TINJAUAN PUSTAKA
2) Mekanisme Aksi Molekuler
Hipotesis yang berkembang menyatakan bahwa anestesi inhalasi mempertahankan aktivitas kanal post sinapsis inhibisi (reseptor GABAA dan glisin) dan menghambat aktivitas kanal sinapsis eksitasi (nicotinic acetylcholine, serotonin, dan reseptor glutamat). Aksi anestesi terhadap reseptor GABAA telah mengundang banyak perhatian (Narahashi et al. 2003).
a) Jalur Inhibisi Utama
GABA. Reseptor GABAA merupakan reseptor neurotransmiter inhibisi yang paling banyak ditemukan di otak. Pada konsentrasi yang efektif secara klinis, anestesi umum meningkatkan sensitivitas reseptor GABAA dan memperpanjang inhibisi oleh lepasnya GABAA. Hal ini menunjukkan inhibisi termediasi reseptor GABAA pada eksitabilitas neuron postsinapsis. Potensi agen inhalasi mempertahankan fungsi reseptor GABAA in vitro berkorelasi dengan imobilitas MAC. Pengamatan ini mendukung peran utama reseptor GABAA dalam anestesi dan hingga saat ini menjadi mekanisme utama seluruh agen anestesi umum inhalasi (Garcia et al. 2010).
Gambar 2.3. Mekanisme anestesi umum pada reseptor GABAA (Campagna et al. 2003).
Glisin. Glisin merupakan neurotransmiter inhibisi utama pada corda spinalis dan batang otak. Agen anestesi inhalasi yang mengikat reseptor glisin secara signifikan menyebabkan konduksi Cl- dan mendepresi fungsi saraf. Inhibisi termediasi glisin disertai dengan inhibisi termediasi GABAA merupakan inhibisi pada corda spinalis dapat menjelaskan hilangnya refleks spinal di bawah anestesi (Villars et al. 2010).
b) Jalur Eksitasi Utama
NMDA. Asam amino glutamat dan aspartat merupakan neurotransmiter eksitasi utama pada SSP. Ikatan pada reseptor glutamat akan meningkatkan pembukaan kanal dan mempertahankan neurotransmisi dengan meningkatkan konduksi Na+ dan Ca2+. Di anatara tiga kelas reseptor glutamat (AMPA, NMDA, dan kainite), reseptor NMDA
memiliki signifikansi paling fungsional dengan anestesi. Reseptor NMDA memiliki peran dalam area memori dan pembelajaran di dalam hypocampus. Agen anestesi terutama ketamin, nitrit oksida, dan xenon bekerja dengan menghambat reseptor NMDA sehingga dapat menghambat transmisi eksitasi sistem saraf (Dilger 2002).
Kanal ion K+. Kanal ion K+ background membentuk kelompok besar kanal leak K+ (TASK dan TREK) dimana aktivasinya akan menyebabkan potensial membran istirahat dan repolarisasi potensial aksi. Kanal ini terbuka oleh anestesi inhalasi dan menginduksi hiperpolarisasi serta mengurangi depolarisasi seluler (Lopes et al. 2003).
Asetilkolin. Reseptor ACh nikotinik merupakan kanal kation non spesifik yang dibedakan menjadi dua kelompok, subtipe muskulus yang ditemukan di otot skeletal dan subtipe neuronal yang ditemukan di SSP dan ganglion autonom. Baik reseptor ACh nikotinik dan muskarinik neuronal ditemukan di otak dan corda spinalis. Subtipe spesifik reseptor ACh neuronal diinhibi oleh anestesi inhalasi dan intravena (Perry et al. 2001).
Tabel 2.5. Peran kanal ion sensitif anestesi (Campagna et al. 2003)
Kanal Ion Peran Seluler Peran Fisiologis
Ligand-gated
Reseptor GABAA Meningkatkan permeabilitas Cl-, hiperpolarisasi membran, inhibisi eksitabilitas Peningkatan aktivitas berkaitan dengan anxiolisis, sedasi, amnesia, dan myorelaksasi, aksi antikonvulsi Reseptor glisin Meningkatkan
permeabilitas Cl-, hiperpolarisasi membran, inhibisi eksitabilitas
Reflek spinal
Reseptor asetilkolin Permeabilitas tinggi terhadap kation monovalen dan kalsium, rilis
neurotransmiter
Berkaitan dengan memori dan nosisepsi.
Reseptor glutamat Neurotransmiter eksitasi cepat
NMDA Konduksi kation kalsium dan magnesium
Persepsi, pembelajaran, memori, nosiosepsi AMPA Konduksi kation kalsium
dan magnesium Persepsi, pembelajaran, memori Tipe lain Kanal kalium Kanal background non-voltage-gated
Modulasi eksitabilitas dan potensial resting sel
Peran tidak spesifik
Voltage-activated Pemulihan potensial aksi Konduksi saraf, potensial aksi jantung
Non-voltage dependet/ ATP-activated
Sensor glukosa pada sel beta pankreas
Tabel 2.6. Efek fungsional anestesi inhalasi terhadap kanal ion (Campagna et al. 2003).
Kanal Ion Efek anestesi inhalasi
GABAA Peningkatan
Reseptor glisin Peningkatan
Reseptor asetilkolin nikotinik neuronal Inhibisi kuat Reseptor glutamat
NMDA AMPA
Inhibisi Inhibisi
Kanal kalium background Peningkatan
Kanal kalium voltage-activated Inhibisi
Kanal kalium ATP-activated Peningkatan
Kanal natriumvoltage-activated Inhibisi lemah Kanal kalsium voltage-activated Inhibisi lemah
2. Isofluran a. Definisi
Isofluran termasuk dalam golongan halogenated ether dan digunakan sebagai agen anestesi inhalasi. Agen ini biasa digunakan secara terpisah atau dikombinasikan dengan nitrit oksida, anestesi intravena, dan muscle relaxant. Isofluran merupakan agen anestesi volatil yang termasuk dalam halogenated methylethyl ethers dengan kelompok difluoromethyl dan kelompok fluorinated ethyl. Pada isofluran, salah satu atom fluor pada kelompok ethyl diganti dengan chlor. Agen ini memiliki rumus molekul C3H2F5ClO dan berat molekul sebesar 184,5 (Saber et al. 2009, Morgan et al. 2013).
b. Sifat Fisik dan Kimia
Isofluran merupakan cairan volatil yang stabil, jernih, dan tidak berwarna pada suhu ruangan serta tidak mudah terbakar atau meledak. Bau isofluran cukup menusuk dan tercium seperti bau eter yang apak. Isofluran diberikan ke pasien secara inhalasi melalui mesin anestesi langsung menuju ke sistem pernafasan dan diserap oleh sirkulasi pulmonal (Saber et al. 2009).
Tabel 2.7. Koefisien partisi gas isofluran (Edmont et al. 2009)
Jaringan Koefisien Partisi Gas (suhu 37° C)
Darah-gas 1,4 Otak-darah 1,6 Hepar-darah 1,8 Renal-darah 1,2 Otot-darah 2,9 Lemak-darah 45 Jantung-darah 2,2
Tabel 2.8. Sifat fisik dan kimia isofluran (Saber et al. 2009)
Sifat Fisik dan Kimia Nilai
Titik didih (°C) 48,5
Tekanan vaporasi tersaturasi pada 32°C 32 Densitas gas (kg/m3) 1 MAC fluran dalam 25%
oksigen dan 75% nitrogen pada suhu 0°C
1,35
Tabel 2.9. Nilai MAC (minimum alveolar concentration) isofluran (Ebert et al., 2009)
MAC Nilai
MAC dalam oksigen, 30-60 tahun pada suhu 37°C 1,17
MAC dalam 60-70% nitrit oksida 0,56
c. Efek pada Sistem Organ (Morgan et al. 2013) 1) Kardiovaskuler
Isofluran menyebabkan depresi jantung minimal invivo. Curah jantung dipertahankan dengan peningkatan denyut jantung karena pemeliharaan parsial dari baroreflek karotis. Stimulasi ringan -adrenergik meningkatkan aliran darah otot rangka, menurunkan resistensi vaskuler, dan tekanan darah arterial lebih rendah. Peningkatan konsentrasi isofluran yang cepat memicu peningkatan sementara denyut jantung, tekanan darah arterial, dan kadar norepinefrin dalam plasma. Isofluran nyaris tidak sepoten nitrogliserin atau adenosin sebagai dilator. Dilatasi arteri koroner yang normal secara teoritis mengalihkan aliran darah dari lesi stenotik yang terfiksir. Terdapat perdebatan menyangkut apakah sidroma penyakit koroner ini menyebabkan iskemia myokardium regional selama episode takikardia atau penurunan tekanan perfusi. Walaupun hasil beberapa penelitian kebanyakan negatif, beberapa ahli anestesi tetap menghindari penggunaan isofluran pada pasien dengan penyakit arteri koroner.
2) Respirasi
Depresi pernafasan selama anestesi isofluran mirip dengan obat anestesi yang mudah menguap lainnya, kecuali takipnea jarang ditemukan. Efek yang saling berhubungan biasa ditemukan pada penurunan ventilasi permenit. Bahkan kadar rendah isofluran (0.1 MAC) mengurangi respon ventilasi normal terhadap terjadinya hipoksia dan hiperkapnia. Walaupun kecenderungan obat ini untuk mengiritasi reflek jalan nafas atas, isofluran dipertimbangkan sebagai bronkodilator yang baik, tetapi tidak sepoten halotan. 3) Cerebral
Pada konsentrasi yang lebih besar daripada 1 MAC, isofluran meningkatkan CBF dan tekanan intrakranial. Efek ini diperkirakan kurang diketahui pada isofluran dibanding dengan
halotan dan dibalikkan dengan hiperventilasi. Sebaliknya pada halotan, hiperventilasi tidak harus dilakukan sebelum penggunaan isofluran untuk mencegah hipertensi intrakranial. Isofluran mengurangi kebutuhan oksigen metabolisme otak, dan pada 2 MAC meghasilkan EEG yang diam “silent”. Supresi EEG mungkin menyediakan beberapa tingkat perlindungan otak selama episode iskemia cerebral.
4) Neuromuskuler. Isofluran merelaksasi otot skeletal.
5) Renal. Isofluran menurunkan aliran darah ginjal, kecepatan filtrasi glomerulus, dan jumlah urin yang dihasilkan.
6) Hepar
Aliran darah hepar total (aliran arteri dan vena porta) berkurang selama anestesi isofluran. Suplai oksigen hepatik mungkin lebih baik dipertahankan dengan isofluran daripada dengan halotan, akan tetapi, perfusi arteri hepatika dan saturasi oksigen vena hepatika perlu dihemat. Pemeriksaan fungsi liver hanya terpengaruh secara minimal.
d. Biotransformasi dan Toksisitas
Isofluran dimetabolisme menjadi asam trifluoroasetat. Walaupun kadar cairan flouride serum mungkin meningkat, nefrotoksisitas sangat jarang sekali ditemukan bahkan dengan keberadaan enzim penginduksi. Sedasi yang diperpanjang (>24 jam pada isofluran 0.1-0.6%) pada pasien yang sakit kritis menghasilkan peningkatan kadar flouride dalam plasma (15–50 mol/L) tanpa adanya bukti gangguan ginjal. Sama dengan hal itu, sampai 20 MAC-jam isoflurane memicu kadar flouride sampai melebihi 50 mol/L tanpa terdeteksi adanya gangguan fungsi ginjal. Metabolismenya yang terbatas juga meminimalisasi risiko yang mungkin berupa disfungsi hepar yang signifikan (Morgan et al. 2013).
3. Sevofluran a. Definisi
Sevofluran termasuk dalam golongan halogenated ether dan digunakan sebagai agen anestesi inhalasi. Agen ini biasa digunakan secara terpisah atau dikombinasikan dengan nitrit oksida, anestesi intravena, dan muscle relaxant. Sevofluran merupakan agen anestesi volatil yang masuk dalam kelompok polyfluorinated methyl isopropyl ether. Agen ini memiliki rumus molekul C4H3F7O dan berat molekul sebesar 200,1 (Saber et al. 2009, Morgan et al. 2013).
Gambar 2.6. Rumus molekul sevofluran b. Sifat Fisik dan Kimia
Sevofluran merupakan cairan volatil yang stabil, jernih, dan tidak berwarna pada suhu ruangan serta tidak mudah terbakar atau meledak. Sevofluran memiliki bau yang paling tidak menusuk di antara ketiga agen inhalasi utama (isofluran, desfluran, dan sevofluran). Bau sevofluran tercium menyenangkan seperti bau kloroform. Sevofluran diberikan ke pasien secara inhalasi melalui mesin anestesi langsung menuju ke sistem pernafasan dan diserap oleh sirkulasi pulmonal (Saber et al. 2009).
Peningkatan yang cepat dan tidak tajam pada konsentrasi obat anestesi di alveoli menyebabkan sevofluran sebagai pilihan yang paling bagus untuk induksi anestesi yang cepat dan lembut pada anak-anak dan pasien dewasa. Pada kenyataannya, induksi inhalasi dengan sevofluran 4-8% dalam 50% campuran nitrit oksida dan oksigen dapat dicapai kira-kira dalam 1-3 menit. Demikian juga, daya larut dalam darah yang rendah mengakibatkan penurunan konsentrasi obat
anestesi di alveoli yang cepat yang tidak terus-menerus dan timbulnya lebih cepat dibandingkan isofluran (walalupun tidak dipindahkan lebih awal dari unit perawatan post anestesi) (Morgan et al. 2013).
Tabel 2.10. Koefisien partisi gas sevofluran (Edmont et al. 2009)
Jaringan Koefisien Partisi Gas (suhu 37° C)
Darah-gas 0,65 Otak-darah 1,7 Hepar-darah 1,8 Renal-darah 1,2 Otot-darah 3,1 Lemak-darah 48 Jantung-darah 1,1
Tabel 2.11. Sifat fisik dan kimia sevofluran (Saber et al. 2009)
Sifat Fisik dan Kimia Nilai
Titik didih (°C) 58,5
Tekanan vaporasi tersaturasi pada 32°C 21,3 Densitas gas (kg/m3) 1 MAC fluran dalam 25%
oksigen dan 75% nitrogen pada suhu 0°C
1,45
Tabel 2.12. Nilai MAC (minimum alveolar concentration) sevofluran (Ebert et al. 2009)
MAC Nilai
MAC dalam oksigen, 30-60 tahun pada suhu 37°C 1,8
MAC dalam 60-70% nitrit oksida 0,66
MAC > 65 tahun (%) 1,45
c. Efek pada Sistem Organ (Morgan et al. 2013) 1) Kardiovaskuler
Sevofluran mendepresi ringan kontraktilitas miokardium. Resistensi vaskular sistemik dan penurunan tekanan darah arterial berkurang lebih sedikit dibandingkan isofluran atau desfluran. Oleh
karena sevofluran menyebabkan sedikit, jika ada, peningkatan denyut jantung, curah jantung tidak dipertahankan sebaik dengan isofluran atau desfluran. Tidak ada bukti yang menghubungkan sevofluran dengan sindrom coroner. Sevofluran dapat memperpanjang interval QT, nilai penting klinisnya tidak diketahui.
2) Respirasi
Sevofluran mendepresi pernafasan dan menyebabkan bronkospasme sama seperti pada penggunaan isoflurane.
3) Cerebral
Sama dengan isofluran dan desfluran, sevofluran menyebabkan sedikit peningkatan CBF dan tekanan intrakranial pada normokarbia, walaupun beberapa penelitian menunjukkan penurunan aliran darah otak. Konsentrasi yang tinggi dari sevofluran (>1.5 MAC) dapat menganggu autoregulasi CBF, kemudian menyebabkan penurunan CBF selama hipotensi hemoragik. Efek pada autoregulasi ini nampak kurang dibahas dibandingkan isoflurane. Kebutuhan oksigen metabolisme otak menurun, dan dilaporkan terdapat kejang.
4) Neuromuskular
Sevofluran menghasilkan relaksasi otot yang cukup untuk intubasi pada anak-anak setelah induksi anestesi.
5) Ginjal
Sevofluran sedikit menurunkan aliran darah ginjal. Metabolismenya menjadi substansi dihubungkan dengan gangguan fungsi tubulus ginjal yang didiskusikan selanjutnya.
6) Hepar
Sevofluran menurunkan aliran darah vena porta, tetapi meningkatkan aliran darah arteri hepatika, sehingga mempertahankan aliran darah total hepar dan pengangkutan oksigen.
d. Biotransformasi dan Toksisitas
Enzim mikrosomal pada hati P-450 (khususnya isoform 2E1) memetabolisme sevofluran dengan kecepatan seperempat kali (5%) dibanding halotane (20%), tetapi 10 atau 25 kali dibanding isofluran atau desfluran dan dapat diinduksi dengan preterapi etanol atau fenobarbital. Potensi nefrotoksik dari akibat peningkatan inorganik fluorida (F–) didiskusikan sebelumnya. Konsentrasi serum fluorida lebih dari 50 mol/L kira-kira pada 7% pasien yang menerima sevofluran, tetapi secara klinis disfungsi ginjal yang signifikan tidak dihubungkan dengan anestesia sevofluran. Secara keseluruhan kecepatan metabolisme sevofluran 5%, atau 10% dibanding isofluran. Namun, tidak ada hubungan puncak kadar fluorida setelah penggunaan sevofluran dan abnormalitas apapun yang menyangkut ginjal (Morgan et al. 2013).
Alkali seperti barium hidroksida limun atau soda limun (tetapi bukan kalsium hidroksida) dapat mendegradasi sevofluran, memproduksi hasil akhir nefrotoksik yang telah terbukti (komponen A, fluoromethyl-2,2-difluoro-1-[trifluoromethyl]vinyl ether). Akumulasi dari komponen A meningkatkan peningkatan temperatur gas pernafasan, anestesi aliran rendah, penyerap barium hidroksida kering (baralyme), konsentrasi sevofluran yang tinggi, dan durasi anestesi yang lama. Kebanyakan penelitian tidak menghubungkan sevofluran dengan gangguan fungsi ginjal yang terdeteksi post operasi yang mengindikasikan toksisitas atau cedera. Namun, beberapa klinisi merkomendasikan aliran udara bersih paling tidak 2 l/menit untuk anestesi yang berlangsung lebih dari beberapa jam dan sevofluran tidak digunakan pada pasien dengan disfungsi ginjal sebelumnya (Morgan et al. 2013).
Kerangka Konsep