TINJAUAN PUSTAKA
2.2 Obesitas .1 Defenisi .1 Defenisi
Obesitas merupakan suatu penyakit multifaktorial, yang terjadi akibat akumulasi jaringan lemak yang berlebihan, sehingga dapat mengganggu kesehatan. Obesitas terjadi bila besar dan jumlah sel lemak bertambah pada tubuh seseorang. Bila seseorang bertambah berat badannya maka ukuran sel lemak akan bertambah besar dan kemudian jumlahnya akan bertambah banyak (Sugondo, 2006).
2.2.2. Pengukuran
Mengukur lemak tubuh secara langsung sangat sulit dan sebagai pengukur pengganti dipakai body mass index (BMI) untuk menentukan berat badan lebih dan obesitas pada orang dewasa. BMI merupakan indikator yang paling sering digunakan dan praktis untuk mengukur tingkat populasi berat badan lebih dan obes pada orang dewasa (Sugondo, 2006). Berdasarkan indikasi WHO, BMI dihitung dengan membagi berat badan dengan tinggi badan kuadrat (Shandu, et al., 2008).
2.2.3 Klasifikasi
Tabel 2.1. merupakan klasifikasi yang ditetapkan World Health Organization (WHO), niai BMI 30 kg/m2 dikatakan sebagai obesitas dan nilai BMI 25 - 29,9 kg/m2, sebagai “Pra Obese”. Meta-analisis beberapa kelompok etnik yang berbeda, dengan konsentrasi lemak tubuh, usia, dan gender yang sama, menunjukkan etnik Amerika berkulit hitam memiliki BMI lebih tinggi 1,3 kg/m2 dan etnik polinesia memiliki BMI lebih tinggi 4,5 kg/m2 dan etnik kaukasia. Sebaliknya nilai BMI pada bangsa China, Ethiopia, Indonesia dan Thailand adalah 1,9, 4,6, 3,2, dan 2,9 kg/m2 lebih rendah daripada etnik Kaukasia. Hal itu memperlihatkan adanya nilai cutoff BMI untuk obesitas yang spesifik untuk populasi tertentu. Wilayah Asia Pasifik saat ini telah mengusulkan kriteria dan klasifikasi obesitas sendiri yang ditunjukkan pada tabel 2.2 (Sugondo, 2006).
Tabel 2.1. Klasifikasi Berat badan Lebih dan Obesitas pada Orang Dewasa Berdasarkan IMT Menurut WHO
Klasifikasi BMI (Kg/m2)
Berat Badan Kurang Kisaran Normal Berat Badan Lebih Pra-Obes
Obes Tingkat I Obes Tingakat II Obes Tingkat III
< 18,5 18,5 - 24,9 >25 25,0 - 29,9 30,0 - 34,9 35,0 - 39,9 >40
Sumber: Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam FKUI, 2006
Tabel 2.2. Klasifikasi Berat Badan Lebih dan Obesitas Berdasarkan IMT Menurut Kriteria Asia Pasifik
Klasifikasi BMI (Kg/m2)
Berat Badan Kurang Kisaran Normal Berat Badan Lebih Beresiko Obes Tingkat I Obes Tingkat II < 18,5 18,5 - 22,9 ≥ 23,0 23,0 - 24,9 25,0 - 29,9 ≥ 30,0
Sumber: Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam FKUI, 2006 2.3. Profil Lipid
2.3.1 Defenisi
Profil lipid meliputi pengukuran kolesterol total, HDL (high density lipoprotein), LDL (low density lipoprotein) dan trigliserida (Landis, 2008). Profil lipid diperiksa untuk mengetahui ada atau tidaknya resiko penyakit jantung koroner. Profil lipid juga digunakan untuk mendiagnosa dislipidemia, suatu kondisi yang ditandai dengan tingginya kadar trigliserida dan kolesterol yang dapat disebabkan oleh diabetes terutama diabetes tidak terkontrol (Kaufman, 2010).
2.3.2. Metabolisme Lipid a. Lipogenesis
Lipogenesis adalah proses deposisi lemak dan meliputi proses sintesis asam lemak dan kemudian sintesis trigliserida yang terjadi di hati pada daerah sitoplasma dan mitokondria dan jaringan adiposa. Energi yang berasal dari lemak dan melebihi kebutuhan tubuh akan disimpan dalam jaringan lemak. Demikian pula dengan energi yang berasal dari makanan dapat disimpan dalam jarinan lemak (Sugondo, 2006).
Asam lemak, dalam bentuk trigliserida dan asam lemak yang terikat pada albumin didapat dari asupan makanan atau hasil sintesa lemak di hati. Trigliserida yang dibentuk dari kilomikron atau lipoprotein akan dihidrolisis menjadi gliserol dan asam lemak bebas oleh enzim lipoprotein lipase (LPL) yang dibentuk oleh adiposit dan disekresi ke dalam endothelial yang berdekatan dengannya (adjacent). Aktivasi LPL dilakukan oleh apoprotein C-II yang dikandung oleh kilomikron dan lipoprotein (VLDL). Kemudian asam lemak bebas akan diambil oleh sel adiposit sesuai dengan derajat konsentrasinya oleh suatu protein transport transmembran. Bila asam lemak bebas sudah masuk ke dalam adiposit maka akan membentuk pool asam lemak. Pool ini akan mengandung asam lemak yang berasal baik dari yang masuk maupun yang akan keluar seperti yang ditunjukkan pada gambar 2.4 (Sugondo, 2006).
Hormon insulin merangsang lipogenesis melalui beberapa mekanisme. Hormon ini meningkatkan pengangkutan glukosa ke dalam sel (misal, jaringan adiposa) dan dengan demikian meningkatkan ketersediaan piruvat untuk sintesis asam lemak maupun gliserol 3–fosfat untuk esterifikasi asam lemak yang baru terbentuk. Insulin mengkonversi piruvat dehidrogenase bentuk inaktif menjadi bentuk aktif di jaringan adiposa, tetapi tidak di hati. Di samping itu, asetil karboksilase merupakan enzim yang dapat diatur oleh fosforilasi yang reversibel. Insulin mengaktifkan asetil KoA karboksilase. Aktivasi ini melibatkan defosforilasi oleh enzim protein fosfatase. Demikian pula kemampuannya untuk
menekan kadar cAMP intraseluler, insulin menghambat lipolisis di jaringan adiposa sehingga mengurangi konsentrasi asam lemak bebas di dalam plasma dan dengan demikian menurunkan pula kadar asetil KoA rantai panjang yang merupakan inhibitor lipogenesis (Mayes, 2003).
Insulin juga mempunyai efek jangka panjang pada gen lipogenik, mungkin melalui faktor transkripsi Sterol Regulatory Element Binding Protein-1 (SREBP-1). Selain itu insulin menyebabkan SREBP-1 meningkatkan ekspresi dan kerja enzim glukokinase, dan sebagai akibatnya meningkatkan konsentrasi metabolit glukosa yang dianggap menjadi perantara dari efek glukosa pada ekspresi gen lipogenik. Hormon pertumbuhan (growth hormone/ GH) menurunkan lipogenesis di jaringan adipose secara dramatis, sehingga terjadi penurunan lemak yang bermakna, dan berhubungan dengan penambahan massa otot. Efek tersebut diperantarai dua jalur:
- Hormon pertumbuhan menurunkan sensitivitas insulin sehingga terjadi down-regulation ekspresi enzim sintetase asam lemak di jaringan adiposa. Mekanisme tersebut masih belum jelas, namun GH mungkin mempengaruhi sinyal insulin di tingkat post-receptor.
- GH dengan menurunkan lipogenesis dengan cara memfosforilasi faktor transkripsi Stat5a dan 5b. Hilangnya Stat 5a dan 5b pada model knock-out memperlihatkan penurunan akumulasi lemak di jaringan adiposa. Mekanisme bagaimana protein Stat5 meningkatkan penyimpanan lemak, masih belum diketahui.
Leptin adalah hormon yang berhubungan dengan lipogenesis. Leptin membatasi penyimpanan lemak tidak hanya dengan mengurangi asupan makanan, tetapi juga dengan mempengaruhi laju metabolik yang spesifik di adiposa dan jaringan lainnya. Leptin merangsang pengeluaran gliserol dari adiposit, dengan menstimulasi oksidasi asam lemak dan menghambat lipogenesis. Faktor endokrin atau autokrin yang berhubungan dengan sintesa trigliserida setelah insulin, GH
dan leptin adalah Acylation Stimulating Protein (ASP). ASP adalah peptide kecil yang sama dengan C3adesArg, suatu produk dan faktor komplemen C3 ASP diproduksi oleh jaringan adiposa dan kemungkinan bekerja secara autokrin. Beberapa studi invitro menunjukkan bahwa ASP menstimulasi akumulasi trigliserida di sel adipose. Akumulasi tersebut terjadi karena terdapat peningkatan sintesis trigliserida dan penurunan lipolisis jaringan adiposa pada saat yang bersamaan (Sugondo, 2006).
b. Lipolisis
Lipolisis merupakan suatu proses dimana terjadi dekomposisi kimiawi dan pelepasan lemak dari jaringan lemak. Bilamana diperlukan energi tambahan maka lipolisis merupakan proses yang predominan terhadap proses lipogenesis. Enzim hormone Sensitive Lipase (HSL) akan menyebabkan terjadinya hidrolisis trigliserida manjadi asam lemak bebas dan gliserol (gambar 2.4). Asam lemak yang dihasilkan akan masuk ke dalam pool asam lemak, dimana akan terjadi proses re-esterifikasi, beta oksidasi atau asam lemak tersebut akan dilepas masuk ke dalam sirkulasi darah untuk menjadi substrat bagi otot skelet, otot jantung dan hati. Asam lemak akan dibentuk menjadi ATP melalui proses betaoksidasi dan asam lemak akan dibawa ke luar jaringan lemak melalui sirkulasi darah untuk kemudian menjadi sumber energi bagi jaringan yang membutuhkan (Sugondo, 2006).
Insulin bersifat antilipolitik yang ditimbulkan melalui penghambatan sintesa cAMP pada tapak adenil siklase yang bekerja lewat protein G1. Insulin juga merangsang enzim fosfodieterase dan lipase fosfatase yang menginaktivasi enzim lipase yang sensitive hormon yang menyebabkan penurunan pelepasan asam lemak bebas (Mayes, 2003). Supresi lipolisis ini akan mengurangi jumlah asam lemak ke hati dan jaringan perifer. Dengan berkurangnya asam lemak ke hati maka pembentukan asam keto berkurang. Insulin juga akan merangsang penggunaan asam keto ini oleh jaringan perifer sehingga tidak akan terjadi akumulasi asam ini di darah (Sugondo, 2006).
Gambar 2.4 Mekanisme keseimbangan lipolisis dan lipogenesis (Buku Ajar lmu Penyakit Dalam FKUI, 2006)
c. Transportasi lipid
Metabolisme lipoprotein mempunyai 2 fungsi yang amat penting yaitu memasok trigliserida ke jaringan lemak dan otot untuk bahan dan penyimpanan energi, kemudian mengangkut kolesterol untuk pembentukan membran sel, hormone steroid, dan sintesis asam empedu. Transportasi lipid mempunyai 2 jalur yaitu: 1) jalur eksogen, dan 2) jalur endogen, yang dimulai dari produksi kolesterol VLDL oleh hati.
1. Jalur eksogen
Trigliserida yang berasal dari makanan dihidrolisis oleh lipase pankreas di dalam lumen intestinal dan mengalami emulsifikasi dengan garam empedu untuk membentuk misel. Kolesterol dan retinol dari bahan makanan diesterifikasi (dengan penambahan asam lemak) di dalam enterosit untuk membentuk kolesterol ester dan retinol ester. Asam lemak rantai panjang yang tergabung dalam trigliserida dan dikemas bersama dengan apo B-48, kolesterol ester, retinol ester,
fosfolipid, dan kolesterol untuk membentuk kilomikron. Kilomikron nascent disekresikan ke dalam sistem limfatik dan dikeluarkan ke dalam sirkulasi sistemik, dimana kilomikron ini diproses terlebih dahulu oleh jaringan perifer sebelum mencapai hati (Rader dan Hobs, 2005).
Trigliserida dalam kilomikron akan mengalami hidrolisis oleh enzim lipoprotein lipase yang berasal dari endotel menjasi asam lemak bebas. Asam lemak bebas dapat disimpan sebagai trigliserida kembali di jaringan lemak (adiposa), tetapi bila terdapat dalam jumlah yang banyak sebagian akan diambil oleh hati menjadi bahan untuk pembentukan trigliserida hati. Kilomikron yang sudah kehilangan sebagian besar trigliserid akan menjadi kilomikron remnant yang mengandung kolesterol ester dan akan dibawa ke hati seperti ditunjukkan pada gambar 2.5 (Adam, 2006).
2. Jalur endogen
Trigliserida dan kolesterol yang disintesis di hati dan di sekresi ke dalam sirkulasi sebagai lipoprotein VLDL. Apolipoprotein yang terkandung dalam VLDL adalah apolipoprotein B-100 (Adam, 2006).
Trigliserida dalam VLDL dihidrolisis oleh LPL(lipoprotein lipase), terutama dalam otot dan jaringan adiposa. VLDL mengalami hidrolisis lebih lanjut menjadi IDL yang mengandung kolesterol dan trigliserida dalam jumlah yang sama. Hati menghilangkan kira-kira 40-60% VLDL remnant dan IDL lewat endositosis yang diperantarai oleh reseptor LDL dengan mengikat apo E. Sisa IDL dimodifikasi oleh lipase hepatik untuk membentuk LDL (gambar 2.5); selama proses ini, kebanyakan trigliserida dihidrolisis dan semua apolipoprotein kecuali apo B-100 dipindahkan ke lipoprotein lainnya (kolesterol dalam LDL berjumlah ~ 70% dari kolesterol plasma pada sebagian besar individu (Rader dan Hobs, 2005).
Kira-kira 70% LDL yang ada dalam sirkulasi dibersihkan lewat endositosis melalui reseptor LDL dalam hati (Rader dan Hobs, 2005). Jika jumlah reseptor
LDL di jaringan hati sedikit, atau tidak mempunyai afinitas yang baik dengan apoB-100 (kelainan genetik, hiperkolesterolemia familial), atau jika diet amat banyak mengandung lemak/kolesterol (terjadi down-regulation reseptor ini) maka konsentrasi klolesterol LDL plasma sangat meningkat. Tingginya kadar kolesterol LDL plasma akan mengalami oksidasi dan diambil oleh makrofag dan akan menjadi sel busa (foam cell) di tunika intima arteri melalui reseptor scavenger (CD36 dan SR-A = scavenger receptor-A). Reseptor-reseptor ini mempunyai afinitas yang amat tinggi terhadap kloesterol LDL , terutama yang teroksidasi (Kasiman, 2009)
Jumlah kolesterol yang akan teroksidasi tergantung dari kadar kolesterol yang terkandung di LDL. Beberapa sediaan mempengaruhi tingkat oksida seperti: Meningkatnya jumlah LDL kecil padat (small dense LDL) seperti pada sindrom metabolik dan diabetes mellitus dan kadar kolesterol HDL, makin tinggi kadar kolesterol HDL akan bersifat protektif terhadap oksidasi LDL (Adam, 2006).
Gambar 2.5 Jalur eksogen dan endogen (Harrison’s Principle of Internal Medicine, 2005)
d. Metabolisme HDL dan Transpor Kolesterol Balik
HDL dilepaskan sebagai partikel kecil miskin kolesterol yang mengandung apolipoprotein A, C, dan E; dan disebut HDL nascent (Adam, 2006). HDL nascent disintesa oleh usus dan hati. HDL discoid yang baru terbentuk mengandung apo A-1 dan fosfolipid (terutama lesitin) tetapi secara cepat memperoleh kolesterol yang tidak teresterifikasi dan tambahan fosfolipid dari jaringan perifer dengan transport melalui protein membran ABCA1 (ATP-binding Cassette Protein A1). Setelah dimasukkan ke dalam partikel HDL , kolesterol diesterifikasi oleh lecithin-cholesterol acyltransferase (LCAT), enzim plasma yang berhubungan dengan HDL. Karena HDL memperoleh kolesterol ester lagi, HDL menjadi sferis, dan tambahan apolipoprotein dan lipid dipindahkan ke partikel dari permukaan kilomikron dan VLDL selama lipolisis (Rader dan Hobs, 2005).
Selanjutnya sebagian kolesterol ester yang dibawa oleh HDL akan mengambil dua jalur. Jalur pertama ialah ke hati dan ditangkap oleh scavenger receptor class B type 1 dikenal dengan SR-B1 (Gambar 2.6). Jalur kedua ialah kolesterol ester dalam HDL akan dipertukarkan dengan trigliserid dari VLDL dan IDL dengan bantuan cholesterol ester transfer protein (CETP). Dengan demikian fungsi HDL sebagai “penyerap” kolesterol dari makrofag mempunyai dua jalur yaitu langsung ke hati dan jalur tidak langsung melalui VLDL dan IDL untuk membawa kolesterol kembali ke hati (Adam, 2006).
Gambar 2.6. Metabolisme HDL dan transport kolesterol terbalik (Harrison’s principle of Internal Medicine, 2005)
2.3.3. Pengukuran Profil Lipid
Analisis lipoprotein atau profil lipid biasanya dilakukan pada sampel darah yang diambil dari vena. Sampel darah dikumpulkan dalam syringe atau vial dan dikirim ke laboratorium untuk dianalisis. Kadar kolesterol total juga dapat dianalisis dari sampel darah jari. Sebelum prosedur ini dilakukan harus dihindari konsumsi makanan padat atau minuman kecuali air selama 9 sampai 12 jam sebelum pengambilan sampel darah untuk analisis lipoprotein kolesterol total, LDL, HDL, dan trigliserida (Dugdalle, 2009).