BAB IV HASIL PENELITIAN
DAFTAR SINGKATAN
1.1 Latar Belakang
Jumlah penduduk Indonesia khususnya Medan semakin bertambah banyak serta mobilitas penduduk yang meningkat (jumlah kendaraan yang meningkat dan kesadaran dalam mematuhi rambu lalu-lintas yang masih rendah) menyebabkan angka cedera kepala juga meningkat. Pada tahun 2010 penderita cedera kepala di Instalasi Gawat Darurat (IGD) Rumah Sakit Haji Adam Malik (RS.HAM) Medan adalah 1627 penderita, yang terdiri atas 1021 penderita cedera kepala ringan (CKR),444 penderita cedera kepala sedang (CKS), dan 162 penderita cedera kepala berat (CKB). Dari jumlah ini yang dilakukan operasi untuk berbagai jenis cedera kepala adalah 274 penderita (16.8%). (Data Departemen Bedah Saraf FK USU, 2010).
Di Amerika Serikat, dijumpai 1.365.000 penderita kasus cedera kepala per tahun. Dari data ini, sebanyak 1.100.000 berobat jalan di IGD, 275.000 penderita masuk rumah sakit dan sekitar 52.000 penderita meninggal dunia. (Rutland-Brown et al, 2006).
Penyebab cedera kepala ditemukan pada rentangusiayang berbeda-beda, tetapi penyebab yang paling sering adalah kecelakaan lalu lintas, kekerasan, dan olah raga (Bruns dan Hauser 2003). Kekerasan adalah penyebab yang paling utama di Amerika, sedangkan kecelakaan
mobil paling sering terjadi di Eropa Selatan. Cedera kepala pada laki-laki muda usia 15-24 tahun paling sering disebabkan oleh kecelakaan lalu lintas (Kraus, 1984 ; Bruns and Hauser, 2003). Cedera kepala menempati urutan ketiga penyebab seseorang kehilangan pekerjaan setelah keganasan dan penyakit jantung koroner (Ponten, 1995).
Cedera kepala berat memunyai mortalitas yang tinggi, di samping menurunkan produktivitas dan mengakibatkan kecacatan yang permanen.
Hampir semua penderita cedera kepala berat dan sebagian besar cedera kepala sedang menyebabkan kecacatan permanen (Shepard, 2001).
Karena tingginya angka kesakitan dan kematian, terutama pada CKB, maka perlu dilakukan upaya untuk menurunkan angka tersebut dengan penanganan yang menyeluruh agar prognosis penderita semakin baik. Tidak jarang penderita cedera kepala dengan hasil pemeriksaan Computed Tomography scan (CT-scan) tanpa lesi intrakranial yang bermakna mengalami perburukan atau meninggal selama perawatan. Ini mungkin disebabkan oleh perjalanan proses intrakranial (Stein, 1996).
Variabilitas hasil akhir penderita yang mengalami cedera kepala membutuhkan kajian yang cermat dan mendalam untuk mengungkapkan hubungan antara beratnya cedera awal dan hasil akhir klinis, serta pemahaman bahwa cedera kepala merupakan awal dari suatu proses yang dinamis (Shohami et al, 2000, Teasdale, 1998).
Pengukuran kualitas hidup dapat mengunakan beberapa parameter antara lain Skala Barthel (Index Activities of Daily Living / ADL) dan Mini-Mental State Examination (MMSE). Skala Barthel digunakan untuk
mengukur kemampuan seseorang dalam melakukan aktivitas dasar dan mobilisasi. MMSE merupakan suatu skala terstruktur untuk mengukur kognitif yang terdiri atas tiga puluh poin yang dikelompokan menjadi tujuh kategori: orientasi terhadap tempat, orientasi terhadap waktu, registrasi, perhatian dan konsentrasi, mengingat kembali, bahasa, dan konstruksi visual. Kedua parameter ini sering digunakan pada penderita cedera kepala untuk menilai keberhasilan terapi (Mahoney and Barthel, 1965;
Tombaugh, 1992; Lezak, 2004).
Berdasarkan prosesnya, cedera kepala dibagi menjadi dua yaitu cedera kepala primer dan cedera kepala sekunder.Cedera kepala primer terjadi pada saat benturan.Efek klinis yang terjadi segera setelah trauma.Sementara itu, cedera kepala sekunder, yaitu cedera yang berlanjut setelah benturan primer, harus dicegah dan ditangani dengan baik. Penelitian terbaru membuktikan bahwa meskipun kerusakan otak sekunder yang tadinya dianggap irreversible, pada perubahan ultrastruktur, sawar darah otak, dan fungsi neuronal, yang berlangsung sejalan dengan waktu memberikan kemungkinan potensial untuk diperbaiki (Fearnside, 1997; Shohami et al. 2000 ; Teasdale, 1998).
Pencegahan terjadinya cedera kepala primer tidak banyak dapat dilakukan selain anjuran pemakaian helm dan sabuk pengaman. Dengan meluasnya pemahaman patofisiologi cedera otak sampai tingkat selluler dan molekuler, cedera primer tidak lagi dianggap sebagai peristiwa tersendiri, tetapi sebagai suatu proses yang berkelanjutan. Cedera kepala
primer yang tidak ditangani dengan baik akan berlanjut menjadi cedera kepala sekunder (Graham and Paul, 1997 ; Xiao peng et al. 2005).
Cedera kepala sekunder merupakan reaksi autodestruktif akibat stimulasi senyawa-senyawa yang dihasilkan oleh cedera kepala primer seperti radikal bebas, asam amino eksitatoris (Excitatory Amino Acids-EAA), produk degradasi lipid, kation-kation, molekul reaksi inflamasi, dan reaksi immunologis. Senyawa-senyawa ini dapat memicu proses kematian sel melalui beragam jalur alternatif. Derajat keparahan cedera kepala sekunder dipengaruhi oleh usia penderita, berat ringannya cedera, lokasi cedera dan jenis sel yang terlibat.
Pemahaman tentang konsep tersebut di atas mengarahkan kita pada tantangan untuk memahami faktor yang bertanggung jawab terhadap hasil akhir yang beragam yang dapat dimanipulasi dengan tujuan melindungi dan membatasi kerusakan jaringan otak, sehingga hasil akhir klinis penderita membaik dan angka kesembuhan semakin tinggi.
Idealnya kerusakan otak akibat cedera sekunder harus dicegah semaksimal mungkin (Teasdale, 1998).
Terdapat kesalahan konsep mengenai cedera kepala yaitu bahwa hasil akhir klinis bergantung pada luas kerusakan neuron yang timbul pada waktu trauma terjadi. Namun, penelitian menunjukkan bahwa perubahan neurokimia setelah timbulnya cedera dan dipicu oleh iskemia lebih berperan dalam disfungsi dan kerusakan neuron (Stein,1996).
Salah satu faktor yang menjadi pusat perhatian pada peristiwa cedera kepala adalah faktor neuroprotektif yang bekerja secara primer
ataupun sekunder. Neuroproteksi primer bertujuan untuk mencegah kematian sel pada awal kejadian cedera kepala, sehingga pemberiannya harus pada menit-menit pertama masa iskemia. Beberapa senyawa yang berperan sebagai neuroproteksi primer adalah voltage-dependent calcium-channel antagonists, glutamate receptors antagonists, inhibitors of synthesis and presynaptic release of Glutamate, GABA agonists, dan glycine. Neuroproteksi sekunder bertujuan untuk mengurangi perluasan iskemia dan mencegah kematian neuron yang tertunda (Delayed Neuronal Death)akibat apoptosis, dimana ini dapat diberikan dalam 3-6 jam pertama. Senyawa-senyawa yang merupakan neuroproteksi sekunder adalah free radical scavengers, NO-synthase blockers, inhibitors of local inflammation, statins, estrogens, erythropoetin, neurotrophic factors, neuropeptide: ACTH4-10Pro8-Gly9-Pro10
Bcl-2 dan BDNF merupakan protein oncogene dan growth faktor yang dapat menghambat apoptosis. Peningkatan ekspresi protein Bcl-2 pada sistem saraf pusat (SSP) dapat mencegah proses apoptosis pada neuron (Graham, 1997 dan Clark, 2000; Zhang et al, 2005). Kegagalan mitokondria pada sel akibat cedera fisik dapat menyebabkan pelepasan promoter apoptosis (bax dan bad) dan promoter survival (bcl-xl dan Bcl-2).
, (Gusev E, 2003). Neuroproteksi berperan dalam mengurangi ketidakpastian hasil akhir penderita cedera kepala terutama akibat cedera kepala sekunder (Teasdale, 1998). Oleh karena itu, untuk membatasi kerusakan jaringan otak sekunder diperlukan pemahaman yang lebih mendalam mengenai upaya neuroproteksi (Shohami, et al. 2000).
Berdasarkan penelitian terdahulu didapati bahwa penderita dengan peningkatan kadar Bcl-2 pada CSF, serum, dan jaringan otak dapat menggurangi kematian sel dan memberikan hasil klinis yang lebih baik (Clark et al, 2000 ; Ng et al, 2000 ; Nathoo et al, 2004).
Salah satu senyawa neuroprotektif yang telah terbukti secara klinis adalah senyawa peptida ACTH4-10Pro8-Gly9-Pro10. Senyawa ACTH4-10Pro8-Gly9-Pro10adalah suatu heptapeptida dengan susunan Met(hionine)-Glu(tamine)-His(tidine)-Phe(nylalanine)-Pro(line)-Gly(cine)-Pro(line) dengan nomenklatur huruf tunggal MEHFPGP. Senyawa ACTH4-10Pro8-Gly9-Pro10adalah molekul sintetik analog dari fragmen pendek ACTH (Adenocorticotropic hormone): ACTH4-10Pro8-Gly9 -Pro10bebas dari efek hormonal dan memiliki efek neuromodulatoris.
Senyawa ACTH4-10Pro8-Gly9-Pro10dapat berfungsi sebagai neuroprotektor karena sebagai neuromodulator memiliki karakteristik dapat menghambat proses apoptosis. Modulasi oleh ACTH4-10Pro8-Gly9-Pro10akan meningkatkan kadar Bcl-2 dan BDNF sehingga menghambat proses apoptosis. Berdasarkan penelitian Gusev dan Skvortsova et. al. (2000) penderita stroke iskemik yang diberikan ACTH4-10Pro8-Gly9-Pro10
Selain senyawa ACTH
menunjukkan peningkatan kadar Bcl-2 dan BDNF, penurunan mortalitas dan pengurangan lama rawatan (Gusev dan Skvortsova, 2003; Adan dan Gispen, 2000).
4-10Pro8-Gly9-Pro10 terdapat juga senyawa lain yang memiliki sifat neuroprotektif sekunder yang multipoten, salah satunya adalah inhibitor HMG CoA Reduktase. Kedua neuroprotektor ini
dapat meningkatkan kadar Bcl-2 dan BDNF pada penderita cedera kepala sehingga memberikan hasil klinis yang lebih baik. Selain itu, inhibitor HMG CoA Reduktase relatif lebih murah dibandingkan dengan senyawa ACTH
4-10Pro8-Gly9-Pro10
Statin merupakan analog struktur β-hidroxy-β-methylglutaryl co-enzyme A (HMG CoA) reduktase yaitu suatu molekul restriktif pada jalur sintesis kolesterol. Selama ini statin digunakan untuk pengobatan dislipidemia dan pencegahan penyakit jantung. Namun penelitian terbaru membuktikan bahwa statin juga mempunyai sifat neuroprotektor, dimana statin dapat melindungi sel saraf pada cedera kepala dan stroke (Lynch et al, 2005; Amarenco et al, 2006; Naval et al, 2008).
. Kelompok inhibitor HMG CoA reduktase yang telah terbukti mampu meningkatkan kadar Bcl-2 dan BDNF adalah golongan simvastatin (Johnson-Anuna et al, 2007; Wu et al, 2008)
Mekanisme kerja statin sebagai neuroprotektor adalah dengan melindungi otak dari apoptosis dan meningkatkan plastisitas otak akibat proses cedera kepala. Dengan melindungi produksi Bcl-2 dengan statin, proses apoptosis dapat dihambat. Sebaliknya, dengan mempertahankan produksi BDNF setelah cedera kepala, terjadi peningkatan proses neurogenesis dan plastisitas otak. Pemberian statin pada cedera kepala dapat memberikan harapan pencegahan cedera otak sekunder dan memberikan hasil yang lebih baik (Johnson-Anuna et al, 2007; Chen et al, 2005).
Statin merupakan obat yang diberikan secara oral dengan absobsi di usus dan melalui first pass metabolism, yaitu metabolisme obat di hati
langsung setelah absorbsi sehingga terjadi penggurangan kadar obat sebelum mencapai sirkulasi sistemik. Golongan statin terutama simvastatin merupakan bentuk inaktif dan ditransformasikan di hati menjadi bentuk aktif. Selain itu, simvastatin masuk ke dalam sel melalui difusi sederhana karena bersifat lipofilik. Ini menjadi salah satu alasan penggunaan simvastatin dalam penelitian ini. Selain itu, obatnya mudah dijangkau dan murah (Van Der Most, 2009).
Bcl-2 dan BDNF yang berkerja pada neuron-neuron susunan saraf pusat dan susunan saraf tepi dapat membantu mendukung survival neuron, mendorong pertumbuhan dan diferensiasi neuron-neuron baru dan pembentukan sinaps. Sehubungan dengan hal tersebut, bagaimana peran neuroproteksi seperti Bcl-2 dan BDNF pada penderita kontusio serebri yang tidak ada indikasi operasi, serta perbedaan dan hubungannya dengan pemberian neuroprotektor sekunder multipopten seperti ACTH4-10Pro8-Gly9-Pro10 dan Inhibitor HMG CoA reduktase masih perlu diteliti karena masih belum banyak dilaporkan dalam literatur.