BAB II. PENELAAHAN PUSTAKA
D. Obat Antihipertensi
1. Diuretika
Diuretika merupakan lini pertama dari terapi hipertensi. Empat subklas diuretik yang digunakan untuk terapi hipertensi adalah : tiazid, loop diuretik, antagonis aldosteron, agen hemat kalsium (Saseen & Carter, 2005).
a. tiazid
Tiazid memobilisasi natrium dan air dari dinding arteriolar. Efek ini dapat mengurangi jumlah gangguan fisik pada lumen pembuluh darah yang disebabkan karena akumulasi cairan intraseluler. Saat diameter dari lumen meningkat dan
terjadi relaksasi maka tahanan terhadap aliran darah akan berkurang dan tahanan perifer akan menurun (Saseen & Carter, 2005).
Selain itu salah satu agen tiazid yaitu hidroklorotiazid memiliki mekanisme kerja dengan membuka Ca2+-activated K+ channels yang
menyebabkan hiperpolarisasi vaskular sel otot polos, sehingga menyebabkan penutupan kanan Ca2+ tipe L dan memiliki kemungkinan yang kecil untuk terbuka, dan akhirnya menghasilkan penurunan masukan Ca2+ dan mengurangi vasokonstriksi (Hoffman, 2006).
b. loop diuretik
Obat pada kelompok diuretika ini menginhibisi aktivitas dari simporter Na+ K+ 2Cl- pada ansa henle asendens segmen tebal. Penghambatan ini dapat meningkatkan ekskresi Na+ dan Cl- pada urin yang amat sangat besar (Brunton et
al., 2006). Selain itu juga menghasilkan peningkatan ekskresi kalsium yang
signifikan (Katzung, 2005). c. Agen hemat kalsium
Agen hemat kalsium merupakan agen antihipertensi yang lemah bila digunakan sendiri, tetapi akan memberikan efek tambahan jika dikombinasikan dengan tiazid atau loop diuretik. Agen ini dapat menyebabkan hiperkalemia, khususnya pada pasien dengen penyakit ginjal kronis dan diabetes, serta pasien yang sedang menerima terapi ACE inhibitor, ARB, NSAID, dan suplemen kalsium (Saseen & Carter, 2005).
d. antagonis aldosteron
Obat agonis aldosteron seperti spironolakton dan eplerenon secara kompetitif menginhibisi ikatan aldosteron dengan reseptor mineralokortikoid. Efek yang terjadi pada ekskresi urin karena inhibisi ini sama dengan inhibisi pada kanal Na+ di epitel ginjal (Hoffman, 2006).
Pada terapi hipertensi, efek samping yang sering ditemui karena pemakaian diuretika (kecuali agen hemat kalsium) adalah kekurangan kalsium. Selain itu diuretika juga menyebabkan kekurangan magnesium, peningkatan kadar lipid dalam darah (Katzung, 2005).
2. Penghambat Enzim Konversi Angiotensin (ACE Inhibitor)
ACE inhibitor merupakan lini kedua dari terapi hipertensi setelah diuretika (DiPiro, et al.,2005). Obat ini digolongkan menjadi tiga kelompok menurut
struktur kimianya : (1) ACE inhibitor yang terdiri dari sulfhidril, dan secara struktur berhubungan dengan kaptopril (contohnya : fentiapril, pivalopril, alacepril); (2) ACE inhibitor yang terdiri dari dikarboksil, dan secara struktur berhubungan dengan enalapril (contohnya : lisinopril, benazepril, quinapril); (3) ACE inhibitor yang terdiri dari fosforus, dan secara struktur berhubungan dengan fosinopril (Jackson, 2006).
Kaptopril, enalapril, lisinopril dan berbagai obat lainnya yang termasuk dalam golongan obat ini bekerja dengan menghambat perubahan enzim peptidil dipeptidase yang menghidrolisis angiotensin I menjadi angiotensin II (Katzung, 2005). Penghambat ACE juga menghambat degradasi dari bradikinin dan menstimulasi sintesis substansi vasodilator lainnya yaitu prostaglandin E2 dan
prostasiklin. Bertambahnya jumlah bradikinin dapat meningkatkan efek penurunan tekanan darah dari ACE inhibitor, tetapi hal ini juga menyebabkan efek samping yaitu batuk kering (Saseen & Carter, 2005).
3. Angiotensin II Reseptor Bloker
Kerja dari agen ini yang menghambat efek angiotensin II dapat menyebabkan relaksasi pada otot polos, peningkatan ekskresi garam dan air, pengurangan volume plasma, penurunan hipertrofi selular. Antagonis reseptor angiotensin II ini secara teori juga dapat mengatasi kekurangan dari ACE inhibitor, dimana agen ini tidak hanya menghambat konversi angiotensin I menjadi angiotensin II tetapi juga mencegah degradasi dari bradikinin dan substansi P (Hoffman, 2006).
Angiotensin II reseptor bloker secara langsung menyekat reseptor angiotensin II tipe I (AT1) yang memperantarai terjadinya efek yang diketahui pada manusia yaitu vasokonstriksi, pelepasan aldosteron, aktivasi simpatis, pelepasan hormon antidiuretik, dan konstriksi pada arteri aferen di glomerulus. ARBs tidak menyekat reseptor angiotensin II tipe II (AT2). Oleh karena itu efek yang menguntungkan dari stimulasi reseptor AT2 (vasodilatasi, perbaikan jaringan, menghambat pertumbuhan sel) tetap ada pada pemakaian ARBs (Saseen & Carter, 2005).
4. Obat antihipertensi yang bekerja sentral
Klonidin, guanabenz, guanafesin yang termasuk dalam golongan obat ini menstimulasi reseptor α2 adrenergik sub tipe α2A di otak dan akan menurunkan aliran simpatis dari sistem saraf pusat. Penurunan konsentrasi plasma dari
norepinefrin berhubungan langsung dengan efek hipotensi (Hoffman, 2006). Penurunan aktivitas simpatis bersamaan dengan peningkatan aktivitas parasimpatis dapat menurunkan kecepatan detak jantung, curah jantung, tahanan perifer, aktivitas plasma renin dan reflek baroreseptor (Saseen & Carter, 2005).
Penurunan tekanan darah arterial oleh karena penggunaan klonidin disertai dengan penurunan tahan vaskular di ginjal dan menjaga aliran darah ginjal. Seperti metildopa, klonidin menurunkan tekanan darah pada posisi telentang dan hanya sedikit menimbulkan hipotensi postural (Katzung, 2005).
5. Vasodilator
Vasodilator digunakan hipertensi relaksasi otot halus arteriola, dengan demikian menurunkan tahanan vaskular sistemik. Penurunan tahanan arteri dan tekanan darah arteri mendatangkan respon kompensasi, yang dimediasi oleh baroreseptor dan sistem saraf simpatis, sebaik respon yang diberikan renin, angiotensin, aldosteron. Oleh karena terdapat reflek simpatis, terapi vasodilator tidak menimbulkan hipotensi ortostatik dan disfungsi seksual. Vasodilator dapat bekerja dengan baik bila dikombinasikan oleh antihipertensi lain yang bekerja melawan respon kompensasi pada kardiovaskular (Katzung, 2005).
6. Antagonis kalsium
Mekanisme aksi dari antagonis kalsium adalah menghambat masuknya kalsium ke dalam sel otot halus arterial (Katzung, 2005). Ada dua tipe kanal kalsium pintu voltase : kanal voltase tinggi (Tipe L) dan kanal voltase rendah (tipe T). antagonis kalsium hanya menyekat kanal tipe L yang menyebabkan vasodilatasi perifer dan jantung (Saseen & Carter, 2005).
Golongan antagonis kalsium memiliki dua sub kelas yaitu dihidropiridin dan non dihidropiridin. Farmokologi dari dua subkelas tersebut sangat berbeda. Keduanya memiliki efektifitas antihipertensi yang sama, tetapi sedikit berbeda pada efek farmakodinamik. Nondihidropiridin (verapamil dan diltiazem) menurunkan kecepatan denyut jantung. Verapamil menghasilkan efek inotropik yang negatif dan kronotropik yang menyebabkan risiko gagal jantung yang tinggi. Diltiazem juga memiliki efek tersebut namun lebih sedikit daripada verapamil. Dihidropiridin menyebabkan reflek takikardi yang dimediasi baroreseptor karena efek vasodilatasi perifer yang poten (Saseen & Carter, 2005).
7. Penyekat adrenoreseptor β (β- Bloker)
Beta bloker awalnya menyebabkan penurunan tekanan darah melalui penurunan curah jantung. Dengan terapi yang kontinu, curah jantung kembali normal, tetapi tekanan darah tetap rendah karena resistensi vaskular perifer ‘berada’ pada tingkat yang lebih rendah dengan mekanisme yang tidak diketahui. Blokade reseptor β1 dalam sel jukstaglomerulus ginjal mungkin terlibat, tetapi bloker β hanya efektif pada pasien dengan kadar renin normal atau bahkan rendah. Kelemahan bloker β adalah efek simpang yang sering terjadi seperti tangan dingin, fatigue. Bloker β juga cenderung meningkatkan trigliserida serum dan menurunkan kadar kolesterol lipoprotein densitas tinggi (Neal, 2005).
8. Penyekat adrenoreseptor α (α-Bloker)
Prazosin, terazosin, dan doxazosin merupakan penyekat selektif reseptor alfa 1. Bekerja pada vaskularisasi perifer dan menghambat pengambilan kembali katekolamin di dalam sel otot haalus, menghasilkan vasodilatasi dan penurunan
tekanan darah (Saseen & Carter, 2005). Aliran darah ginjal tidak berubah selama terapi menggunakan antagonis reseptor α1. Penyekat adrenoreseptor α1 dapat menyebabkan sejumlah besar variasi postural hipotensi, yang tergantung pada volume plasma. Retensi garam dan air terjadi pada beberapa pasien selama penggunaan obat yang berkelanjutan, hal ini dapat menurunkan kejadian hipotensi postural (Hoffman, 2006).