Tumor Necrosis Factor pada awalnya ditemukan pada tumor tertentu yang mengalami perdarahan yang ternyata disebabkan adanya nekrosis jaringan. Tumor necrosis factor terutama dihasilkan oleh sel makrofag dan sel jenis lain dengan berbagai aktifitas biologik pada sel-sel sasaran yang termasuk sistem imun maupun bukan. Sejumlah sel-sel baru dapat menghasilkan TNF setelah mendapatkan rangsangan yang cocok, misalnya dari limfosit dan sel NK (Subowo, 2009).
Tumor Necrosis Factor merupakan mediator utama pada respon inflamasi akut terhadap infeksi bakteri gram negatif dan mikroba lainnya, dan bertanggung jawab atas terjadinya beberapa komplikasi sistemik pada infeksi berat. Stimulus terkuat terhadap produksi TNF oleh makrofag adalah berikatannya TLR dengan LPS dan produk mikroba lainnya. Produksi IFN-γ oleh limfosit T dan sel NK akan meningkatkan produksi TNF oleh makrofag yang distimulasi oleh LPS. Fungsi fisiologis utama dari TNF adalah menstimulasi rekrutmen netrofil dan monosit ke lokasi infeksi dan mengaktifkan sel-sel ini untuk menghilangkan mikroba (Abbas, Lichtman, Pillai, 2007).
Tumor Necrosis Factor memiliki jejaring pengawasan induksi dan efek. Misalnya IL-1 menginduksi produksi TNF dan sebaliknya TNF menginduksi produksi IL-1 oleh sel makrofag, produksi IFN-β1 , dan IFN-β2 oleh fibroblast dan produksi GM-CSF oleh beberapa jenis sel. Tumor Necrosis Factor-α dihasilkan oleh sel limfosit TН1, sebagian oleh limfosit TН2 dan sel T sitotoksik (Subowo, 2009).
Gena untuk TNF terdapat pada bagian lengan pendek kromosom 6 yang diduga di dekat atau di dalam kompleks MHC. Molekul TNF manusia memiliki homologi sebesar 80% dengan TNF mencit atau kelinci dan 28% dengan limfotoksin. Limfotoksin yang mempunyai mekanisme kerja dan reseptor yang sama dengan TNF disebut sebagai TNF-β (Subowo, 2009). Terdapat 2 jenis reseptor TNF yaitu reseptor TNF tipe I (TNF-RI, 55 kD) dan tipe II (TNF-RII, 75 kD) (Abbas, Lichtman, Pillai, 2007).
Tumor Necrosis Factor memiliki berbagai efek dengan manifestasi sebagai berikut : 1. Efek sitotoksik. Efek sitotoksik terlihat pada beberapa jenis jaringan tumor yang mengalami kemunduran dan nekrosis yang disertai perdarahan. Mekanisme kematian sel tumor in vivo oleh TNF belum jelas, tetapi yang jelas bahwa kematian sel tumor membutuhkan reseptor untuk TNF. Kematian sel tumor akan dipercepat jika terdapat hambatan sintesis protein dalam sel tumor. Tetapi mekanisme kematian sel tumor secara in vivo bukan pengaruh langsung TNF melainkan secara tidak langsung. Kemungkinan kematian sel tumor karena terjadinya nekrosis jaringan tumor sebagai akibat gangguan vaskularisasi untuk jaringan tumor. Terdapat bukti bahwa sel makrofag teraktifkan dapat membunuh sel-sel tumor, sedang TNF merupakan produk sel makrofag; 2. Efek radang. Kini TNF lebih dianggap sebagai mediator utama dalam radang. Pada percobaan dapat ditunjukkan bahwa TNF yang diperoleh dalam bentuk murni secara biokimiawi ternyata bertanggung jawab kepada aktifitas cahectin yang umumnya bekerja pada penderita yang mengalami infeksi parasit. Mekanisme pada beberapa kejadian radang
setempat diramalkan berdasarkan pengamatan dalam percobaan in vitro. Misalnya sel netrofil yang bereaksi dengan TNF meningkat pengikatannnya dengan sel endotel, letupan respiratori dan degranulasinya. Pola kerusakan jaringan radang mirip dengan kerusakan oleh IL-1. Demikian pula kemampuan TNF dalam menginduksi proliferasi fibroblas mirip IL-1, sehingga TNF dianggap penting dalam proses penyembuhan luka ; 3. Efek hematopoetik. Efek TNF terhadap aktifitas hematopoetik terlihat dalam bentuk hambatan pembentukan koloni biakan granulosit-monosit, eritroid dan koloni sel multi-potensial pada jaringan sumsum tulang manusia. Tetapi sebaliknya pada mencit, TNF meningkatkan sel-sel progenitor dalam jaringan sumsum tulang pada percobaan in vitro ; 4. Efek imunologik. Walaupun TNF dalam beberapa aktifitas biologik mirip IL-1, namun ada beberapa perbedaan dalam mekanisme pengaturan imun. Secara umum nampak perbedaan bahwa TNF tidak banyak terlibat dalam pengaturan tersebut. Tumor Necrosis Factor mempunyai aktifitas perangsangan yang multipel terhadap limfosit T teraktifasi, misalnya respon proliferatif limfosit T terhadap antigen, peningkatan reseptor untuk IL-2 dan induksi produksi IFN-γ. Demikian juga imunitas spesifik terhadap tumor ditingkatkan oleh TNF. Tumor Necrosis Factor dapat meningkatkan ekspresi antigen MHC kelas I pada fibroblas dan sel endotel. Efek perlindungan non-spesifik terhadap patogen telah dilaporkan pula untuk TNF, misalnya aktifitas antivirus dan beberapa parasit (Subowo, 2009).
Bila stimulus cukup kuat, TNF akan diproduksi dalam jumlah besar sehingga memasuki aliran darah dan bekerja di tempat yang jauh sebagai hormon endokrin. Salah satu aktifitas sistemik utama dari TNF adalah menginduksi hipotalamus dan menyebabkan terjadinya demam, sehingga disebut sebagai pirogen endogen untuk membedakannya dari LPS yang berfungsi sebagai pirogen eksogen yang berasal dari mikroba. Terjadinya demam sebagai respon terhadap TNF (dan IL-1) dimediasi oleh meningkatnya sintesa prostaglandin oleh sel-sel hipotalamus (proses ini distimulasi oleh sitokin). Inhibitor sintesa prostaglandin, misalnya apirin, dapat menghambat terjadinya demam dengan jalan menghambat aktifitas TNF dan IL-1 ini (Abbas, Lichtman, Pillai, 2007).
Gambar 7. Lokasi gene TNF-α pada kromosom 6 (6p21.3) Dikutip dari : Cereda, Gagliardi, Cova. Diamanti, Ceroni (2012)
Gen TNF-α mengatur kode protein yang terdiri atas 233 asam amino dengan berat molekul 25,6 kDa. Pada awalnya, TNF-α merupakan suatu protein transmembran yang terdiri atas 212 yang terasosiasi dengan homotrimer : bagian terminal N kehilangan 76 asam amino akibat pembelahan oleh TNF-α converting enzyme, menghasilkan satu bentuk monomer TNF-α yang dapat larut (17 kD) dan selanjutnya bentuk trimetrik (51 kD). Bentuk trimerik merupakan bentuk dapat larut yang aktif secara biologik karena kemampuannya untuk berikatan dengan reseptornya. Bentuk trimerik ini secara spontan cenderung segera terdisosiasi menjadi bentuk monomerik yang inaktf. Hal ini merupakan proses fisiologis yang memungkinkan untuk membatasi efek merugikan apabila terjadi peningkatan konsentrasi TNF-α yang berlebihan. Respon TNF-α terhadap berbagai sinyal ekstraseluler terjadi dengan sangat cepat dan transien, meliputi komponen transkripsional dan komponen posttranskripsional. Kontrol proses transkripsionalnya terjadi terutama pada tahap inisiasi transkripsional (Cereda, Gagliardi, Cova, Diamanti, Ceroni, 2012).
Tumor Necrosis Factor-α merupakan salah satu sitokin yang mempunyai efek merugikan sekaligus menguntungkan terhadap Susunan Saraf Pusat. Cui dkk melakukan penelitian mengenai polimorfisme gen promotor TNF-α dan kadar TNF-α dalam serum pada penderita stroke iskemik dan menyimpulkan TNF-α sangat mungkin berperan dalam proses patogenesis stroke iskemik (Cui, Wang, Li, Zhang, Li, Wang, et.al, 2102). Peneliti lain mempelajari polimorfisme gen promoter TNF-α pada penderita Japaneese Enchepalitis dan menyimpulkan bahwa orang
dengan alella 308A and -863C lebih rentan menderita infeksi yang lebih berat (Kumar, Kumar, Kaur, 2012). TNF-α merupakan mediator neuroinflamasi dan mungkin berperan menimbulkan disfungsi neuronal. Neuroinflamasi kronis berperan dalam beberapa gangguan neurologis yang menimbulkan penurunan fungsi kognitif. Penelitian terhadap analog thalidomide, 3,6’-dithiothalidomide (DT), yang memiliki efek menekan aktifitas TNF-α menunjukkan bahwa DT dapat membalikkan proses penurunan fungsi kognitif yang terjadi akibat gangguan hipokampus akibat induksi neuroinflamasi kronis. Hasil ini menunjukkan bahwa TNF-α merupakan mediator penting dalam proses neuroinflamasi kronis dan gangguan fungsi kognitif dan regulasi terhadap produksinya dapat berperan dalam penatalaksanaan beberapa penyakit neurodegeneratif pada manusia (Belarbi, Jopson, Tweedie, Arellano, Luo, Greig, et.al. 2012). Penelitian pada penderita Cerebral Palsy tipe spastik dan diskinetik menunjukkan adanya peningkatan kadar dopamin, homovanilic acid (HVA), IL-1β dan TNF-α dalam serum (Hadiwidjaja, 2005). Kadar 6, IL-8, TNF-α dan CRP juga meningkat pada penderita penyakit Behcet yang aktif (Karadag, Kozac, Totan, 2010). Tanure dan kawan-kawan membandingkan kadar TNF-α, reseptor 1 TNF-α yang dapat larut (sTNFR1), reseptor 2 TNF-α yang dapat larut (sTNFR2), dan BDNF selama serangan migren dan masa bebas nyeri kepala. Ternyata tidak dijumpai perbedaan yang bermakna pada kadar TNF-α, sTNFR1 dan sTNFR2 selama serangan migren dan masa bebas nyeri kepala (Tanure, Gomez, Hurtado, Teixera, Domingues, 2010).
Sitokin proinflamasi TNF-α berkontribusi terhadap kematian sel pada penyakit yang mengenai SSP dengan jalan mempengaruhi neurotransmisi sinaptik. Efek eksitotoksik ini terjadi dengan jalan meningkatkan kadar GluA2-lacking AMPA receptor (AMPAR) yang masuk ke membran plasma neuron. In vitro, meningkatnya kadar AMPAR pada permukaan neuron setelah terekspos dengan TNF-α dihubungkan dengan internalisasi yang cepat dari GABAA receptors (GABAAR). Respon SSP terhadap TNF-α terjadi dengan pengaturan waktu yang kompleks serta bersifat dose dependent. Sedangkan secara in vivo, efek ini belum jelas dipahami. Stuck et.al meneliti efek injeksi TNF-α terhadap perubahan GABAAR pada tikus dan menyimpulkan bahwa TNF-α menginduksi masuknya GABAAR ke dalam sinaps secara dose-dependent dalam waktu 60 menit (Stuck, Christensen, Huie, Tovar, Miller, Nout, et.al, 2011).
Kadar TNF-α juga banyak diteiti pada penyakit-penyakit di luar SSP. Hadisaputra dan Prayudhana meneliti penderita endometriosis dan mereka menemukan bahwa kadar serum IL-6, TNF-α, dan MMP-2 tidak berbeda bermakna pada penderita endometriosis stadium I-II dan stadium III-IV Penelitian ini menunjukkan TNF-α tidak dapat digunakan untuk mengukur derajat keparahan endometriosis (Hadisaputra dan Prayudhana, 2013). Oepomo juga meneliti kadar TNF-α pada endometriosis dan menyimpulkan bahwa terdapat perbedaan yang nyata kadar TNF-α dalam zalir peritoneal antara penderita endometriosis dengan perempuan normal. Kadar TNF-α dalam zalir peritoneal berperanan pada proses endometriosis peritoneal. Terdapat hubungan
korelasi positif kuat antara kadar TNF-α zalir peritoneal dengan kadar TNF-α serum pada penderita endometriosis (Oepomo, 2006). Kadar TNF-α juga telah diteliti pada anak penderita demam berdarah dengue dan disimpulkan bahwa kadar TNF-α serum awal meningkat secara bermakna lebih tinggi pada kelompok DBD yang mengalami syok dan TNF- α serum awal > 24 pg/ml adalah nilai optimal untuk menentukan terjadinya syok atau tidak penderita DBD pada anak (Ganda, 2010). Kapadia dkk meneliti kadar serum TNF-α dan kadar reseptor TNF 1 dan 2 pada penderita stenosis aorta dan regurgitasi mitral New York Heart Association (NYHA) kelas I atau II dan tanpa penyakit arteri koronaria yang bermakna. Hasilnya menunjukkan peningkatan kadar serum TNF-α pada penderita dengan chronic hemodynamic overloading dan payah jantung dini. Peningkatan kadar reseptor TNF 1 dan 2 juga memiliki hubungan langsung dengan perburukan kelas NYHA (Kapadia, Yakoob, Nader, Thomas, Mann, Griffin, 2000). Furoxan-aspirin (B8), suatu novel NO-aspirin hybrids, secara signifikan menurunkan pelepasan TNF-α dari monosit dan makrofag, dan mungkin bekerja dengan menginhibisi aktifasi NF-kB (Turnbull, Marcarinoo, Sheldrake, Lazzarato, Cena, Fruttero, et.al., 2008).
Telah juga diketahui bahwa secara in vitro, adiponektin menghambat signal transkripsi nuclear factor kb (NF-kB) di endotel, yang memediasi efek TNF-α dan sitokin proinflamasi lain. Penelitian terhadap 137 pria dengan usia 30-60 tahun nondiabetes dengan obesitas sentral menunjukkan konsentrasi adiponektin akan menurun pada kondisi
obesitas dan adiponektin memiliki korelasi negatif dengan TNF-α ( Lina , Pattelongi, Lawrence, Wijaya, As’ad, et.al, 2011). Penelitian pada hewan menunjukkan bahwa setelah pemberian injeksi Growth Hormone (GH) terjadi penurunan kadar TNF-α dan menyimpulkan bahwa terapi GH menurunkan kadar TNF-α plasma pada tikus jantan dislipidemia (Misitahari, 2011).
2.3.2. Interleukin
Berdasarkan jenis sel penghasilnya, sitokin dibedakan atas : 1. Monokin, yaitu sitokin yang dihasilkan terutama oleh monosit dan turunannya, dan 2. Limfokin, yaitu sitokin yang dihasilkan terutama oleh limfosit. Karena banyak sitokin yang dihasilkan oleh lekosit dan bekerja pada lekosit lainnya, mereka disebut interleukin. Istilah ini sebenarnya kurang tepat karena banyak sitokin yang hanya dihasilkan oleh lekosit dan juga hanya bekerja pada lekosit tidak disebut interleukin, sebaliknya banyak sitokin yang disebut interleukin dihasilkan dan bekerja pada sel-sel yang bukan lekosit (Abbas, Lichtman, Pillai, 2007).
2.3.2.1. Interleukin-1 (IL-1).
Interleukin-1, salah satu sitokin yang pertama kali ditemukan paa tahun 1980-an, merupakan mediator yang kuat pada demam, nyeri dan inflamasi. Selama ini regulasi dari molekul IL-1 masih merupakan misteri. Identifikasi sebuah kompleks protein sitoplasmik baru yang disebut inflammasomes, yang berperan meregulasi aktifasi IL-1β dan sekresinya
telah membawa kemajuan penting dalam pemahaman peran IL-1 secara biologik dan patogenesis penyakit (Contassot, Beer, French, 2012).
Interleukin-1 adalah salah satu monokin. Sumber utama IL-1 adalah monosit dan makrofag. Sel-sel jenis lain seperti keratosit (sel epidermis), sel LGL (NK cells), sel dendritik, astrosit, mikroglia, limfosit B dan fibroblast dapat menghasilkan IL-1, walaupun sedikit, setelah mendapatkan rangsangan oleh sejumlah zat tertentu Sifat perangsangan yang terjadi menentukan apakah IL-1 dilepaskan atau tetap berada dalam sel (Subowo, 2009). Interleukin 1 terbagi atas dua protein, yaitu IL-1α dan IL-1β, yang terdiri dari dua gen yang berbeda, tetapi mengenali permukaan reseptor yang sama. Terkecuali pada keratinosit pada kulit, beberapa sel epitel, dan beberapa sel dari sistem saraf pusat, IL-1 tidak diproduksi oleh sel pada orang yang sehat. Namun, sebagai respon terhadap adanya infeksi, akan terjadi peningkatan kadar IL-1 yang diproduksi oleh makrofag dan beberapa sel lainnya (Subowo, 2009).
Interleukin-1α dan IL-1β secara struktural memiliki 25% asam amino yang homolog. Keduanya tidak mengandung sekuensi peptida yang hidrofobik. Dalam jumlah yang besar IL-1α disimpan dalam bentuk prekursor di intrasel. Sebagian bentuk prekursor ini dibawa ke permukaan sel dan sisanya berikatan dengan membran sel. Yang berikatan dengan membran merupakan bentuk yang aktif, sifatnya seperti parakrin yang bekerja pada sel yang berdekatan yang memiliki reseptor IL-1α. Bentuk prekursor IL-1β, tidak seperti prekursor IL-1α, menunjukkan aktifitas biologi yang sedikit atau tidak ada sama sekali. Bentuk IL-1β ekstraseluler
terdiri dari campuran prekursor maupun bentuk mature dari IL-1β. IL-1α dan IL-1β memiliki efek bila berikatan dengan reseptor khusus. Terdapat dua jenis reseptor yang berbeda. Yang pertama yaitu IL-1 reseptor tipe I (IL-1 RI), yang ada pada sel T, fibroblas, keratinosit, sel endotel, sel yang melapisi sinovial, kondrosit, dan hepatosit. Kedua adalah IL-1 reseptor tipe II (IL-1 RII), yang terdapat pada sel B, neutrofil, dan sel sumsum tulang. Reseptor ini memiliki berat molekul 68 kDa dan merupakan bagian dari imunoglobulin (Ig). Secara umum, IL-1α berikatan lebih baik pada reseptor tipe I dan IL-1β berikatan lebih baik pada reseptor tipe II (Subowo, 2009).
Interleukin-1 memiliki berbagai aktifitas biologi. Sebagai contoh IL-1 meningkatkan sintesis prostaglandin pada sel endotel dan sel otot polos. Di hati, IL-1 mengawali respon fase akut yang menghasilkan peningkatan sintesis protein dan menurunkan produksi albumin. Interleukin-1 meningkatkan produksi kolagenase pada sel sinovial dan tulang rawan dan resorpsi kalsium di tulang. Efek IL-1 pada sistem saraf pusat yaitu menginduksi demam (aktifitas pirogen endogen), menginduksi tidur gelombang lambat, dan melepaskan dua corticotropin-releasing factor dan adrenokortikotropin. Interleukin-1 juga memiliki efek pada sistem endokrin, yaitu bekerja secara langsung pada kelenjar adrenal untuk mencetuskan steroidogenesis. Pada jumlah yang sedikit, IL-1 meningkatkan produksi insulin, dan pada jumlah yang besar bersifat sitotoksik terhadap sel pankreas. Interleukin-1 juga memiliki peran penting dalam fungsi imunitas, yaitu memiliki efek pada makrofag/monosit, limfosit T, limfosit B, sel NK,
dan sel LAK. Kerjanya pada makrofag/monosit, akan meningkatkan sintesa dan produksi TNF dan IL-6. Interleukin-1 juga meningkatkan produksi GM-CSF dan IL-4, yang mana hal ini akan meningkatkan proliferasi sel B dan sintesa imunoglobulin. Interleukin-1, sama seperti sitokin lainnya, memiliki peranan penting dalam aktifasi sel NK dan produksi LAK, sehingga memiliki efek sebagai tumorisidal. Walaupun produksi IL-1 yang normal penting dalam respon terhadap luka dan infeksi, produksi IL-1 yang berkepanjangan dapat menimbulkan penyakit seperti rematoid arthritis, sepsis, inflammatory bowel disease, leukemia mielogenous akut dan kronik, diabetes melitus bergantung insulin, dan aterosklerosis (Subowo, 2009).
Fungsi utama IL-1, mirip dengan TNF, adalah sebagai mediator respon inflamasi terhadap infeksi dan stimulus lainnya. Interleukin-1 bekerja bersama-sama dengan TNF sebagai innate immunity and inflammation. Sumber utama IL-1, seperti juga TNF, adalah sel-sel fagosit mononuklear yang teraktifasi. Produksi IL-1 oleh makrofag diinduksi oleh produk bakteri seperti LPS dan oleh sitokin lainnya misalnya TNF. Tidak seperti TNF, IL-1 juga diproduksi oleh sel-sel lain selain makrofag, misalnya netrofil, sel epitel (seperti keratinosit), dan sel endotel (Abbas, Lichtman, Pillai, 2007).
Interleukin-1 mempunyai pengaruh yang luas, tidak saja mempunyai sel sasaran dalam sistem imun, bahkan juga berpengaruh pada sel-sel di luar sistem imun. Pengaruh IL-1 sangat luas dan dianggap sebagai mediator pada proses radang, misalnya memberikan efek respon
yang mencakup percepatan pertumbuhan sel sasaran (limfosit), menginduksi ekspresi molekul pada permukaan sel (ICAM-1 pada sel endotel), dan pelepasan mediator sekunder seperti prostaglandin dari sel makrofag dan sitokin lain (IL-2) oleh limfosit T, TNF-α, dan GM-CSF dari sel-sel makrofag dan IL-6 dari fibroblast (Subowo, 2009).
Sel sasaran yang menerima induksi dari IL-1 akan merespon dalam bentuk yang berbeda-beda, misalnya sel-sel imunokompeten akan meningkatkan proliferasinya, sedang sel-sel yang terlibat dalam proses radang responnya tergantung pada jenis selnya. Sebagai contoh fibroblast akan berproliferasi di samping sel tersebut akan memproduksi PGE2 dalam SSP yang memberikan efek demam dan anoreksi, dan pada jaringan tulang dan kartilago akan menyebabkan resorbsi (Subowo, 2009).
Interleukin-1 merupakan suatu polipeptida yang panjangnya 17-kDa, dengan molekul yang berbentuk tong (barrel-shaped) (Patel, 2003). Protein IL-1 dibedakan dalam bentuk IL-1α dan IL-1β yang masing-masing diatur oleh gena yang berbeda. Gena untuk IL-1β diduga terletak pada lengan panjang kromosom 2 (2q14). Kedua jenis protein tersebut terutama dihasilkan oleh sel makrofag dan sel-sel lain seperti telah disebutkan di atas (Subowo, 2009). Homolog di antara kedua bentuk IL-1 ini kurang dari 30%, tetapi keduanya berikatan pada reseptor yang sama dan memiliki aktifitas biologis yang sama. Kedua bentuk IL-1 ini sintesa sebagai precursor berukuran 33-kD dan disekresi dalam bentuk protein mature berukuran 17-kD. Bentuk aktif dari IL-1 β adalah dalam bentuk produk mature, tetapi IL-1α sudah aktif baik dalam bentuk precursor 33-kD
maupun dalam bentuk produk mature yang lebih kecil (Abbas, Lichtman ,Pillai, 2007).
Interleukin-1 dianggap sebagai mediator yang sangat penting dalam proses radang. Dalam pengamatan gejala radang secara in vivo terungkap bahwa timbulnya demam merupakan efek neuroendokrin IL-1 karena terangsangnya pusat regulasi panas pada hipotalamus. Telah lama diketahui bahwa mediator yang dihasilkan oleh lekosit yang semula dinamakan pirogen endogen bertanggung jawab dalam induksi produksi PG oleh sel-sel yang terdapat di sekitar pusat regulasi panas di hipotalamus. Efek neuroendokrin lain berlangsung karena produksi cortico releasing factor yang pada gilirannya akan merangsang produksi hormon ACTH dari hipofise yang akan menginduksi produksi hormon kortikosteroid dari kelenjar adrenal. Hormon kortikosteroid mendorong pelepasan sel-sel netrofil dari sumsum tulang ke dalam peredaran darah yang dibarengi dengan peningkatan hematopoesis menyebabkan perubahan susunan komponen sel darah (Subowo, 2009).
Interleukin-1 juga berperan dalam aktivasi limfosit T pada tahap awal respon imun. Kecocokan akan MHC kelas II dari sel makrofag dalam menyajikan antigen kepada limfosit T sangat diperlukan dalam mengawali respon imun. Sel-sel penyaji ini tidak saja menyajikan antigen dengan cara kontak dengan klon limfosit T yang cocok, namun juga diperlukan adanya pelepasan IL-1 sebagai sinyal kedua. Aktifasi limfosit T berlangsung dengan adanya 2 sinyal utama tersebut, kemudian akan disusul oleh proliferasi dan diferensiasi sel. Tanpa keterlibatan molekul
MHC kelas II, IL-1 tidak dapat berfungsi sendiri dalam membangkitkan respon imun melalui aktifasi limfosit T (Subowo, 2009).
Di samping sebagai mediator yang penting dalam proses peradangan IL-1 juga merupakan mediator yang berperan dalam aktifitas imunologik. Pengaruh IL-1 dalam imunitas ini terutama melalui dorongannya terhadap diferensiasi limfosit T yang dapat dipantau melalui perubahan-perubahan marka pada membrannya; dengan demikian IL-1 meningkatkan fungsi limfosit T dan produksi limfokin seperti IL-2, CSF, BCGF (IL-4 dan IL-5), IFN-γ, dan LDCF (Subowo, 2009).
Pada percobaan in vitro, IL-1 memperkuat proliferasi, diferensiasi dan fungsi produksi antibodi oleh limfosit B. Pengaruh IL-1 terhadap limfosit B dapat secara tidak langsung melalui limfosit TН
Efek biologis IL-1 mirip dengan TNF dan tergantung pada jumlah sitokin yang diproduksi. Jika diproduksi dalam konsentrasi rendah, IL-1 berfungsi sebagai mediator inflamasi lokal. Ia akan bekerja pada sel endotel untuk meningkatkan ekspresi molekul permukaan yang memediasi adhesi lekosit seperti ligands terhadap intergrin. Jika diproduksi dalam jumlah lebih besar, IL-1 akan memasuki aliran darah dan menghasilkan efek endokrin. Efek sistemik IL-1 akan menginduksi demam, sintesa plasma protein fase akut oleh hati, dan secara langsung
yang menghasilkan BCGF. Oleh karena IL-1 dapat dihasilkan juga oleh limfosit B sendiri, maka interleukin ini dapat bertindak sebagai autokrin yang dapat mengatur aktifitasnya sendiri (Subowo, 2009).
maupun tidak langsung menstimulasi produksi IL-6, dan produksi netrofil dan platelet oleh sumsum tulang (Abbas, Lichtman, Pillai, 2007).
Banyaknya persamaan aktifitas antara IL-1 dan TNF cukup mengejutkan karena kedua sitokin ini berbeda secara struktural dan memiliki resptor yang berbeda pula. Begitupun, terdapat beberapa perbedaan antara keduanya. Misalnya, IL-1 tidak menginduksi apoptosis dari sel-sel, dan bahkan pada konsentrasi sistemik, IL-1 tidak menyebabkan perubahan patofisiologis pada syok septik (Abbas, Lichtman, Pillai, 2007).
Vedova dan kawan-kawan di Adelaide, Australia menemukan peningkatan kadar serum IL-1β pada penderita CTTH bila dibandingkan dengan kontrol, sedangkan kadar serum IL-18 juga ditemukan meningkat secara signifikan pada pria penderita CTTH. Karena kadar kedua sitokin ini meningkat tanpa adanya infeksi maupun cedera, mereka menduga adanya peran faktor genetik yang bertanggung jawab atas fluktuasi kadar