BAB II TINJAUAN KEPUSTAKAAN
2.2. N-TERMINAL PRO-BRAIN NATRIURETIC PEPTIDE (NT-
Gauer tahun 1950an menunjukkan adanya hubungan humoral antara jantung dan ginjal dimana dilatasi atrium kanan jantung menimbulkan natriuresis dan diuresis. Hal ini dibuktikan oleh Flynn dkk, dimana senyawa aktifnya adalah Atrial Natriuretic Peptide (ANP). Kemudian pada tahun 1988, Sudoh dkk mendapatkan
Brain Natriuretic Peptide (BNP) dari otak babi yang ditemukan pula pada miosit ventrikel jantung.11
ANP didapatkan pada jaringan ventrikel janin dan neonates, sedangkan pada orang dewasa terutama pada atrial. BNP terutama dihasilkan dari miosit ventrikel tetapi dapat juga dijumpai dari fibroblast jantung. Semua senyawa peptide natriuretik tersebut mempunyai kesamaan struktur yaitu adanya cincin residu 17 asam amino yang dibentuk dengan jembatan disulfide antara 2 residu sistein, disertai 2 rantai cabang masing-masing dengan ujung asam amino dan karboksil.11,18 21
2.2.1. Sekresi
Dalam keadaan normal hormone pre-proBNP disimpan dalam jumlah sedikit di granula atrial dan setelah ada stimulus terjadi pergeseran produksinya dari atrial ke ventrikel yang dibentuk dengan cepat dan dikeluarkan sebagai pancaran (burst). Stimulus utama sintesis dan sekresi hormone pre-proBNP adalah stress dinding
Semua anggota peptide natriuretik dikeluarkan dalam bentuk prohormon. Pada miosit jantung sebagai respon stress dinding jantung disekresikan secara pancaran hormone pre-proBNP yang mengandung rantai 134 asam amino termasuk rantai peptide sinyal dari 26 asam amino pada ujung NH2-terminal. Selanjutnya pre-proBNP diubah melalui pemecahan peptide sinyalnya menjadi hormone pre-proBNP yang mengandung rantai 108 asam amino. Di sirkulasi enzim proteolitik furin memecah proBNP menjadi hormone aktif BNP yang mempunyai 32 asam amino (asam amino 77-108), terpisah dari NT-proBNP (NH2-terminal fragment of proBNP) dengan 76 asam amino (asam amino 1-76) yang merupakan metabolit tidak aktif.4,17,24,25
Peningkatan kadar peptide natriuretik khususnya NT-proBNP juga dijumpai pada paska infark miokard yang mungkin disebabkan oleh regangan daerah sekitar infark dan berkaitan dengan aktivasi sistem neurohormonal. Regangan mekanik dapat mengaktifkan jalur JAK/STAT (Jannus Kinasel/Signal Transducer and Activators of Transcription) dan dapat menstimulasi sekresi BNP dan memperbesar ekspresi gen IL-6 dan cardiotrophin-1. Kemungkinan lain cardiotrophin-1 sendiri dapat secara langsung meningkatkan transkripsi gen miokardial dari BNP.26, 27
Konsentrasi BNP jaringan meningkat sejajar pada bagian yang non infark dan infark, seperti dilaporkan oleh Hama dkk.15 Peningkatan kadar BNP dan NT pro-BNP tidak hanya mencerminkan stress dinding ventrikel kiri yang meningkat tetapi dapat juga akibat langsung dari iskemia miokard walaupun mekanismenya masih belum jelas. Diduga iskemia dapat meningkatkan regangan dinding ventrikel regional.28, 29
2.2.2. Degradasi
Mekanisme utama bersihan peptide natriuretik dari sirkulasi melalui pengikatan terhadap Natriuretic Peptide Receptors-C (NPR-C) lewat proses endositosis. Neutral Endopeptidases (NEPs) merupakan suatu enzim
metallopeptidase yang mengandung zinc, juga berpengaruh dalam degradasi peptide natriuretik melalui hidrolisis. BNP relatif lebih resisten terhadap NEPs dibandingkan dengan ANP. Tetapi NT-proBNP secara biologi tidak aktif dan tidak terikat dengan NPRs dan juga tidak mengalami degradasi oleh NEPs. Mekanisme bersihan NT-proBNP belum diketahui tetapi diduga sebagian besar sepertinya melalui ekskresi ginjal (filtrasi glomerulus). Fungsi ginjal mempengaruhi kadar NT-proBNP pada gagal jantung akut. Peningkatan nyata NT-NT-proBNP pada pasien gagal ginjal menunjukkan ginjal mungkin berperanan penting untuk bersihan NT-proBNP.22,23,30 Pasien dengan insufisiensi ginjal sedang dan berat memerlukan penyesuaian kadar NT-proBNP yaitu 1200 ng/L.31, 32
2.2.3. Fisiologi Dalam Tubuh Manusia
Peptide natriuretik mempunyai resptor untuk berinteraksi terhadap sel target yaitu NPR-A, NPR-B dan NPR-C yang merupakan keluarga reseptor guanylyl cyclase. Reseptor ini memediasi aktifitas biologic peptide natriuretik melalui sintesa dan akumulasi intraseluler dari cyclic guanosine monophosphate (GMP). Efek
NT-proBNP sendiri secara biologis tidak aktif dan tidak terikat terhadap reseptor NPRs sehingga tidak memiliki efek fisiologis.22
Nilai normal NT-proBNP masih belum dapat ditetapkan sepenuhnya namun konsentrasinya dipengaruhi oleh umur, jenis kelamin, dan penggunaan obat-obatan seperti diuretic dan penghambat beta. Berbagai kondisi klinis juga dapat mempengaruhi konsentrasi peptide natriuretik jantung diantaranya miokard infark akut dan gagal ginjal.32, 44, 45, 46
TABEL II.2 : Faktor-faktor yang berperan dalam menyebabkan peningkatan kadar NT Pro BNP38
Cardiac
- Heart failure
- Diastolic dysfunction - Acute coronary syndromes
- Hypertension with left ventricular hypertrophy
- Valvular heart disease (aortic stenosis, mitral valve regurgitation) - Atrial fibrillation
Noncardiac
- Acute pulmonary embolism
- Pulomonary hypertension (primary or secondary)
- Sepsis (possibly due to tissue hypoxia or sendory myocardial depression)
respiratory failure - Hyperthyroidism
2.2.4. Hubungan Dengan Gagal Jantung
NT-proBNP sebagai biomarker neurohormonal jantung telah diketahui sebagai alat untuk diagnostik, prognostik dan sekaligus terapi pasien dengan gagal jantung. Secara biologis, neurohormon ini mempengaruhi homeostasis cairan tubuh (natriuresis, diuresis) dan tonus vaskular (penurunan angiotensin II, sintesis norepinefrin). Keduanya merupakan komponen penting pada patofisiologi jantung.29
NT-proBNP diindikasikan sebagai alat bantu menegakkan diagnosis gagal jantung atau bentuk ringan disfungsi jantung, membantu dalam menilai keparahan gagal jantung yang ditandai dengan kelas NYHA dan juga menilai keberhasilan terapi pasien dengan disfungsi ventrikel kiri. NT-proBNP juga bermanfaat dalam menyingkirkan gejala dengan penyebab kardiak atau non kardiak pada sesak nafas. Kadar NT-proBNP akan meningkat sebanding dengan peningkatan kelas NYHA dan menggambarkan tingkat keparahan dari gangguan jantung. Sensitifitas yang tinggi dari NT-proBNP juga memungkinkan untuk mendeteksi bentuk ringan dari disfungsi jantung pada pasien asimptomatis.38,39,40
Richards dkk melaporkan bahwa kadar NT-proBNP 5 kali diatas normal mempunyai sensitifitas dan nilai prediksi negative ≥ 90% untuk mendeteksi Left
pg/ml digunakan untuk menyingkirkan sesak nafas karena gagal jantung kongestif akut.13,14,29
Richards dkk menetapkan batasan normal NT-proBNP untuk mendeteksi gagal jantung adalah 68-112 pg/ml (8,2 – 13,3 pmol/1). Konsentrasi cutpoint NT-proBNP yang direkomendasikan di Eropa untuk mendeteksi gagal jantung adalah 100 pg/ml untuk pria dan 150 pg/ml untuk wanita. Sementara di USA untuk kedua jenis kelamin ditetapkan 125 pg/ml.6,26 Untuk Indonesia, ditetapkan nilai NT proBNP adalah bila disfungsi akut < 300 pg/ml dan kronis < 125 pg/ml.
TABEL II.3 : Cutoff nilai kadar NT Pro BNP berdasarkan studi PRIDE38 Cut off pg/Ml Sensitivity, % Specificity % PPV % NPV % Accuracy % 300 450 600 900 1000 99 98 96 90 87 68 76 81 85 86 62 68 73 76 78 99 99 97 94 91 79 83 86 87 87 Note : PPV = Positive predictive value, NPV = negative predictive value.
TABEL II.4 : Penelitian yang menggunakan uji BNP sebagai aplikasi mayor pada penderita Gagal Jantung38
Indication study Marker Clinical setting Comment Diagnosis Matsel et al BNP ED patient with acute dyspnea Level of 100 pg/mL indentified as optimal cutoff for diagnosis of heart failure Januzzi et al NT- proBNP ED patients with acure dyspnea
Level >450 pg/mL patient aged < 50 yr and > 900 pg/mL in patient ≥ 50 yr identified as optimal cutoff for diagnosis, sunsequently validated in independent dataset
Cowie et al BNP Primary care clinic
Level opf 76 pg/mL identified as optimal cutoff for diagnosis of heart failure
Vasan et al cohort study detecting asymptomatic left ventricular dysfunction, which suggest poor performance as screening test
Redifield et al BNP Observational cohort study
Area under ROC curve < 0,75 for identifying subclinial diastolic dysfunction, which suggests poor performance as a screening test
Prognosis Anand et al
BNP Clinical trial of valsartan
Level > 97 pg/mL associated with doubling of long-term morbidity and mortality (relative risk 2.1)
Guilding therapy Troughton et al NT-pro BNP Randomized clinical trial
Therapy guided by NT-pro BNP levels associated with sigmificant decrease in composite of heart failure, hospital admission or death Note : BNP = B-type natriuretic peptide, ED = emergency department, NT-proBNP
= N-terminal BNP fragment,
ROC = receiver operating characteristic