TINJAUAN PUSTAKA
4. Patogenesis akne vulgaris
Terdapat beberapa faktor yang terlibat dalam patogenesis akne vulgaris, namun secara umum ada 4 mekanisme utama yang mempunyai peran terbesar yaitu (1) hiperproliferasi folikuler epidermal, (2) produksi sebum yang berlebihan, (3) proses inflamasi dan (4) aktivitas dari P. acnes.1
Hiperproliferasi folikuler epidermal mengakibatkan terbentuknya lesi primer akne vulgaris yaitu mikrokomedo. Epitel folikel rambut bagian atas akan menjadi hiperkeratotik dan mengalami peningkatan kemampuan kohesi antar keratinosit. Jumlah sel yang berlebihan disertai dengan pembentukan sekret-sekret akan mengakibatkan penyumbatan di ostium folikuler. Sumbatan ini akan mengakibatkan penumpukan keratin, sebum dan bakteri
di dalam folikel. Stimulus terhadap hiperproliferasi keratinosit mencakup pengaruh hormon androgen, penurunan kadar asam linoleat, dan peningkatan aktivitas IL-1.20
Dihidrotestosterone (DHT) adalah androgen yang paling poten dalam merangsang hiperproliferasi keratinosit. Dihidrotestosterone merupakan hasil konversi dari dehydroepiandrosterone sulfate (DHEA-S) yang diperantarai oleh kerja enzim 17β -hydroxysteroid dehydrogenase dan 5α-reductase. Peranan regulator lain dalam proses proliferasi keratinosit adalah asam linoleat. Asam linoleat adalah suatu asam lemak esensial yang jumlahnya diketahui lebih sedikit di kulit pasien akne vulgaris. Jumlah dari asam linoleat akan dapat dinormalkan melalui terapi isotretinoin. Kadar asam linoleat yang rendah dapat merangsang hiperproliferasi keratinosit folikuler dan menghasilkan sitokin proinflamasi. Kadar asam linoleat di kulit dilaporkan akan semakin berkurang bila didapati peningkatan produksi sebum. Peran mediator lain yang telah cukup banyak diteliti adalah peranan mediator inflamasi IL-1 yang dapat merangsang hiperproliferasi keratinosit folikuler dan pembentukan mikrokomedo.19
Proses kedua yang memegang peranan kunci dalam patogenesis akne vulgaris adalah produksi sebum oleh kelenjar sebasea yang berlebihan. Pasien akne vulgaris terbukti mempunyai laju eksresi sebum yang lebih besar dibandingkan orang normal, walaupun kualitas dari sebumnya sendiri adalah sama. Salah satu materi penyusun sebum yaitu trigliserida yang akan mengalami konversi menjadi asam lemak bebas oleh P.acnes di dalam unit kelenjar sebasea. Asam lemak bebas ini akan mengakibatkan peningkatan kolonisasi P.acnes, memperberat inflamasi dan bersifat komedogenik.1,20
Hormon androgen selain berperan besar dalam memicu hiperproliferasi keratinosit folikuler, juga mempunyai pengaruh penting terhadap aktivitas sel sebosit dalam memproduksi sebum. Sedangkan peranan estrogen sendiri sampai saat ini masih belum begitu jelas. Setidaknya ada 3 peranan estrogen dalam proses pembentukan sebum yaitu
produksi androgen oleh jaringan gonad melalui efek ’negative feed back mechanism’ terhadap produksi Gonadotropin Releasing oleh hipofisis dan (3) mengatur kerja gen-gen yang menekan produksi dan pertumbuhan kelenjar sebasea.1
Androgen yang terpenting dalam stimulasi produksi sebum adalah testosteron dan akan dirubah menjadi bentuk aktif yaitu 5α-DHT oleh enzim type I-5α reductase. Adanya korelasi antara peningkatan produksi sebum dengan munculnya akne vulgaris sudah umum diketahui dan hal ini menjelaskan mengapa akne vulgaris biasanya muncul bersamaan dengan saat memasuki usia pubertas. Peningkatan produksi sebum dapat terjadi secara primer akibat peningkatan kadar androgen, atau akibat peningkatan respon sebosit terhadap rangsangan androgen atau akibat peningkatan aktivitas enzim type I-5α reductase.20
Akne vulgaris terjadi akibat hiperproliferasi dan diferensiasi sebosit, yang muncul di bawah pengaruh androgen. Hal ini terjadi dengan perantaraan reseptor Peroxisome Proliferator Activated Receptor (PPAR), suatu molekul yang berperan dalam hal lipogenesis. Reseptor PPAR akan memicu lipogenesis pada sel sebosit yang matur dalam rangka memproduksi sebum.20
Growth Hormone diketahui juga mempunyai peranan besar dalam produksi sebum oleh kelenjar sebasea. Growth Hormone diproduksi di kelenjar hipofisis dan bekerja sama memproduksi IGF atau somatomedin. Insulin-like Growth Factor sendiri mempunyai dua bentuk yaitu IGF-1 (lebih besar jumlah dan fungsinya) dan IGF-2. Diduga kuat, ada peranan IGF-1 dalam serum dengan patogenesis akne vulgaris.21
Apabila hiperproliferasi keratinosit dan produksi sebum yang berlebihan berlanjut, maka akan terjadi penumpukan mikrokomedo, yang berujung pada terjadinya ruptur dari dinding folikuler. Ruptur ini dalam waktu singkat akan memicu reaksi inflamasi yang diperantarai oleh limfosit CD4+ dan CD8+. Selanjutnya akibat pelepasan dari mediator-mediator inflamasi oleh limfosit CD4+ dan CD8+, akan terjadi penumpukan neutrofil di sekitar komedo yang mengalami sumbatan.1,21
Satu sampai dua hari setelah ruptur, maka akan terjadi pergerakan neutrofil menuju ke tempat inflamasi dan pada akhirnya semakin memperberat inflamasi yang telah terjadi. Dahulu diduga bahwa inflamasi terjadi sebagai akibat terjadinya pembentukan dan ruptur komedo. Tetapi fakta terbaru menunjukkan bahwa inflamasi pada unit pilosebasea telah ada sebelum terjadinya ruptur komedo. Hal ini dibuktikan dengan telah ditentukannya tanda-tanda inflamasi pada biopsi kulit normal pada wajah dan akan semakin menunjukkan pemberatan inflamasi pada saat biopsi dilakukan dengan kondisi komedo sudah terbentuk.1,21
Proses tersebut akan semakin diperberat dengan munculnya faktor keempat dalam patogenesis akne vulgaris, yaitu P.acnes. Propionibacterium acnes akan mengakibatkan semakin hebatnya reaksi inflamasi dalam kelenjar pilosebasea sehingga akne vulgaris akan dipenuhi oleh sel-sel lekosit polimorfonuklear (PMN) dan pelepasan sitokin-sitokin proinflamasi seperti IL-1, IL-8, IL-12 dan Tumor Necrotizing Factor-α (TNF-α).2
Propionibacterium acnes merupakan jenis bakteri gram positif, anaerob dan mikroaerobik yang dijumpai pada folikel kelenjar sebasea. Populasi pasien akne vulgaris dewasa mempunyai pertumbuhan P.acnes lebih besar pada kelenjar pilosebasea dibandingkan dengan populasi normal. Namun belum dijumpai adanya hubungan antara derajat keparahan akne vulgaris dengan progresifitas kolonisasi P.acnes pada kelenjar pilosebasea.22
Dinding sel P.acnes mengandung antigen karbohidrat yang menstimulasi pembentukan antibodi. Pasien-pasien akne vulgaris berat mempunyai kadar antibodi terhadap P. acnes yang lebih tinggi dibandingkan dengan derajat keparahan ringan ataupun sedang. Antibodi terhadap P.acnes akan memicu respon inflamasi dengan mengaktivasi sistem komplemen dan proses kaskade reaksi inflamasi. Propionibacterium acnes juga mengakibatkan terjadinya inflamasi melalui reaksi hipersensitivitas tipe lambat dan
Propionibacterium acnes mempunyai kemampuan tambahan untuk meningkatkan produksi sitokin proinflamasi dengan berikatan dengan TLR2 pada monosit dan pada PMN di sekitar folikel sebasea. Setelah berikatan dengan TLR2, maka akan dilepaskan sitokin-sitokin proinflamasi seperti IL-1, IL-8, IL-12 dan TNF-α.1,21,22
Keempat faktor yang menjadi mekanisme terjadi akne vulgaris tersebut berlangsung melalui tahapan-tahapan yang bisa terjadi secara simultan ataupun bertahap. Semua jenis pengobatan pada penyakit akne vulgaris mempunyai target pada keempat mekanisme tersebut di atas. Dengan mengetahui keempat dan elemen patogenesis pada akne vulgaris, maka upaya-upaya pengobatan terhadap akne vulgaris akan semakin terarah dan menyeluruh.
5. Diagnosis akne vulgaris a. Anamnesis penyakit
Kebanyakan pasien akne vulgaris mengalami penyakit dengan derajat keparahan terberat pada saat masa pubertas, walaupun pada beberapa kasus dapat dijumpai akne vulgaris yang terjadi mulai masa infantil atau neonatus. Akne neonatus terjadi pada saat usia bayi sekitar 2 minggu sedangkan akne infantil terjadi pada saat umur 3-6 bulan. Biasanya akne vulgaris mempunyai onset dan perjalanan klinis yang bertahap, sehingga bila dijumpai kasus akne vulgaris dengan onset dan perjalanan klinis yang tiba-tiba akut maka perlu diperhatikan akan adanya faktor pencetus lain.1,23
Hiperandrogenisme merupakan faktor pencetus lain yang perlu diperhatikan pada akne vulgaris pasien perempuan yang mempunyai onset cepat, mempunyai hubungan dengan hirsutisme atau mempunyai siklus menstruasi yang ireguler. Pasien harus ditanyakan tentang progresifitas akne vulgaris yang dialaminya dikaitkan dengan siklus menstruasinya. Pada pasien dengan hiperandrogenisme juga didapati adanya tanda suara yang memberat, peningkatan libido dan hirsutisme. Penting juga ditanyakan tentang
riwayat pemakaian obat-obatan seperti steroid, fenitoin, litium, isoniazid, vitamin B dan beberapa jenis kemoterapi tertentu.24
b. Gambaran klinis
Lokasi primer akne vulgaris adalah daerah wajah, dan juga dapat dijumpai pada leher, punggung dan bahu dengan frekuensi yang lebih sedikit. Jenis lesi akne vulgaris dapat beraneka macam meskipun pasti didapati adanya predominan dari satu macam lesi. Lesi dapat mengalami keadaan inflamasi atau non inflamasi.1
Lesi yang bersifat non inflamasi adalah komedo yang dapat berbentuk terbuka (blackhead) ataupun tertutup (whitehead). Cara tambahan untuk membedakannya adalah dengan menggores permukaan kulit untuk membedakan warnanya.25
Komedo merupakan gambaran lesi kulit akibat perubahan patologis dalam kandungan duktus pilosebasea. Komedo terbuka secara klinis diamati sebagai gambaran lesi yang jelas, berdiameter 0,1-3 mm dan biasanya membutuhkan waktu beberapa minggu atau lebih untuk berkembang. Warna hitam pada ujung komedo terbuka selama ini diduga terjadi akibat proses oksidasi permukaan. Namun teori terbaru juga menyebutkan proses tersebut terjadi sehubungan faktor melanin.25
Komedo tertutup menggambarkan duktus pilosebasea yang tertutup oleh materi duktal sehingga saluran keluarnya sulit dilihat dengan mata telanjang, lesi biasanya kecil, berukuran 0,1-3 mm. Pada lesi komedo tertutup yang klasik, 25% akan hilang dalam waktu 3-4 hari dan 75% akan berkembang menjadi lesi inflamasi.25
Lesi yang mengalami inflamasi dapat bervariasi mulai dari papul kecil dengan batas kemerahan sampai dengan nodul yang besar, fluktuatif dan nyeri. Beberapa penulis memakai istilah kista atau nodulokistik untuk menggambarkan lesi inflamasi pada akne vulgaris. Papul adalah lesi inflamasi yang bervariasi dalam hal ukuran dan kekenyalannya. Lima puluh persen papul muncul dari kulit yang kelihatan normal yang
sisanya dari komedo hitam. Ada 2 jenis papul yaitu papul aktif dan papul yang kurang aktif. Papul yang kurang aktif, kurang merah dan lebih kecil dibandingkan papul yang aktif. Pada papul aktif, ukurannya dapat mencapai 4 mm dan bertahan lebih lama.25
Bentuk lesi inflamasi lain adalah pustul. Pustul dapat superfisial ataupun dalam. Pustul biasanya dilihat lebih jarang dibandingkan papul. Hal ini mungkin dikarenakan pustul bertahan lebih singkat daripada papul yaitu hanya sekitar 5 hari. Mungkin hal ini terjadi oleh karena pustul lebih banyak mengandung PMN, sedangkan papul cenderung lebih banyak mengandung limfosit. Enzim lisosomal pada PMN dapat menghilangkan gejala inflamasi pada pustul lebih cepat dibandingkan pada papul.26
Bentuk nodul merupakan bentuk lesi inflamasi yang berstruktur “deep seated” dan cenderung bertahan selama 8 minggu sebelum akhirnya hilang. Sebagian diantaranya tidak mengadakan resolusi sempurna melainkan membentuk jaringan parut.23
Bentuk lesi lain yang didapati dapat berupa lesi jaringan parut yang merupakan komplikasi akibat akne vulgaris yang mengalami inflamasi atau non inflamasi. Secara umum ada 4 tipe jaringan parut akne vulgaris yaitu ice pick, rolling, box scar dan hipertropik.26
Akne vulgaris biasanya mempunyai tampilan sebagai lesi kulit yang terisolasi di daerah wajah, leher, bahu dan punggung. Akan tetapi pada kasus-kasus akne vulgaris dengan faktor penyebab hiperandrogenisme dapat dijumpai hirsutisme, precocious puberty dan tanda lain hiperandrogenisme.26
6. Derajat keparahan
Sampai saat ini belum ada suatu penilaian sistematik yang baku mengenai derajat keparahan akne vulgaris. Akne vulgaris merupakan suatu kelainan pleomorfik dengan perjalanan klinis dan distribusi anatomi yang bervariasi. Suatu sistem penilaian akne vulgaris yang ideal haruslah : (1) akurat dan dapat diulang (reproducible), (2) sederhana,
mudah digunakan oleh para klinisi pada setiap kunjungan, (3) menghilangkan sifat perhitungan lesi yang membosankan dan mahalnya biaya fotografi, (4) menggambarkan kriteria subjektif, misalnya faktor-faktor psikososial.26,27
Beberapa peneliti telah mengemukakan berbagai sistem klasifikasi untuk menilai derajat keparahan akne vulgaris, antara lain Pillsburry, Shelley dan Kligman pada tahun 1956, James dan Tisserand tahun 1958, Witkowski dan Simons tahun 1966, Plewig dan Kligman tahun 1975, Michaelson, Juhlin dan Vahlquist tahun 1977, Cook, Centner dan Michaels tahun 1979 (Cook’s photonumeric method), Allen dan Smith tahun 1982 (Allen and Smith’s photonumeric system), Burke, Cunliffe dan Gibson tahun 1984 (Cunliffe score/Leeds technique), American Academy of Dermatology classification tahun 1991, dan Lucky dkk. tahun 1996.26
Lehmann dkk (2002) memperkenalkan suatu sistem penilaian derajat keparahan akne vulgaris yang dikenal sebagai Combined Acne Severity Classification. Sistem ini mempunyai beberapa keunggulan yaitu akurat, sederhana, waktu pemeriksaan singkat, tidak membutuhkan alat khusus, tidak membutuhkan fotografi, dan dapat dipergunakan pada kulit gelap.28
Metode ini menghitung seberapa banyak lesi komedo, lesi inflamasi, kista dan total dari keseluruhan lesi yang terdapat pada daerah wajah. Penilaian derajat keparahan akne vulgaris adalah ringan bila dijumpai kurang dari 20 komedo atau 15 lesi inflamasi atau total keseluruhan lesi kurang dari 30, sedang bila dijumpai 20-100 komedo atau 15-50 lesi inflamasi atau total keseluruhan lesi 30-125, berat bila dijumpai lebih dari 5 kista atau lebih dari 100 komedo atau lebih dari 50 lesi inflamasi atau total keseluruhan lesi lebih dari 125.28
Tabel 2.1 Combined Acne Severity Classification menurut Lehmann
Ringan
Komedo < 20, atau lesi inflamasi 15, atau jumlah total lesi < 30
Sedang
Komedo 20-100, atau lesi inflamasi 15-50, atau jumlah total lesi 30-125
Berat
Kista > 5 , atau jumlah total komedo > 100, atau lesi inflamasi > 50, atau jumlah total lesi > 125
* dikutip sesuai aslinya dari kepustakaan no. 28
7. Diagnosis banding
Meskipun pada pasien dengan akne vulgaris dapat ditemukan satu macam lesi yang dominan, namun seringkali dijumpai adanya kumpulan macam jenis lesi akne vulgaris pada satu pasien seperti komedo, pustul, papul atau nodul di wajah, leher, dada ataupun punggung. Diagnosis akne vulgaris biasanya cukup mudah, namun kadang sering salah didiagnosis dengan folikulitis, rosasea, atau dermatitis perioral. Penyakit-penyakit ini umumnya tidak memiliki komedo.1 Selain itu ada beberapa diagnosis banding akne vulgaris yang lain, seperti milia, akne varioliformis, adenoma sebasea, siringoma dan dermatitis kontak.29
B. Insulin-like Growth Factor -1 (IGF-1) 1. Definisi
Insulin-like Growth Factor-1 merupakan suatu polipeptida alamiah pada tubuh manusia yang mempunyai kemiripan dengan insulin. Insulin-like Growth Factor-1 terdiri dari suatu rantai polipeptida tunggal yang mempunyai 3 rantai disulfida sebagai jembatan antar molekul. Insulin-like Growth Factor-1 terdiri dari 70 residu asam amino dengan berat
molekul 7.649 Dalton. Insulin-like Growth Factor-1 sendiri merupakan bagian dari suatu kompleks sistem yang disebut sebagai IGF axis. 30
2. Fisiologi IGF-1
Pada manusia, kadar IGF-1 tidak terdeteksi saat neonatus. Kemudian akan mulai terdeteksi pada masa kanak-kanak dan meningkat mencapai puncaknya yaitu pada saat pubertas dan bertahan sampai usia dekade 3 dan 4, lalu menurun perlahan-lahan. Kadar normal IGF-1 dalam serum merupakan penanda bahwa kadar GH dalam darah adalah normal dan sebaliknya.31
Insulin-like Growth Factor-1 diproduksi di hepar dengan regulasi oleh GH. Growth Hormone menstimulasi sintesis IGF-1 di hepar dan juga sebaliknya kadar IGF-1 akan memerlukan respon balik terhadap produksi GH di hipofisis. Beberapa penelitian menunjukkan adanya korelasi antara kadar IGF-1 dengan kadar insulin darah. Pada pasien Diabetes Melitus (DM) tipe 1 dijumpai defisiensi absolut insulin juga didapati adanya penurunan kadar IGF-1 dalam serum. Demikian juga pada saat puasa, kadar IGF-1 dalam serum juga didapatkan lebih rendah dibandingkan tidak puasa.32
Insulin-like Growth Factor-1 mempunyai persamaan urutan yang homolog sebanyak 45% dengan rantai A dan B dari hormon insulin yang memunculkan timbulnya suatu dugaan bahwa IGF-1 dan insulin mungkin berasal dari gen prekursor yang sama.30
Kerja IGF-1 pada tingkat seluler diperantarai oleh reseptor IGF-1 yang homolog dengan reseptor insulin pada unit struktur α2β2 heterotetrametrik dan mengandung suatu tirosin kinase pada bagian intraseluler subunit β. Oleh karena kemiripannya dengan insulin, baik ligan maupun reseptornya, maka tidak heran bila insulin dan IGF-1 dapat saling bereaksi silang dengan reseptornya yang berbeda walaupun afinitas ikatan akan berkurang sebanyak 10-100 kali dibandingkan bila berikatan dengan reseptor aslinya. Pada keadaan