Steroido- Sifat Sexual
genesis
Fungsi Tuba
Gbr 1. Berbagai proses reproduksi yang diatur oleh NO.
Ovarium
Peran NO dalam mengatur fungsi ovarium terlihat dari peningkatan produksi NO saat folliculogenesis dan ovulasi, demikian pula peningkatan kadar oestrogen. Konsentrasi NO dalam sirkulasi yang meningkat pada folliculogenesis terlihat pada wanita yang mengalami fertilisasi invitro yang diberi terapi dengan GnRH, HMG dan HCG, yang mengakibatkan hormon FSH, LH, Progesteron terlibat dalam pengaturan produksi NO dan folliculogenesis. Bahwa NO berperan pada proses ovulasi terbukti pada percobaan binatang ( tikus ), dimana pemberian NOS inhibitor intra peritoneal atau melalui bursa ovarii, menghambat ovulasi. Yang masih tidak jelas adalah peran ini dilakukan oleh eNOS, nNOS atau iNOS. Hasil penelitian terkini menunjukkan bahwa eNOS dan iNOS terlihat dalam proses ovulasi, secara simultan. Karena sel theca, sel luteogranulosa dan sel pada corpus lutheum terlibat dalam steroidogenesis, jelas NO terlihat dalam proses regulasi sintesa steroid. Dari hasil-hasil penelitian menunjukkan bahwa produksi NO baik oleh sel ovarium maupun endotil pembuluh darah memegang peran penting dalam physiologis dan biologi folliculo genesis dan ovulasi. Implikasi klinik penemuan ini belum jelas, masih diperlukan penelitian lebih lanjut tentang keadaan patologis disfungsi ovarium berhubungan dengan berkurangnya vaskuler dan NO synthesis intra ovarium dan apakah defek ini dapat diperbaiki dengan pemberian NO. Disfungsi ovarium karena gangguan vasooklusi kemungkinan dapat diberikan terapi NO donor atau secara tidak langsung pemberian IL-1β.
Tuba Fallopii
Dalam tuba fallopii NO menyebabkan kontraksi tuba baik pada binatang maupun manusia. Dalam tuba terdapat iNOS dan eNOS yang distribusinya merata dalam isthmus, fimbriae maupun ampula. Produksi NO basal memfasilitasi mobilitas sperma dan melindungi ovum serta sperma dari kerusakan radikal bebas, NO juga mengatur denyut rambut-rambut getar epitel sel.
NITRIC
OXIDE
Berbeda dengan keadaan physiologis, pada keadaan patologis ( seperti infeksi, endometriosis ), synthesa NO meningkat yang menyebabkan gangguan fertilitas melalui efek toxis pada spermatosit dan oosit, karena NO mempengaruhi denyut rambut getar dengan sendirinya mempengaruhi transport embrio dan menyebabkan abortus.
Uterus
Uterus mengalami perubahan struktur saat proses menstruasi dan saat kehamilan, karena NO mengatur kontraksi sel otot polos dan kontraksi spontan serta distensi uterus selama hamil, peran NO dalam regulasi patofisiologi maupun biologi sangat menarik perhatian.
Syaraf dan vaskularisasi uterus menunjukkan aktifitas NOS yang mengatur kontraksi. Selain dalam syaraf dan pembuluh darah NOS terdapat pula dalam glandula dan epitel, sel stroma endometrium, sel otot polos miometrium, sel mast, hal ini menunjukkan bahwa NO mempunyai peran lokal pada fungsi uterus.
Ekspresi eNOS dan iNOS meningkat waktu hamil dan menurun saat persalinan. Selama kehamilan efek relaksasi dari NO meningkat dibandingkan waktu kehamilan aterm dan saat persalinan prematur. Dari hasil pengamatan ternyata : 1). Nitroglycerine merelaksasi uterus. 2). Nitroglycerine menghambat persalinan prematur. 3). Amyl nitrate menghambat kontraksi uterus karena induksi. 4). NO donor menghambat kontraksi uterus, kesemuanya ini menunjukkan bukti bahwa secara berbeda NO mengatur kontraksi uterus selama kehamilan dan persalinan.
Bansal dkk (1977) menemukan pada manusia expresi aktifitas miometrial iNOS tertinggi waktu preterm dan menurun 75% waktu inpartu. Penemuan ini menunjukkan pentingnya peran NO pada kehamilan dan persalinan.
Peran cytokine sangat penting pada kehamilan. Cytokine seperti IL-1β dan TNF∝ meningkatkan expresi iNOS dan merangsang synthesa NO, sedangkan IL-4, IL-10 dan TGFβ menghambat aktifitas iNOS. Peningkatan aktifitas iNOS selama kehamilan disebabkan cytokine dan penurunan terutama disebabkan “inhibitory cytokine”.
Hormon ovarium juga merangsang iNOS dalam uterus dan ikut mengatur fungsi uterus. Peran eNOS dalam sel stroma dan endometrium tak jelas, mungkin pembentukan NO kedalam lumen memfasilitasi proses seperti menstruasi, implantasi melalui synthesa prostaglandin. NO yang diproduksi eNOS dapat bekerja sebagai alternatif inhibitor agregasi platelet melalui aktifasi pembentukan guanylyl cyclase melalui katalisis cyclo-oxigenase. Synthesa NO lokal dalam uterus penting dalam mengatur aktifitas miometrium seperti kontraksi uterus.
Cervix dan Vagina
Buhimsche dkk (1996), mendapatkan dalam cervix tikus terdapat iNOS, nNOS dan eNOS. Expresi iNOS meningkat pada cervix dan menurun pada uterus selama persalinan dan persalinan premature. nNOS pada cervix meningkat waktu persalinan, eNOS tidak berubah selama kehamilan dan persalinan. Keadaan ini menunjukkan bahwa aktifitas NOS di uterus dan cervix diatur berbeda selama persalinan dan menyangkut remodeling jaringan ikat selama pembukaan cervix. Dengan pemberian L-NAME durasi persalinan diperpanjang. Penemuan ini berkaitan dengan peran macam-macam isoform dari NOS dalam mengaturnya. Faktor mana yang mengatur induksi dari iNOS
mempunyai implikasi terapi. Pemberian zat yang dapat merangsang iNOS secara selektif akan merangsang pembukaan cervix dan persalinan.
Cytokine dan factor matrix dikenal merangsang aktifitas iNOS, sedangkan NO memodulasi enzym jaringan ikat seperti matrix metalloproteasis. Perubahan hormon dan reseptor terjadi selama kehamilan dan persalinan yang dapat mengatur aktifitas iNOS. Ali dkk (1997), mengemukakan bahwa perubahan aktifitas cervical NOS dan uterus tergantung pada progesteron. Aktifitas eNOS dijumpai pada epitel vagina dan sel otot polos.
Placenta dan Pre-eklamsia
NO yang dihasilkan sel-sel dari uterus sangat penting pada kehamilan dan persalinan, sedangkan vaskuler NO ditengarai penting pada keadaan patologis seperti pre-eklamsia, lebih-lebih vaskuler placenta memegang peranan penting dalam patofisiologis pre-eklamsia. Dalam placenta terdapat iNOS dan eNOS. Bukti secara tidak langsung tentang peran NO pada pre-eklamsia berdasarkan penelitian.
Buschimsi (1995), yang menunjukkan bahwa pemberian L-NAME (berkompetisi dengan L-Arginine dan menghambat synthesa NO) pada tikus hamil menyebabkan kondisi semacam pre-eklamsi. Pemberian Arginine pada tikus yang diberi infus L-NAME menurunkan tekanan darah dan memperbaiki penurunan berat badan yang terjadi dengan pemberian L-NAME saja. Keadaan ini menunjukkan bahwa inhibisi NO menyebabkan kondisi seperti pre-eklamsia.
Yalampalli (1996) menunjukkan bahwa calcitonin-gene-related peptide menurunkan mortalitas fetus dan menurunkan tensi pada “L-NAME induced pre-eclampsia like-condition”. Penemuan ini mengarahkan bahwa vasokonstriksi disebabkan penurunan NO synthesis dalam vaskulatur dapat menyebabkan pre-eklamsia dan zat yang merangsang vasodilatasi melalui pembentukan NO bermanfaat untuk mencegah terjadinya pre-eklamsia.
Myatt dkk (1977) menunjukkan adanya expresi eNOS, dengan demikian NO synthesis meningkat pada feto-plasental vaskulatur diperoleh dari penderita pre-eklamsia dengan atau tanpa IUGR. Hal ini menunjukkan bahwa peningkatan eNOS pada feto-plasental vaskulatur pada penderita pre-eklamsia merupakan respon adaptasi terhadap peningkatan hambatan, perfusi yang rendah dan hypoxia. Dengan keadaan diatas bagaimana kita dapat menerangkan peran synthesa NO pada pre-eklamsia.
Efek NO pada pertumbuhan sel otot polos mempunyai kontribusi dalam proses remodeling berhubungan dengan gangguan vaso-occlusive yang terdapat pada feto plasental microsirkulasi. Karena NO mengatur pertumbuhan sel otot polos secara berbeda yaitu : menghambat juga merangsang pertumbuhan, efek pengaturan NO pada feto-plasental micro vaskulair sel otot polos mungkin penting dan perlu diteliti.
Penurunan synthesa NO dalam vaskulatur merupakan konsekuensi kerusakan atau disfungsi endothelium, penurunan substrat L-Arginine atau peningkatan Asymetrical Dimethyl Arginine (ADMA) pada pre-eklamsia (Fickling, 1993). Terdapat kemungkinan bahwa substitusi L-Arginine meningkatkan synthesa NO dengan memperbaiki fungsi endotil yang juga berkompetisi dengan ADMA (suatu endogenos NO inhibitor).
Penelitian yang akan datang harus bertujuan untuk mengevaluasi apakah pemberian L-Arginine dapat mencegah terjadinya pre-eklamsia. Juga perlu di tunjukkan
apakah kekurangan synthesa NO saja atau vasodilatator lain seperti adenosine, prostaglandin juga dapat menyebabkan kondisi seperti pre-eklamsia.
Dari sudut pandang terapi, zat yang dapat merangsang vasodilatasi atau melawan vasokonstriksi serta mencegah disfungsi endotil mungkin berguna untuk terapi penderita pre-eklamsia. Dalam hubungan ini endothelin antagonist, adenosine agonist dan hormon vasodilator (oestrogen, progesterone) berguna dan perlu diteliti. Karena umumnya vasokonstriktor merangsang dan vasodilator menghambat pertumbuhan sel otot polos, peran NO dalam mengatur nitrogen / sel otot polos pada microvasculer feto-plasental yang menyebabkan rangsangan vasokonstriktor perlu diselidiki.
KEPUSTAKAAN
4. Begum S, Yamasaki N, Machizuki M : The Role of NO Metabolites During Pregnancy. Kobe J. Med. Sci. 1996, 42 : p. 131 – 141.
5. Begum S, Yamasaki M, Mochizuki M : Urinary Levels of NO Metabolites in Normal Pregnancy and Preeclampsia. J. Obst. Gynec. 1996. 22 (6) : 551 – 559.
6. Boccardo P, Soregarali M, Arillo S : Systemic and Feto Maternal NOS in Normal Pregnancy and Preeclampsia. Brith.J. Obst. Gynec. 1996. 103 : 879 – 886.
7. Bryant EC, Tomlinson A : Nitric Oxide Synthase in Rat Fallopian Tube. Journal Endocrinology. 1995. 146 : 149 – 157.
8. Buhimschi I, Goade GR, Garfield RE : The Nitric Oxide Pathway in Preeclampsia Pathophysiological Implication. Human Reproduction Up-date. 1997. 4 : 24 – 42.
9. Buhimschi I, Ali M, Jain V : Differential Regulation of NO in Rat Uterus and Cervix During Pregnancy and Labour. Human Reproduction. 1996. 11 : 1755 – 1766.
10. Buhimschi I, Yallampalli C, Dons Y, Garfield RE : Involvement of a Nitric Oxide Cyclic Guanosine Monophosphate Pathway in Control Uterine Contractility During Pregnancy. AJOG. 1995 : 1577 – 1584.
11. Connon RO : Role of NO in Cardiovascular Disease : Focus Endothelium. American Association for Clinical Chemistry. 1998 (44) : 1809 – 1819.
12. Dekker GA, Sibai BM : Etiology and Pathogenesis of Preeclampsia : Current Concept. AJOG. 1998 : 179 (5) : 1359 – 1375.
13. Dong YL, Gangula RP, Yallampali C : NO Isoform in The Rat Uterus : Defferential Regulation During Pregnancy and Labour. Journal of Reproduction and Fertility. 1996. 107 : 249 – 254. 14. Fickling SA, Williams D, Vallance P : Plasma Concentrations of Endogenous inhibitor of Nitric
Oxide Synthesis in Normal Pregnancy and Preeclampsia. Lancet. 1993. 41 : 1447 – 1451.
15. Gouge RC, Marshburn P, Gordon BE : NO as a Regulator of Embryonic Development, Biological Reproduction. The Society for The Study of Reproduction. 1998 : 875 – 879.
16. Hata T, Manabe A. Maternal and Fetal NOS is Decreased in Precnancy with Small for Gestational Age Infants. Human Reproduction 1998, 13 (4) : 1070 – 1073.
17. Leszcynska BS : Disturbed NO / Endothelin-1 Equilibrium in Cultured Human Placental Endotheliocytes in Preeclampsia. Gynaecology and Obstetrics Investigation. 1998. 46 : 145 – 149. 18. Moncoda S, Higgs EA : The Arginine – NO Pathway. New. Eng. J. Med. 1993. 329 : 2002 – 2012. 19. Natsumaga T : Plasma NO in Pregnant Patients with Preeclampsia and Essential Hypertention.
Gynaecologic Obstetric Investigation. 1996. 41 : 189 – 193.
20. Roggensack AM, Zhang Y, Davidge ST : Evidence for Peroxynitrite Formation in The Vasculature of Women with Preeclampsia Hypertention. 1999 : 33 : 83 – 89.
21. Rosselli M, Dubey RK : Identification of NO in Human and Bovine Oviduct. Human Reproduction. 1996. 2 : 607 – 612.
22. Rosselli M, Imthurn B, Macas E : Endognous Nitric Oxide Modulate Endothelin-1 Induced Contraction in Bovine Oviduct. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1994. 201 : 143 – 148.
23. Roselli M, Keller PJ, Dubey RK : Role of NO in The Biology, Physiology and Pathophysiology of Reproduction. Human Reproduction Up-date 1998. 4 (1) : 3 – 24.
24. Seligman SP, Buyon JP : The Role of NO in The Pathogenesis of Preeclampsia. AJOG. 1994. 71 (4) : 944 – 948.
25. Silver RK, Kopfermic MJ, Russel TL : Evaluation of NO as Mediator of Severe Preeclampsia. 26. Soewarto S, Wahjudi I, Rahardjo B : The Comparation of Serum NO Levels Between
Normotensive Pregnant Women and Preeclamptic Women. Third Scientific Meeting on Feto-Maternal Medicine and AOFOG Acredited Ultrasound Workshop. Surabaya. 2002.
27. Sladek SM, Magness RR, Conrad KP : Nitric Oxide and Pregnancy. American Physiological Society 1997 : R 441 – R 463.
28. Wu G, Pond WG : Maternal Dietary Protein Defisiency Decreases NOS and Ornithine Decarboxylase Activities in Placenta and Endometrium of Pigs During Early Gestation. The Journal of Nutrition. 1998. 128 : 2398 – 2402.
Gambar 4. Contoh : “Neural Signaling Pathway” mengangkut NO. Persenyawaan ACH dengan endotil merangsang produksi NO, yang berdifusi ke sel otot polos yang berdekatan, hal ini berakibat rangsangan pada eGMP menghasilkan vasodilatasi. Persenyawaan glutamat pada NMDA reseptor pada transmisi Synaptic merangsang produksi NO pada post synaptic neuron. NO berdifusi kembali ke Presynaptic neuron. NO berdifusi kembali ke presynaptic axon menghasilkan neuro-transmiter.