BAB II TINJAUAN PUSTAKA
2.4 Neuropati Diabetik Perifer
2.4.1 Patofisiologi NDP
Gejala dan tanda NDP berdasarkan perubahan patologis pada sistem saraf penderita DM, didapatkan hilangnya serabut saraf besar dan kecil bermielin, kejadian remielinisasi segmental, dan degenerasi aksonal. Perubahan pada struktur serabut saraf terjadi pararel dengan perubahan pada pembuluh darah sekitarnya, seperti menebalnya dinding pembuluh darah kapiler, hiperplasi endotel yang berperan dalam menurunkan tekanan oksigen dan hipoksia, dan penyempitan kapiler yang meliputi serabut saraf kecil bermielin dan serabut saraf C yang tidak bermielin (Kaur, 2013).
Saat Diabetes Control and Complication Trial mengungkapkan bahwa hiperglikemia mendasari perkembangan NDP, maka 10 tahun terakhir ini banyak dilakukan penelitian yang memfokuskan dalam pengertian dan kerusakan vaskular pada NDP. Penelitian pada hewan dan invitro menyatakan bahwa terdapat empat jalur
utama dalam metabolisme glukosa untuk terjadinya NDP, yaitu (Feldman dan Vincent, 2004):
1. Peningkatan aktivitas jalur polyol yang menimbulkan akumulasi sorbitol dan fruktosa, NADP (P)- Redox imbalance, dan perubahan pada sinyal transduksi. 2. Glikasi protein non enzimatik yang membentuk “advanced glycation end
products” (AGEs)
3. Aktivasi protein Kinase C (PKC) yang menginisiasi respon kaskade stres. 4. Peningkatan Hexosamine pathway flux.
Walaupun secara inisial mekanisme tersebut terlihat berbeda, beberapa bukti penelitian memperkirakan bahwa defek ini saling berhubungan dan secara kolektif bertanggung jawab untuk terjadinya dan perburukan NDP. Berikut akan dijelaskan masing-masing jalur untuk terjadinya NDP, yaitu:
a. Jalur Polyol
Kecenderungan pada jaringan yang mengalami komplikasi, kelebihan glukosa tidak dimetabolisme melalui glikolisis yang melewati jalur polyol. Pada jalur polyol, glukosa diubah menjadi sorbitol, kemudian menjadi fruktosa, dan hal ini berperan dalam proses oksidasi dari nicotinamide adenine dinucleotide phosphate hydrogen (NADPH) menjadi NADP+. Peningkatan aktivitas jalur metabolik ini selanjutnya akan menghabiskan NADPH sehingga memerlukan regenerasi antioksidan gluthathione. Tanpa gluthatione yang mencukupi, kemampuan sistem saraf akan menurun dan berubah menjadi Reactive Oxygen Species (ROS), menimbulkan stres oksidatif. Sebagai tambahan, dinyatakan bahwa saat glukosa dimetabolisme melalui
jalur polyol, akan menyebabkan akumulasi sorbitol yang nantinya akan menimbulkan stres osmotik yang mengubah potensial antioksidan dalam sel, dan nantinya akan meningkatkan akumulasi ROS. Pengeluaran produksi fruktosa pada jalur polyol juga menimbulkan pembentukan nonenzymatic glycation / glycoxidation yang dapat meningkatkan ROS yang memediasi kerusakan selular protein dan lipid (Feldman dan Vincent, 2004).
Gambar 2.1
Jalur Polyol (Feldman dan Vincent, 2004)
b. Jalur AGE
Hiperglikemia intraseluler terlihat sebagai kejadian primer yang menginisiasi formasi AGEs melalui advanced glycation end product pathway. Glycation atau glycosilation merupakan kombinasi glukosa dengan protein (Schiff bases) membentuk produk glycation awal pada suatu nilai proporsional konsentrasi glukosa. Schift basses
mengalami perbaikan yang baru menjadi produk glycation awal tipe amadori yang lebih stabil. Reaksi ini bersifat reversibel dan tidak ada bukti yang menggambarkan bahwa produk-produk awal ini berhubungan dengan komplikasi diabetes. Dikatakan pula bahwa beberapa produk glycation awal ini berjalan lambat, yang merupakan reaksi kimiawi dari serial komplek menjadi AGEs. Karena AGEs ini bersifat ireversibel, AGEs ini tidak akan kembali menjadi normal walau hiperglikemia telah dikoreksi tetapi dikatakan bahwa AGEs ini akan terakumulasi dalam perjalanan waktu. Bentuk AGEs di dalam sel akan menimbulkan intra dan ekstraselular cross linking dari agregasi protein dengan protein yang menghasilkan struktur-struktur tersier yang merusak fungsi sel tersebut. Hiperglikemia dan tingginya aliran polyol akan meningkatkan proses ini. AGEs dapat menimbulkan kerusakan neuronal spesifik dengan menghambat transport aksonal yang menimbulkan degenerasi akson. Proses ini berhubungan dengan formasi AGE yang memerlukan transisi metal yang menghasilkan makin banyak formasi AGE (Singh, 2001; Feldman dan Vincent, 2004).
AGEs yang berikatan dengan protein reseptor seperti reseptor untuk advanced glycation end product (RAGE). Pada mesangial dan sel endotel, aktivasi RAGE oleh AGEs menghasilkan suatu produk ROS. Mekanisme yang pasti belum diketahui, tetapi diperkirakan ada peranan NADPH oksidase. Kejadian ini sendiri dapat berkontribusi dalam stres oksidatif selular dan disfungsi. Sebagai tambahan, dikatakan pula bahwa sinyal RAGE melalui phosphatidylinositol-3 kinase (PI-3 kinase), ki-Ras dan mitogen activated protein kinase (MAP kinase) yang berinisiasi
dan memelihara translokasi dari NF-KB dari sitoplasma ke nukleus pada beberapa tipe sel termasuk monosit sirkulasi dan sel endotel (Casellini dan Vinik, 2006).
Reseptor RAGE terdiri dari 2 NF-KB yang berikatan dengan regio promotornya sehingga aktivitasi RAGE menimbulkan translokasi NF-KB yang menghasilkan amplifikasi RAGE dan menimbulkan lingkaran keusakan dan oksidatif stres berkelanjutan (Feldman dan Vincent, 2004).
Gambar 2.2
Jalur AGE (Feldman dan Vincent, 2004)
c. Jalur PKC
Efek dari diabetes pada jalur PKC dikatakan sangat komplek, PKC bertanggung jawab terhadap aktivasi dari protein esensial dan lipid di dalam sel yang berguna untuk ketahanan hidup selular. Keseimbangan fisiologis abnormal oleh karena diabetes akan meningkatkan stres osmotik ekstrasel. Sel yang normal berkompensasi
untuk stres dengan meningkatkan osmolaritas intrasel, seperti mengakumulasi nonpertubing organic osmolytes, seperti sorbitol, mioinositol, dan taurine. Proses ini menurunkan taurine dan mio-inositol. Penurunan dari taurine akan mengurangi ketahanan antioksidan, sedangkan penurunan mio-inositol mempengaruhi sinyal intraselular phosphoinositide, penurunan aktivitas PKC (Rajbhandari dan Piya, 2005).
Peningkatan aktivitas jalur polyol mengaktivasi PKC sebagai stimulasi osmotik dari stress-activated protein kinase. Aktivasi PKC hampir mendekati suatu status redox sel. Pengikatan antioksidan terhadap dopamin katalitik dari aktivitas inhibisi PKC, saat PKC berinteraksi dengan prooksidan, dimana proses ini menjadi teraktivasi. Aktivasi PKC akan menimbulkan aktivasi MAP-kinase dan faktor-faktor transkripsi phosphorylasi yang akan meningkatkan ekspresi gen dan multiple stress-related gen (C-jun kinase dan Heat shock protein) yang nantinya akan merusak sel. Walaupun aktivitas PKC lebih baik terjadi pada retina, ginjal, dan mikrovaskular dibanding saraf, dalam pathogenesis NDP dipercaya sebagai hasil dari efek pada aliran darah vaskular (Kaur, 2013).
Peranan PKC kedepannya sebagai komplikasi diabetes yang diperoleh dari fakta-fakta, dikatakan bahwa aktivasi PKC vaskular menimbulkan vasokontriksi dan iskhemi jaringan. Aktivasi PKC memiliki bifungsional efek pada NDP. Rendahnya aktivitas PKC dapat mengganggu aliran darah pada saraf dan konduksi saraf pada NDP. Dimana aktivitas yang tinggi akan mengurangi fungsi saraf yang kemungkinan melibatkan regulasi neurokimiawi (Feldman dan Vincent, 2004) .
Gambar 2.3
Jalur PKC (Feldman dan Vincent, 2004)
d. Jalur Hexosamine
Jalur Hexosamine diaktivasi saat keluaran metabolisme glikolisis terakumulasi. Jalur ini menimbulkan perubahan pada ekspresi gen dan fungsi protein yang berkontribusi dalam patogenis komplikasi diabetes. Sebagai contoh, beberapa protein acylglycosilated yang diproduksi pada jalur ini merupakan faktor transkripsi yang meningkatkan protein yang berhubungan dengan komplikasi diabetes. Protein-protein ini sering merupakan inflamatory intermediates dan meliputi transformasi growth factor B1 yang berperan dalam nephropati dan plasminogen-activator inhibitor yang menghambat pembekuan darah normal, peningkatan komplikasi vaskular. Aktivasi dari jalur ini akan meningkatkan stres oksidatif saraf pada penyakit vaskular yang
menimbulkan oklusi mikrovaskular dan memproduksi ROS (Feldman dan Vincent, 2004).
Jalur hexosamine berperan penting dalam DM tipe 2 melalui 2 mekanisme mayor. Nilai batas enzyme glutamine fructose-6 phosphateamidotransferase (GFAT) secara spesifik meningkat secara spontan pada otot binatang tikus dengan DM. Overekspresi dari GFAT ini menyebabkan resistensi insulin dan hiperinsulinemia. Sebagai tambahan, aktivasi dari jalur hexosamine yang menginduksi stres oksidatif melalui generasi dari hidrogen peroksidasi intrasel. Beberapa jalur hexosamine disupresi dengan terapi antioksidan (Kaur, 2013).
Gambar 2.4
e. Stres Oksidatif
Masing-masing dari keempat jalur diatas memiliki kontribusi untuk pembentukan formasi ROS. Reaksi-reaksi ini terjadi melalui jalur polyol yang meningkatkan stres oksidatif dengan menurunkan kofaktor yang berperan dalam ketahanan antioksidan. Melalui produk ROS dari formasi AGEs akan meningkatkan stres oksidatif. Aktivasi PKC menghasilkan penurunan aliran darah, angiogenesis, oklusi kapiler, inflamasi, dan ROS. Jalur hexosamine menimbulkan oklusi makro dan mikrovaskular, iskhemia, dan ROS. Pada neuron yang normal, produk ROS dikontrol, radikal bebas dari superoxide dan hidrogen peroksidase penting dalam fungsi sel normal. Superoxide diproduksi oleh rantai transfer elektron mithocondrial saat nicotinamide adenine dinucleotide (NADH) dioksidasi menjadi NAD+ (Kaur, 2013).
Saat jumlah glukosa berlebihan, terjadi kerusakan pada rantai transfer elektron mithokondria dengan menghambat sintesis adenosine triphosphatase. Hal ini menimbulkan lambatnya transfer elektron mitokondria, meningkatnya pelepasan elektron yang berperan untuk kombinasi dengan molekular oksigen untuk memproduksi superoxide serta menimbulkan aktivasi NADH yang menghasilkan superoxide sebagai produknya. Superoxide dimetabolisme menjadi hidrogen peroksidase dan air dengan bantuan enzim superoxide dismutase. Hidrogen peroksidase dapat dioksidasi dengan mudah menjadi komponen selular multipel dan secara difus menembus membran. Saat hidrogen peroksidase bereaksi dengan iron bebas, akan menghasilkan Hydroksill Radikal yang bereaksi dengan lipid. Lipid peroksidase bersifat toksik terhadap sel dan memediasi kematian sel. Sehingga
keluaran superoxide dan hidrogen peroksidase bersifat mematikan atau menimbulkan kerusakan pada saraf-saraf (Feldman dan Vincent, 2004).
Peningkatan aktivitas pada jalur-jalur ini menimbulkan disfungsi endotel yang nantinya akan menimbulkan perubahan mikroangiopati dan selanjutnya akan menimbulkan hipoksia jaringan. Hasil selanjutnya pada kerusakan struktur saraf dan neuropati reversibel atau penurunan kecepatan hantar saraf (Tesfaye, 2004).