Seseorang dapat menderita hepatitis kronis dimungkinkan karena sistem kekebalan memberikan reaksi yang berlebihan terhadap infeksi virus atau obat-obatan yang menyebabkan terjadinya peradangan menahun.
a. Patogenesis hepatitits B kronik
Apabila seseorang terinfeksi virus hepatitis B akut maka tubuh akan memberikan tanggapan kekebalan (immune response). Ada 3 kemungkinan tanggapan kekebalan yang diberikan oleh tubuh terhadap virus hepatitis B pasca periode akut. Kemungkinan pertama, jika tanggapan kekebalan tubuh adekuat maka akan terjadi pembersihan virus, pasien sembuh. Kedua, jika tanggapan kekebalan tubuh lemah maka pasien tersebut akan menjadi carrier inaktif. Ketiga, jika tanggapan tubuh bersifat intermediate (antara dua hal di atas) maka penyakit terus berkembang menjadi hepatitis B kronis.
Pada kemungkinan pertama, tubuh mampu memberikan tanggapan adekuat terhadap virus hepatitis B (VHB), akan terjadi 4 stadium siklus VHB, yaitu fase replikasi (stadium 1 dan 2) dan fase integratif (stadium 3 dan 4). Pada fase replikasi kadar HBsAg (hepatitis B surface antigen), HBV DNA, HBeAg (hepatitis Be antigen), AST (aspartate
aminotransferase) dan ALT (alanine aminotransferase) serum akan meningkat, sedangkan kadar anti-HBs dan anti HBe masih negatif. Pada fase integratif (khususnya stadium4) keadaan sebaliknya terjadi, HBsAg, HBV DNA, HBeAg dan ALT/AST menjadi negatif/normal, sedangkan antibodi terhadap antigen yaitu : anti HBs dan anti HBe menjadi positif (serokonversi). Keadaan demikian banyak ditemukan pada penderita hepatitis B yang
terinfeksi pada usia dewasa di mana sekitar 95-97% infeksi hepatitis B akut akan sembuh karena imunitas tubuh dapat memberikan tanggapan adekuat.
Tanggapan imun yang tidak atau kurang adekuat mengakibatkan terjadinya proses inflamasi jejas (injury), fibrotik akibat peningkatan turnover sel dan stres oksidatf. Efek virus secara langsung, seperti mutagenesis dan insersi suatu protein x dari virus hepatitis B menyebabkan hilangnya kendali pertumbuhan sel hati dan memicu transformasi malignitas, sehingga berakhir sebagai karsinoma hepatoseluler
Pada infeksi kronik, reaksi cytotoxic T-cell ( CTL) yang relatif lemah masih mampu merusak sel-sel hati dan melibatkan respon inflamasi di hati tetapi tidak bias menghilangkan virus maupun menekan evolusi genetic VHC sehingga kerusakan sel hati berjalan terus-menerus.
Kemajuan Alami atau Perjalanan Hepatitis B Kronis
Suatu infeksi virus hepatitis B dapat maju / berkembang dari suatu tahap toleran imun (dimana sistim imun mengabaikan virus), melalui suatu tahap pembersihan imun (dimana sistim imun mencoba untuk mengeliminasi virus), ke suatu tahap diam (dimana virus tidak aktif). Perjalanan hepatitis B kronis, bagaimanpun, bervariasi dan berhubungan dengan beberapa faktor-faktor, termasuk umur pasien waktu infeksi mulai. Jadi, perjalanan virus hepatitis B pada orang-orang yang terinfeksi pada umur yang muda adalah sunguh berbeda dari mereka yang terinfeksi dalam kedewasaannya. Akhirnya, bagaimanapun, perjalanan tergantung sebagian besar dari interaksi atau keseimbangan antara sistim imun dan virus.
Tahap Toleran Imun
Untuk individu-individu yang terinfeksi pada saat umur muda (contohnya, anak-anak yang dilahirkan di Asia Tenggara atau Afrika sub-Sahara), sistim imun pada awalnya tidak mengenali atau bereaksi pada virus hepatitis B. Tahap infeksi ini dikenal sebagai tahap toleran imun karena sistim
imun tampaknya mentolerir virus. Banyak faktor-faktor mungkin bertanggung jawab untuk toleransi ini. Untuk satu hal, sistim imun dipaparkan pada virus hepatitis B ketika sistim imun masih belum dewasa/matang dan, oleh karenanya, mungkin tidak mampu untuk mengenali virus hepatitis B sebagai material asing. Untuk hal yang lain, virus mungkin mengungkapkan/menyatakan dirinya dalam sel-sel hati selama tahun-tahun awal infeksi berbeda (contohnya, lebih tidak nyata) daripada tahun-tahun kemudian infeksinya.
Selama tahap toleran imun, sedikit atau tidak ada kerusakkan dilakukan pada hati meskipun adanya tingkat-tingkat virus yang tinggi dalam tubuh. Lebih dari itu, tes-tes darah hati adalah normal dan orang yang dipengaruhinya tidak mempunyai gejala-gejala. Tahap ini secara khas berlangsung bertahun-tahun, bahkan sampai dua atau tiga dekade. Hasil-hasil dari tes-tes darah virus hepatitis B selama tahap ini adalah HBsAg positif, HBeAg positif, dan virus hepatitis B DNA positif. Adalah penting untuk mengetahui bahwa tahap toleran imun biasanya tidak terlihat pada individu-individu yang terinfeksi selama masa dewasa, seperti yang biasanya terjadi di Amerika Utara dan Eropa Barat.
Tahap Pembersihan Imun
Tahap pembersihan imun mulai selama dekade ke-3 sampai ke-4 dari suatu infeksi virus hepatitis B yang didapat waktu masa kanak-kanak. Sistim imun pada pasien-pasien ini tidak lagi mengabaikan infeksi virus. Suatu infeksi virus hepatitis B yang didapat pada masa dewasa, berlawanan dengannya, biasanya mulai dengan tahap pembersihan imun. Pada tahap ini, sistim imun menyerang dan melukai sel-sel hati yang terinfeksi virus hepatitis B. Tahap ini disebut tahap pembersihan imun karena sistim imun mencoba untuk membersihkan atau mengeliminasi virus. Namun, karena luka hati yang berlawanan asas yang terjadi selama tahap ini, tes-tes darah hati standar adalah abnormal (meningkat), terutama ALT dan AST. Sebagai tambahan, biopsi hati mungkin menunjukkan luka hati (peradangan) yang signifikan dan pembentukan luka parut (fibrosis). Keparahan dari perusakkan sel hati dan
durasi tahap ini menentukan apakah individu-individu mengembangkan penyakit hati yang signifikan atau bahkan sirosis (luka parut hati yang berat). Lebih parah kerusakkan dan lebih lama tahap, lebih mungkin pengembangan sirosis.
Tahap Diam
Setelah tahap pembersihan imun, infeksi virus masuk tahap diam (diam, tidur, atau tidak aktif). Tingkat-tingkat viris hepatitis B menjadi sangat rendah, tes-tes darah hati standar adalah mendekati normal atau normal, dan sedikit atau tidak ada sel-sel hati yang luka (meradang) terlihat pada biopsi hati. Fibrosis yang telah lanjut atau sirosis yang mungkin telah berkembang lebih awal, bagaimanapun, menetap. Pada tahap diam, individu akan hampir selalu tetap HBsAg positif, menandakan kehadiran infeksi virus hepatitis B yang sedang berlangsung. Pada saat ini, bagaimanapun, penanda-penanda (markers) dari reproduksi virus (HBeAg dan hepatitis B virus DNA) menjadi negatif dan anti-HBe (menandakan suatu keadaan yang lebih tidak aktif dari virus dan lebih tidak berisiko menularkan) menjadi positif.
Pengaktifan-pengaktifan kembali (flares) dan Kemajuan Hepatitis B selama tahap diam
Adakalanya, selama tahap diam, virus dapat menjadi aktif kembali. Pengaktifan kembali seringkali dikaitkan dengan gejala-gejala, tes-tes darah hati yang abnormal, dan luka pada hati. Flares disebabkan olah suatu gangguan dalam keseimbangan yang lembut antara sistim imun dan virus. Mereka dapat menjadi sangat parah dan berakibat pada luka parut hati yang lebih jauh. Pria-pria Asia yang berumur 40 tahun lebih adalah terutama berisiko mendapatkan pengaktifan kembali (flare) dari penyakit virus hepatitis B mereka. Faktanya, penyakit pada banyak individu-individu ini akan maju ke sirosis dan akhirnya ke sirosis yang telah lanjut atau stadium akhir sirosis, dengan komplikasi-komplikasi yang berkaitan dengannya, termasuk kanker hati.
Kemajuan ke sirosis, bagaimanapun, adalah
hepatitis B. Ini berarti bahwa kondisinya maju dengan sedikit atau tidak ada gejala-gejala untuk mengindikasikan keseriusan penyakit. Sekali sirosis terjadi, risiko mengembangkan komplikasi-komplikasi utama dari hipertensi portal (penahanan cairan, hepatic encephalopathy, atau perdarahan dari varices-varices kerongkongan) adalah kira-kira 20 sampai 25% melalui 5 tahun. Yang lebih dari itu, risiko mengembangkan kanker hati primer (hepatocellular carcinoma) adalah kira-kira 200 sampai 300 kali lebih tinggi daripada individu-individu yang sehat tanpa infeksi virus hepatitis B.
b. Patogenesis hepatitis C kronik
Pada hepatitis C, reaksi inflamasi yang dilibatkan melalui sitokin-sitokin pro-inflamasi seperti TNF-α,TGf-β1, akan menyebabkan rekrutmen sel-sel inflamasi lainnya dan menyebabkan keadaan tenang kemudian berfroliferasi dan menjadi aktif menjadi sel-sel miofibroblas yang dapat menghasilkan matriks kolagen sehingga terjadi fibrosis dan berperan aktif dalam menghasilkan sitokin-sitokin pro inflamasi. Mekanisme ini dapat timbul terus-menerus karena reaksi inflamasi yang terjadi tidak berhenti sehingga fibrosis semakin lama semakin banyak dan sel-sel hati yang ada semakin sedikit. Proses ini dapat menimbulkan kerusakan hati lanjut dan sirosis hati.