BAB I PENDAHULUAN
1.3 Tujuan Penelitian
1.4.2 Manfaat Praktis
1. Penentuan tingkat ekspresi MMP-9 pada karsinoma adenum asinus prostat derajat tinggi dan derajat rendah diharapkan dapat digunakan sebagai dasar penemuan target terapi.
2. Parameter prediktif biologi MMP-9 diharapkan dapat dipakai sebagai pegangan oleh klinisi untuk dapat memberikan penjelasan kepada pasien karsinoma adenum asinus prostat tentang kemungkinan kekambuhan dan metastasis.
7 BAB II KAJIAN PUSTAKA
2.1 Struktur Normal Prostat
2.1.1 Anatomi Makroskopik Prostat
Prostat merupakan organ retroperitoneal yang memiliki berat 30 gram dengan bentuk menyerupai corong dan posisi melingkari kandung kemih serta uretra.
Bagian apeksnya terletak di atas diafragma urogenital sementara bagian basal prostat terletak tepat dibawah leher kandung kemih. Pada bagian posterior, prostat dipisahkan dengan rektum oleh selapis jaringan ikat tipis yang disebut sebagai Denonvilliers fascia. Uretra pars prostatika berjalan secara vertikal pada bagian tengah prostat yang kemudian berbelok ke anterior setingkat verumontanum (Eipstein dan Netto, 2010; Eipstein et al., 2011).
Parenkim prostat dewasa dibagi menjadi empat zona anatomi dan biologi yang berbeda yaitu zona perifer, sentral, transisional dan area stroma fibromuskular anterior (Gambar 2.1). Perbedaan zona ini mempengaruhi jenis lesi pada prostat. Lesi hiperplasia paling sering terjadi di zona transisional sedangkan keganasan lebih sering terjadi di zona perifer (Eipstein dan Netto, 2010; Eipstein et al., 2011; Eipstein dan Lotan, 2015).
Aliran darah pada prostat berasal dari arteri vesika inferior yang merupakan cabang dari arteri iliaka interna dan berakhir pada arteri uretral dan kapsular (Eipstein et al., 2011).
Aliran limfatik pada prostat terdiri dari jaringan limfatik intraprostatika yang mengalir menuju kelenjar getah bening obturator kemudian ke kelenjar getah bening iliaka interna. Sejumlah kecil drainase limfatik mengalir ke kelenjar getah bening presakral dan kelenjar getah bening iliaka eksterna. Pada 4% kasus prostatektomi radikal ditemukan adanya aliran limfatik yang tidak umum yang menuju ke kelenjar getah bening periprostatika maupun ke kelenjar getah bening perivesikula seminalis (Eipstein et al., 2011).
Gambar 2.1
Zona pada prostat (PZ: peripheral zone/zona perifer;TZ: transisional zone/zona transisional; CZ: central zone/zona sentral) (Eipstein et al., 2011)
Prostat memiliki persarafan simpatis dan parasimpatis yang berasal dari pleksus pelvis. Nervus-nervus ini berjalan bersama-sama dengan arteri kapsularis yang kemudian menembus prostat. Serat parasimpatis berjalan menuju asini dan menstimulasi sekresi sedangkan serat simpatis menyebabkan terjadinya kontraksi dari outer band capsular dan otot polos intraprostatika (Eipstein et al., 2011).
2.1.2 Anatomi Mikroskopik Prostat Dewasa
Prostat terdiri dari epitel kelenjar dan stroma fibromuskular. Sistim duktus dan kelenjar prostat tersusun dalam pola arsitektur yang kompleks. Duktus terdiri dari struktur tubular bercabang yang memanjang yang kemudian berakhir pada asini.
Duktus pada potongan melintang tidak dapat dibedakan dengan asini. Permukaan luminal dari kelenjar prostat yang jinak memiliki kontur yang bergelombang dengan papillary infolding (Gambar 2.2) (Eipstein dan Netto, 2010; Eipstein et al., 2011).
Epitel normal kelenjar prostat memiliki dua lapis sel yaitu lapisan sel luminal atau sel sekretori dan lapisan sel basal. Pada epitel normal kelenjar prostat juga terdapat tipe sel lainnya yaitu sel neuroendokrin, namun sel ini jarang ditemukan dan biasanya hanya dapat ditemukan dengan pewarnaan khusus dan imunohistokimia. Sel sekretori berbentuk kolumnar yang menghadap ke lumen kelenjar dan memiliki sitoplasma yang jernih karena mengandung vakuola sekretori yang jernih serta memiliki inti berukuran kecil berbentuk bulat dengan kromatin halus yang tesebar dan biasanya tidak terlihat memiliki anak inti. Sel basal terletak di bagian tepi dari kelenjar diantara sel sekretori dan membrana basalis, biasanya berbentuk bulat namun dapat pula berbentuk flat, kuboid, triangular atau menyerupai cerutu (cigar-shaped) dengan aksis panjangnya paralel dengan membrana basalis. Sel basal memiliki sitoplasma yang sedikit dan memiliki inti yang hiperkromatik dan berukuran kecil (Eipstein dan Netto, 2010;
Eipstein et al, 2011).
Gambar 2.2
Kelenjar prostat normal dengan lapisan sel sekretori dan sel basal (Eipstein dan Lotan, 2015)
2.1.3 Fungsi Prostat
Fungsi utama kelenjar prostat adalah membentuk sekret yang menyusun setengah dari volume cairan ejakulasi. Manfaat biologis yang pasti dari substansi biokimia yang disekresikan ke dalam plasma seminal masih belum diketahui dengan jelas (Eipstein et al., 2011).
2.2 Karsinoma adenum asinus prostat 2.2.1 Epidemiologi
Karsinoma adenum asinus prostat merupakan tumor ganas epithelial yang mengandung sel sekretori (Sakr et al., 2004). Karsinoma ini paling sering terjadi pada laki-laki dan merupakan peringkat kedua penyebab kematian yang disebabkan karena karsinoma pada laki-laki. Setiap tahunnya tercatat 10.000 pasien meninggal dunia akibat karsinoma adenum asinus prostat di Inggris (Bickers dan Aukim-Hastie, 2009). Diperkirakan terdapat 28.600 kematian yang disebabkan oleh karsinoma adenum asinus prostat di Amerika Serikat pada tahun
2008. Pada tahun 2007, karsinoma adenum asinus prostat menempati urutan pertama dari seluruh keganasan pada laki-laki yaitu sebanyak 29% di Amerika Serikat (Eipstein dan Netto, 2010). Di seluruh dunia, karsinoma adenum asinus prostat berada pada peringkat keenam penyebab kematian karena keganasan pada laki-laki (Eipstein et al., 2011). Di Indonesia sendiri, berdasarkan data dari Direktorat Jenderal Pelayanan Medik Departemen Kesehatan RI tahun 2009, karsinoma adenum asinus prostat berada di peringkat ke sepuluh dari seluruh keganasan dan merupakan peringkat pertama dari keganasan yang paling sering terjadi pada laki-laki. Berdasarkan data registrasi kanker berbasis patologi pada tahun 2009 di Denpasar, karsinoma adenum asinus prostat berada pada peringkat ketujuh dan merupakan peringkat pertama keganasan pada laki-laki (Anonim, 2009).
Insiden karsinoma adenum asinus prostat sangat berubah pada dua abad terakhir terutama dua puluh tahun terakhir. Pada pertengahan abad kedua puluh, terdapat peningkatan insiden karsinoma adenum asinus prostat di Amerika Serikat. Hal ini disebabkan karena meningkatnya lama hidup individu, penggunaan digital rectal examination (DRE) untuk mendeteksi karsinoma adenum asinus prostat , dan penggunaan mikroskop cahaya untuk mendiagnosis keganasan pada jaringan biopsi prostat atau jaringan prostat yang didapatkan dari transurethral resection of the prostate (TURP) dan open prostatectomy sebagai tatalaksana untuk BPH. Pada akhir abad kedua puluh jumlah pasien karsinoma adenum asinus prostat di Amerika Serikat meningkat secara drastis dimana insidennya meningkat sebanyak 85% yang kemudian diikuti penurunan sebanyak
28%. Hal ini disebabkan karena adanya pentapisan menggunakan prostate-spesific antigen (PSA). Penurunan insiden dianggap dikarenakan deteksi karsinoma pada stadium awal (Eipstein et al., 2011).
Secara keseluruhan terdapat peningkatan insiden karsinoma adenum asinus prostat di seluruh dunia. Peningkatan yang paling menonjol terjadi pada negara-negara dengan insiden karsinoma adenum asinus prostat yang tinggi seperti Amerika Serikat, namun peningkatan juga terjadi pada negara-negara dengan insiden rendah seperti Cina dan Jepang (Eipstein et al., 2011).
Terdapat perbedaan insiden karsinoma adenum asinus prostat yang sangat bermakna diantara negara-negara dan wilayah di dunia. Insiden tertinggi terjadi di Amerika Utara, Australia, Selandia Baru, Eropa dan Karibia. Insiden tertinggi terjadi pada laki-laki Jamaika dengan angka kejadian 300/100.000 laki-laki.
Angka kejadian karsinoma adenum asinus prostat jauh lebih rendah di Asia dengan perbedaan insiden di Amerika Utara dengan Cina lebih dari 80 kali lipat.
Faktor genetik dan lingkungan memiliki peranan pada perbedaan ini (Eipstein et al., 2011).
Tingginya prevalensi karsinoma adenum asinus prostat terutama pada laki-laki berusia lanjut menimbulkan anggapan bahwa karsinoma adenum asinus prostat merupakan suatu fenomena normal yang berkaitan dengan peningkatan usia (Hughes et al., 2005).
Karsinoma adenum asinus prostat sebagian besar terdapat pada zona perifer di bagian posterolateral atau posterior yaitu sebanyak 70%. Tujuh persen kasus karsinoma adenum asinus prostat terjadi pada zona perifer bagian anterior dan
hanya lima persen terletak pada zona sentral. Fokus-fokus karsinoma adenum asinus prostat juga dapat dijumpai pada zona transisional dan perifer (Eipstein et al., 2011).
2.2.2 Etiologi dan Faktor Risiko
Karsinoma adenum asinus prostat merupakan keganasan multifaktorial dengan penyebab yang masih belum diketahui sampai saat ini. Faktor risiko yang telah diakui selama ini antara lain usia, ras, dan riwayat keluarga penderita kanker.
Sementara kemungkinan faktor risiko yang lain berupa diet dan hormonal (Eipstein et al., 2011).
Risiko karsinoma adenum asinus prostat meningkat seiring usia. Karsinoma adenum asinus prostat paling sering terjadi pada usia diatas 64 tahun dan jarang pada usia dibawah 50 tahun. Tercatat sekitar lima kasus terjadi pada usia dibawah 10 tahun dan 21 kasus terjadi pada usia antara 10 dan 21 tahun (Eipstein et al., 2011). Perubahan gaya hidup termasuk pola diet juga memiliki implikasi terhadap perkembangan karsinoma adenum asinus prostat . Terdapat banyak sekali faktor lingkungan yang diduga terlibat dalam peningkatan insiden karsinoma adenum asinus prostat namun belum satupun terbukti. Diet tinggi protein hewani terutama daging merah dikatakan berhubungan kuat dengan risiko karsinoma adenum asinus prostat . Beberapa penelitian menduga pria yang mengkonsumsi makanan atau suplemen kaya kalsium mungkin memiliki risiko menderita karsinoma adenum asinus prostat lebih tinggi. Bahan makanan lain yang diduga dapat mencegah atau memperlambat perkembangan karsinoma adenum asinus prostat antara lain lycopenes di dalam buah tomat, selenium, produk olahan dari kedelai
dan vitamin D (Eipstein dan Lotan, 2015). Namun faktor diet ini tidak mampu menjelaskan perbedaan tingginya risiko karsinoma adenum asinus prostat antara pria kulit hitam dan kulit putih (Anonim, 2015).
Faktor genetik dan ras tampaknya memainkan peranan penting pada insiden karsinoma adenum asinus prostat . Terjadi 5 hingga 11 kali peningkatan risiko karsinoma adenum asinus prostat pada pria dengan riwayat karsinoma adenum asinus prostat pada keturunan pertamanya. Penelitian yang membandingkan karsinoma adenum asinus prostat pada pria kulit putih, kulit hitam dan asia menemukan prevalensi riwayat keluarga menderita karsinoma adenum asinus prostat lebih rendah pada pria Asia dibandingkan kulit hitam. Hal ini sepertinya berkaitan dengan faktor pengulangan kodon cytosine, adenine, guanine (CAG) yang lebih sedikit pada pria kulit hitam dimana semakin sedikit pengulangannya maka semakin besar risiko menderita karsinoma adenum asinus prostat (Eipstein et al., 2011; Eipstein dan Lotan, 2015)
Hormon seks pada pria memainkan peranan penting pada perkembangan dan pertumbuhan kanker prostat. Testosteron meresap ke dalam kelenjar dan diubah menjadi metabolit aktif berupa dihydrotestosterone ( DHT ) oleh enzim steroid 5-alpha reductase type II (SRD5A2). Dihydrotestosterone dan testosterone berikatan dengan reseptor androgen (AR) yang selanjutnya masuk ke dalam inti dan mengaktifkan gen yang mengatur pembelahan sel (Eipstein dan Lotan, 2015).
2.2.3 Gambaran Klinik
Karsinoma adenum asinus prostat biasanya asimptomatik pada stadium awal dan baru memberikan gejala klinis apabila telah mencapai stadium lanjut. Di Amerika Serikat pasien yang didiagnosis memiliki karsinoma adenum asinus prostat sebagian besar tidak memberikan gejala dimana karsinoma adenum asinus prostat tersebut terdeteksi karena adanya abnormalitas pada serum PSA atau melalui pemeriksaan colok dubur (digital rectal examination/DRE) (Eipstein et al., 2011).
Gejala lokal yang timbul menyerupai BPH berupa peningkatan frekuensi dan sulit buang air kecil. Retensi urin akut dan hematuria merupakan gejala yang tidak umum terjadi dan merupakan gambaran yang nonspesifik. Gejala lain dapat berupa hematospermia dan impotensi namun hal ini jarang terjadi. Invasi ke rektum, priapism, dan uremia sangat jarang terjadi dan merupakan manifestasi lanjut dari karsinoma adenum asinus prostat (Eipstein et al., 2011).
Gejala klinis pertama yang timbul pada karsinoma adenum asinus prostat biasanya merupakan akibat dari metastasis. Kelenjar getah bening regional dan tulang merupakan tempat yang paling sering menjadi tujuan metastasis namun hanya metastasis tumor ke tulang yang menghasilkan gejala klinis yang jelas.
Pasien akan merasa nyeri pinggang, dada, punggung, kaki dan bahu bergantung pada letak tulang yang terlibat (Eipstein et al., 2011).
2.2.4 Patogenesis Karsinoma adenum asinus prostat
Hormon seks pada pria memainkan peranan penting pada perkembangan dan pertumbuhan kanker prostat. Testosteron didalam kelenjar prostat dikonversi menjadi dihydrotestosteron (DHT), suatu metabolit yang lebih aktif, oleh enzim
steroid 5-alpha reductase tipe II (SRD5A2). Dihydrotestosterone dan testosterone berikatan dengan reseptor androgen (AR) . Gen AR berlokasi di kromosom X lengan panjang. Gen ini mengandung highly polymorphic region yang terdiri dari ulangan kodon cytosine, adenine, guanine (CAG) di exon 1 dengan rentang normal antara 6-39 pengulangan. Beberapa penelitian mendapatkan pria dengan pengulangan yang rendah memiliki risiko kanker prostat lebih tinggi ( Eipstein et al., 2011; Eipstein dan Lotan, 2015).
Reseptor androgen berperan pada pertumbuhan sel kanker melalui mekanisme androgen-dependent progression dan androgen-independent progression (Gambar 2.3). Mekanisme yang pertama diawali dengan terlepasnya ikatan heat shock protein dengan reseptor androgen inaktif. Terlepasnya ikatan ini karena adanya androgen dihydrotestosteron (DHT) yang berikatan dengan reseptor androgen di sitoplasma. Lalu ikatan reseptor androgen ini akan masuk ke dalam inti dan berikatan dengan elemen respon androgen yang kemudian mengaktivasi gen-gen yang terlibat pada pertumbuhan sel. Sementara pada mekanisme berikutnya, pertumbuhan sel kanker bisa melalui jalur selular yang bervariasi, beberapa masih melibatkan reseptor androgen sedangkan yang lain tanpa melibatkan reseptor androgen (bypassing androgen receptor). Pada jalur yang melibatkan reseptor androgen terjadi mutasi reseptor androgen sehingga dapat diaktifkan oleh ligan non-androgen. Di samping itu deregulasi faktor pertumbuhan dan sitokin serta koaktivator reseptor androgen dapat pula mengaktifkan reseptor androgen. Reseptor androgen dapat mengalami amplifikasi sehingga menjadi hipersensitif terhadap kadar androgen yang rendah sekalipun
(De Torres, 2007; Hsu et al., 2011; Eipstein dan Lotan, 2015). Pada jalur yang tidak melibatkan reseptor androgen, hilangnya PTEN menghalangi inhibisi phosphatidylinositol 3-kinase (PI3-K)-akt yang menyebabkan aktivasi Akt ke phosphorylate bad. Setelah itu akan terjadi pelepasan Bcl-2 yang berperan pada pertahanan hidup sel. Androgen-independent cell dapat meningkatkan ekspresi Bcl-2 (Hsu et al., 2011).
Sel kanker prostat dapat pula memiliki perilaku seperti sel neuroendokrin yang dapat mengeluarkan neuropeptide yang merangsang pertumbuhan sel disekitarnya sehingga kanker prostat menjadi kebal terhadap terapi (Hsu et al., 2011).
Gambar 2.3
Mekanisme androgen-dependent progression dan androgen-independent
progression pada karsinogenesis karsinoma adenum asinus prostat (Tindall dan Lonergan, 2011)
Pentingnya keterlibatan androgen dalam pertumbuhan dan pertahan hidup sel karsinoma prostat tampak pada efek terapi kastrasi dengan menggunakan anti-androgen yang umumnya menekan progresi tumor. Namun sayangnya, sebagian
besar tumor kadang-kadang menjadi kebal terhadap androgen blockade dan berkembang melalui jalur androgen-independent seperti yang dijelaskan sebelumnya (Eipstein dan Lotan, 2015).
Penelitian terkini yang menggunakan metode pemeriksaan microarrays jaringan radikal prostatektomi pada pasien yang tidak mendapatkan terapi hormonal awal menunjukkan bahwa tingginya ekspresi reseptor androgen berhubungan secara signifikan dengan berkurangnya biochemical relapse-free survival dan parameter klinikopatologi yang mengindikasikan peningkatan agresivitas tumor (De Torres et al., 2007; Bjartell et al., 2011).
Selain itu, ada pula peranan tumor-spesific acquired somatic mutation dan perubahan genetik dalam perkembangan karsinoma adenum asinus prostat. Salah satu somatic mutation yang umumnya terjadi adalah chromosomal rearrangements yang mensejajarkan coding sequence dari E26 transformation specific (ETS) family transcription factor gene bersebelahan dengan Androgen-Regulated Transmembrane Protease Serine 2 (TMPRSS2) promoter dengan hasil berupa peningkatan ekspresi ETS pada karsinoma adenum asinus prostat (Tindall dan Lonergan, 2011; Eipstein dan Lotan, 2015). Peningkatan ekspresi ETS transcription factor membuat sel normal prostat berubah menjadi invasif yang mungkin disebabkan karena peningkatan regulasi matriks metalloprotease (Yabluchanskiy et al., 2013; Eipstein dan Lotan, 2015).
Matriks metalloproteinase (MMP) yang telah dikenal peranannya sebagai suatu molekul penting dalam proses metastasis salah satunya adalah MMP-9.
Protein ini mendapat perhatian besar pada karsinoma adenum asinus prostat
karena kemampuannya merusak kolagen tipe IV dari sel epitel dan membran basal vaskular serta merangsang pelepasan VEGF (Kumar et al., 2015).
Hilangnya kromosom 8p23 pada region CUB dan Sushi multiple domains 1 gene (CSMD1) dihubungkan dengan karsinoma adenum asinus prostat stadium lanjut. Gen Retinoblastoma yang merupakan suatu tumor suppressor gene dan berada di dalam lokus kromosom 13q juga mengalami delesi. Kromosom lokus 10q yang mengandung tumor suppressor gene MX11 dan PTEN ikut hilang pada 45% kanker prostat. Perubahan molekuler ini selanjutnya akan berdampak terhadap perubahan morfologi sel prostat normal hingga menjadi karsinoma invasif dan berakhir pada metastasis sel-sel ganas (Eipstein dan Lotan, 2015).
Perubahan epigenetik berupa hipermetilasi gen gluthatione S-transferase (GSTP1) paling sering terjadi pada kanker prostat. Hipermetilasi ini menyebabkan down-regulation gen GSTP 1 yang penting untuk mencegah kerusakan luas akibat karsinogen. Gen-gen lain yang mengalami silencing akibat modifikasi histon pada karsinoma adenum asinus prostat adalah sejumlah tumor suppressor gene seperti PTEN, RB, p16/INK, MLH1 dan adenomatous polyposis coli (APC) (Eipstein dan Lotan, 2015).
Perkembangan karsinoma adenum asinus prostat juga dipengaruhi oleh peranan inherited polymorphism. Laki-laki dengan riwayat keluarga karsinoma adenum asinus prostat berisiko mengalami karsinoma adenum asinus prostat lebih tinggi dan cenderung timbul pada usia yang lebih muda. Germline mutation pada tumor suppressor gene Breast Cancer Antigen 2 (BRCA2) meningkatkan risiko seseorang sebanyak 20 kali lipat untuk mengalami karsinoma adenum
asinus prostat namun peningkatan risiko karsinoma adenum asinus prostat familial sebagian besar terjadi karena adanya variasi pada lokus-lokus gen tertentu. Beberapa penelitian juga mengidentifikasi sejumlah lokus yang berkaitan dengan peningkatan risiko terjadinya karsinoma adenum asinus prostat seperti 8q24. Sejumlah kandidat gen pada region ini terlibat pada innate immunity sehingga menimbulkan pemikiran bahwa inflamasi memiliki peranan dalam perkembangan karsinoma adenum asinus prostat seperti pada proses keganasan lainnya (Eipstein dan Lotan, 2015).
Seperti halnya kanker solid ditempat lain, karsinoma adenum asinus prostat juga memiliki perilaku agresif seperti invasi dan metastasis ke organ lain terutama metastasis ke tulang. Sebuah penelitian menunjukkan sekitar 80% pria yang meninggal karena karsinoma adenum asinus prostat mengalami metastasis ke tulang. Selain ke tulang, karsinoma adenum asinus prostat juga bisa mengalami metastasis ke hepar, paru dan otak. Metastasis karsinoma adenum asinus prostat melibatkan beberapa tahap diantaranya angiogenesis, migrasi lokal, invasi, intravasasi, sirkulasi dan ekstravasasi sel tumor kemudian kolonisasi dan angiogenesis di organ yang lain (Jin et al., 2011).
Secara umum proses invasi dan metastasis membutuhkan interaksi antara sel kanker dengan tiga lingkungan mikro yang berbeda yaitu organ primer, sirkulasi dan organ target dimana sel kanker metastasis dapat berkembang. Keberhasilan sel kanker untuk metastasis tergantung pada beberapa tahap salah satunya adalah degradasi matriks ekstraselular (ECM) (Kumar et al., 2015). Kelompok proteinase yang sangat berhubungan dengan proses degradasi ini adalah urokinase-type
plasminogen activator (uPA) dan matriks metalloproteinase seperti MMP-9.
Enzim ini berada dalam bentuk inaktif dan dapat diaktifkan oleh MMP-2 (Jin et al., 2012)
Sebuah penelitian mendapatkan, pada karsinoma adenum asinus prostat , kadar MMP-9 dan rasio MMP-2/MMP-9 terhadap inhibitornya (TIMP-1) relatif meningkat dibandingkan epitel prostat normal. Sejauh ini kadar dan rasio tersebut berhubungan dengan tingginya skor Gleason dan kelangsungan hidup penderita yang buruk. Sehingga baik MMP-9 maupun MMP-2 dikatakan dapat berfungsi sebagai marka prognosis pada karsinoma adenum asinus prostat (Jin et al., 2012).
2.2.5 Morfologi dan Grading Karsinoma Invasif
Secara histologis sebagian besar kanker prostat adalah adenokarsinoma. Terdapat beberapa temuan histologis yang mendasari diagnosis karsinoma adenum asinus prostat diantaranya arsitektur kelenjar, gambaran inti dan temuan histologis lain seperti invasi perineural. Arsitektur kelenjar tampak berukuran lebih kecil dibandingkan kelenjar normal dan dilapisi oleh selapis epitel kuboid atau kolumnar rendah tanpa lapisan sel basal. Kelenjar tampak kehilangan struktur branching dan papillary infolding serta tersusun lebih padat dan bertumpuk.
Sitoplasma sel tumor berwarna jernih pucat hingga amphophilic. Inti sel berukuran besar dan mengandung satu hingga lebih anak inti yang juga berukuran besar. Bentuk dan ukuran inti dapat bervariasi tapi secara umum pleomorfia inti pada sel tumor tidak tampak jelas. Mitosis juga jarang ditemukan (Gambar 2.4) (Eipstein dan Lotan., 2015).
Gambar 2.4 a. Fokus kecil karsinoma adenum asinus prostat diantara kelenjar jinak berukuran
besar. b. Kelenjar ganas berukuran kecil dengan inti besar, anak inti menonjol dan sitoplasma gelap, bila dibandingkan dengan kelenjar jinak besar (kiri atas)
(Eipstein dan Lotan, 2015)
Derajat diferensiasi karsinoma adenum asinus prostat dinilai menggunakan Gleason Grading System. Sistim ini menilai karsinoma adenum asinus prostat berdasarkan pola arsitektur dari tumor (Tabel 2.1). Arsitektur primer (pola arsitektur terbanyak dalam tumor) maupun sekunder (pola arsitektur kedua terbanyak dalam tumor) dibagi menjadi 5 pattern yaitu pattern 1 hingga 5, dimana pattern 1 menunjukkaan diferensiasi paling baik sedangkan 5 menunjukkan diferensiasi paling buruk (Gambar 2.5). Grading tumor ditentukan dengan menjumlahkan dua pola yang terbanyak dan dilaporkan dalam bentuk Gleason score. Bila tumor memiliki satu pola arsitektur saja maka pola primer maupun sekunder diberikan pattern yang sama (Eipstein et al., 2011).
Tabel 2.1 Kriteria untuk Gleason Grading (Eipstein et al., 2011)
Pattern 1:
Nodul berbatas tegas dari asini berukuran sedang (lebih besar dari kelenjar di pattern 3), berbentuk bulat oval, uniform, terpisah namun tersusun rapat Pattern 2:
Menyerupai pattern 1, masih berbatas tegas namun pada tepi nodul dapat ditemukan infiltrasi yang minimal
Kelenjar-kelenjar tersusun lebih longgar dan tidak uniform seperti Gleason pattern 1
Pattern 3:
Discrete glandular unit
Kelenjar-kelenjar berukuran lebih kecil dari Gleason pattern 1 dan Gleason pattern 2
Menginfiltrasi ke dalam dan diantara asini prostat yang non-neoplastik Ukuran dan bentuk kelenjar yang sangat bervariasi
Pattern 4:
Kelenjar mikroasinar yang berfusi
Kelenjar-kelenjar tidak berbatas tegas dengan lumen kelenjar yang tidak terbentuk dengan baik
Kelenjar-kelenjar berbentuk kribiform Hipernefromatoid
Pattern 5:
Tidak ada diferensiasi glandular, terdiri dari lembaran solid, cord, atau sel-sel tunggal
Komedokarsinoma dengan nekrosis sentral dikelilingi oleh massa berbentuk papiler, kribiform atau solid
Gambar 2.5 Gambar skematik Gleason Grading System (Kiri: Gleason grading original;
Gambar 2.5 Gambar skematik Gleason Grading System (Kiri: Gleason grading original;