dengan 5,7mg risperidone, dalam studi ini dosis risperidone akan digenapkan menjadi 4mg dan 6mg.

23