TINJAUAN PUSTAKA
1. Gangguan sekresi insulin
2.1.6. Patogenesis DM Tipe 2
DeFronzo pada tahun 2009 menyampaikan, bahwa tidak hanya otot, liver dan sel beta pankreas saja yang berperan sentral dalam patogenesis penderita DM tipe-2 tetapi terdapat organ lain yang berperan yang disebutnya sebagai the ominous octet (gambar 2.3)
Gambar 2.3 The ominous octet, delapan organ yang berperan dalam patogenesis hiperglikemia pada DM tipe 2
(Ralph A. DeFronzo. From the Triumvirate to the Ominous Octet: A New Paradigm for the Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus. Diabetes. 2009; 58: 773-795) (PERKENI, 2015).
Secara garis besar patogenesis DM tipe-2 disebabkan oleh delapan hal (omnious octet) berikut :
1. Kegagalan sel beta pancreas:
Pada saat diagnosis DM tipe-2 ditegakkan, fungsi sel beta sudah sangat berkurang.
2. Liver
Pada penderita DM tipe-2 terjadi resistensi insulin yang berat dan memicu glukoneogenesis sehingga produksi glukosa dalam keadaan basal oleh liver (HGP = Hepatic Glucose Production) meningkat.
3. Otot:
Pada penderita DM tipe-2 didapatkan gangguan kinerja insulin yang multiple di intramioselular, akibat gangguan fosforilasi tirosin sehingga timbul gangguantransport glukosa dalam sel otot, penurunan sintesis glikogen, dan penurunan oksidasi glukosa.
4. Sel lemak:
Sel lemak yang resisten terhadap efek antilipolisis dari insulin, menyebabkan peningkatan proses lipolysis dan kadar asam lemak bebas (FFA=Free Fatty Acid) dalam plasma. Penigkatan FFA akan merangsang proses glukoneogenesis, dan mencetuskan resistensi insulin di liver dan otot. FFA juga akan mengganggu sekresi insulin. Gangguan yang disebabkan oleh FFA ini disebut sebagai lipotoxicity.
5. Usus:
Glukosa yang ditelan memicu respon insulin jauh lebih besar dibanding kalau diberikan secara intravena. Efek yang dikenalsebagai efek incretin ini diperankan oleh 2 hormon GLP-1 (glucagon-like polypeptide-1) dan GIP (glucose-dependent insulinotrophic polypeptide atau disebut juga gastric inhibitory polypeptide). Pada penderita DM tipe-2 didapatkan defisiensiGLP-1 dan resisten terhadap GIP.
Disamping hal tersebut incretinsegera dipecah oleh keberadaan enzim DPP-4, sehingga hanyabekerja dalam beberapa menit. Obat yang bekerja menghambatkinerja DPP-4 adalah kelompok DPP-4 inhibitor.Saluran pencernaan juga mempunyai peran dalam penyerapankarbohidrat melalui kinerja enzim alfa-glukosidase yangmemecah polisakarida menjadi monosakarida yang kemudiandiserap oleh usus dan berakibat meningkatkan glukosa darah setelah makan.
6. Sel Alpha Pancreas:
Sel-α pancreas merupakan organ ke-6 yang berperan dalam hiperglikemia dan sudah diketahui sejak 1970. Sel-α berfungsi dalam sintesis glukagon yang dalam keadaan puasa kadarnya di dalam plasma akan meningkat. Peningkatan ini menyebabkan HGP dalam keadaan basal meningkat secara signifikan dibanding individu yang normal.
7. Ginjal:
Ginjal merupakan organ yang diketahui berperan dalam patogenesis DM tipe-2.
Ginjal memfiltrasi sekitar 163 gram glukosa sehari. Sembilan puluh persen dari glukosa terfiltrasi ini akan diserap kembali melalui peran SGLT-2 (Sodium Glucose co- Transporter) pada bagian convulated tubulus proksimal. Sedang 10% sisanya akan di absorbsi melalui peran SGLT-1 pada tubulusdesenden dan asenden, sehingga akhirnya tidak ada glukosadalam urine. Pada penderita DM terjadi peningkatan ekspresigen SGLT-2. Obat yang menghambat kinerja SGLT-2 ini akanmenghambat penyerapan kembali glukosa di tubulus ginjalsehingga glukosa akan dikeluarkan lewat urine.
8. Otak:
Insulin merupakan penekan nafsu makan yang kuat. Padaindividu yang obes baik yang DM maupun non-DM, didapatkanhiperinsulinemia yang merupakan mekanisme kompensasi dari resistensi insulin. Pada golongan ini asupan makanan justru meningkat akibat adanya resistensi insulin yang juga terjadi diotak (PERKENI, 2015).
Insulin merupakan hormon anabolik tubuh yang prinsipil, yang mengatur perkembangan dan pertumbuhan yang sesuai dan juga sebagai maintenance dari sistem homeostasis glukosa di seluruh tubuh. Hormon insulin disekresi oleh sel β pulau Langerhan dari organ pankreas. Insulin berperan dalam menurunkan kadar gula darah melalui beberapa cara: 1). supresi hepatic glucose output (melalui penurunan glukoneogenesis dan glikogenolisis), 2). merangsang penyimpanan terutama ke otot dan jaringan lemak melalui glucose transporter yaitu Glucose Transporter -4 (GLUT-4) (Murray,1996).
Keadaan resistensi insulin secara fisiologik akan menyebabkan ketidakmampuaninsulin untuk menetralisir glukosa, sehingga terjadi hiperglikemia
persisten, dan stimulasiterus-menerus terhadap sel beta pankreas sebagai tindakan kompensasi tubuh (Sodeman, 1995).
Peningkatan produksi glukosa hepatik Pada DM tipe 2, resistensi insulin pada hati menggambarkan kegagalan hiperinsulinemia untuk menekan glukoneogenesis, yang akan menyebabkan kenaikan gula darah puasa dan penurunan penyimpanan
glikogen oleh hati saat keadaan postprandial.
Peningkatan produksi glukosa hepatik biasanya terjadi pada fase awal rangkaian perkembangan diabetes, namun demikian mungkin juga terjadi setelah kondisi sekresi insulin abnormal dan resistensi insulin di otot skelet (Price, 2005).
Pada keadaan defisiensi insulin relatif, masalah yang akan ditemui terutama adalahhiperglikemia dan hiperosmolaritas yang terjadi akibat efek insulin yang tidak adekuat.Hiperglikemia pada DM terjadi akibat penurunan pengambilan glukosa darah ke dalam sel target, dengan akibat peningkatan konsentrasi glukosa darah (Price, 2005).
Hal ini juga diperberat oleh adanya peningkatan produksiglukosa dari glikogen hati sebagai respon tubuh terhadap kelaparan intrasel. Keadaan defisiensi glukosa intrasel ini juga akan menimbulkan rangsangan terhadap rasa lapar sehingga frekuensi rasa lapar meningkat (polifagi). Penimbunan glukosa di ekstrasel akan menyebabkan hiperosmolaritas (Sodeman, 1995).
Kadar glukosa plasma yang tinggi (di atas 180 mg%) yang melewati batas ambang bersihan glukosa pada filtrasi ginjal, yaitu jika jumlah glukosa yang masuk tu bulus ginjal dalam filtrat meningkat kira-kira diatas 225 mg/menit, maka glukosa dalam jumlah bermakna mulai dibuang atau terekskresi ke dalam urin yang disebut glukosuria. Keberadaan glukosadalam urin menyebabkan keadaan diuresis osmotik yang menarik air dan mencegah reabsorbsi cairan oleh tubulus sehingga volume urin
meningkat dan terjadilah poliuria. Karena itu juga terjadi kehilangan natrium dan kalium berlebih pada ginjal.Pengeluaran cairan tubuh berlebih akibat poliuria disertai dengan adanyahiperosmolaritas ekstrasel yang menyebabkan penarikan air dari intrasel ke ekstrasel akanmenyebabkan terjadinya dehidrasi, sehingga timbul rasa haus terus-menerus dan membuat penderita sering minum (polidipsi) (Price, 2005).
Dehidrasi dapat berkelanjutan pada hipovolemia dansyok, serta Acute kidney Injury (AKI) akibat kurangnya tekanan filtrasi glomerulus. Jadi, salah satu gambarandiabetes yang penting adalah kecenderungan dehidrasi ekstra sel dan intra sel, dan ini sering juga disertai dengan kolapsnya sirkulasi.Dan perubahan volume sel akibat keadaan hiperosmotik ekstrasel yang menarik air dari intrasel dapat mengganggu fungsi sel-sel dalam tubuh (Price, 2005).
2.1.7. Klasifikasi
Klasifikasi etiologi DM menurut American Diabetes association (ADA) 2015 sesuai anjuran Perkumpulan Endokrinologi Indonesia (PERKENI) 2015 adalah:
a. Diabetes melitus tipe 1 (Destruksi sel beta, umumnya menjurus ke difisiensi insulin absolut):
Autoimun
Idiopatik b. Diabetes melitus tipe 2
Bervariasi, mulai yang dominan resistensi insulindisertai defisiensi insulin relatif sampai yangdominan defek sekresi insulin disertai resistensiinsulin.
c. DM tipe lain
Defek genetik fungsi sel beta, defek genetik kerja insulin, penyakit eksokrin pankreas, endokrinopati, karena obat atau zat kimia, infeksi, sebab imunologi yang jarang, sindrom genetik lain yang berkaitan denganDM
d. Diabetes melitus gestasional.