2. TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Kanker Serviks
2.1.4 Patogenesis
Sebagian besar infeksi HPV bersifat transien dan subklinis pada individu dengan sistem imun yang kompeten, meskipun seringkali sudah tampak perubahan sitologi sementara pada serviks mereka.21,25 Pada perempuan muda, median durasi infeksi dengan mengukur DNA virus yaitu selama 6-8 bulan, 30%
diantaranya bertahan hingga lebih dari 12 bulan dan 10% lebih dari 24 bulan. Bertahannya infeksi oleh HPV tipe risiko tinggi membuat risiko untuk berkembang menjadi lesi derajat tinggi dan neoplasma menjadi lebih tinggi, hal ini dipengaruhi oleh usia tua, adanya tipe 16 atau 18, merokok, dan imunodefisiensi, genetik, hormonal, dan infeksi kronik oleh penyakit menular seksual lainnya. Manifestasi infeksi HPV selain hanya dapat bersifat transien dan subklinis laten, juga dapat berupa kutil genital, kutil oral, dan papilomatosis saluran napas (untuk tipe risiko rendah), lesi intraepitel serviks dan karsinoma (untuk tipe risiko tinggi).21 Infeksi HPV tipe risiko tinggi yang persisten jarang ditemukan namun hal ini akan mengakibatkan progresi mejadi lesi prakanker dan kanker serviks.25
Gambar 2.1. Tahap-tahap Karsinogenesis Serviks
(Sumber: Wright T.C, Schiffman M, 2003)
Dibutuhkan waktu selama bertahun-tahun bahkan beberapa decade untuk membuat kelainan histologi awal dari displasia derajat rendah berkembang menjadi karsinoma sel skuamosa serviks uteri. Waktu rata-rata yang diperlukan untuk kelainan sitologi minimal yang disebut Atypical Squamous Cells of
Undetermined Significance (ASCUS) berkembang menjadi lesi derajat rendah
sekitar 4 tahun (namun tergantung apakah terinfeksi oleh HPV tipe risiko rendah atau tinggi, 67 bulan versus 88 bulan). Pasien dengan lesi derajat rendah umumnya akan kembali ke ASCUS dan akhirnya menjadi normal kembali tanpa
pengobatan, dengan waktu regresi rata-rata 7,8 bulan untuk HPV tipe risiko rendah dan 13,8 bulan untuk HPV tipe risiko tinggi.20 Sebagian besar lesi derajat rendah (NIS I) dapat hilang tanpa pengobatan, terutama jika terjadi pada perempuan muda dan diperkirakan dari 1 juta perempuan yang terinfeksi, hanya 10% yang akan berkembang menjadi lesi prakanker serviks. Sekitar 8% dari perempuan yang mengalami perubahan tersebut akan menjadi karsinoma in situ (KIS) dan 1,6% menjadi kanker bila lesi prakanker atau KIS tersebut tidak terdeteksi dan diobati.9,26 Hanya 10-20% lesi derajat rendah akan berkembang menjadi lesi derajat tinggi, yang memakan waktu sekitar 4 tahun. Pengobatan klasik untuk lesi derajat tinggi adalah biopsi eksisi cone yang akan menyembuhkan tahap ini, namun jika pengobatan tidak diberikan, sebagian besar lesi derajat tinggi akan berkembang menjadi mikro invasif dan karsinoma sel skuamosa.20 Perkembangan dari lesi derajat tinggi menjadi kanker serviks umumnya terjadi setelah 10-20 tahun.26
Gambar 2.2 Perjalanan Alami Kanker Serviks27.
Serviks normal
Kofaktor HPV risiko tinggi Lesi derajat tinggi
Infeksi HPV
Perubahan yang berkaitan dengan HPV
Lesi derajat rendah
Kanker invasif 60% membaik dalam waktu 2-3 tahun Sekitar 15% berkembang dalam 3-4 tahun 30-70% berkembang dalam 10 tahun
Gambar 2.3. Perjalanan Penyakit Kanker Serviks28
(Sumber: Schiffman, M, Castle, 2005)
Sedangkan di sisi lain, Richart dan Baron menemukan bahwa 50% dari 557 perempuan dengan displasia, berubah menjadi karsinoma in situ dalam waktu rata-rata 44 bulan. Sebagian besar lesi menetap dan progresif dan hanya 6% yang mengalami regresi. Diperkirakan 80% displasia menjadi KIS dalam waktu 10 tahun.9
Tabel 2.1. Persentase Regresi dan Progresi Lesi Prakanker Serviks.29
Derajat displasia Regresi Spontan Progresif menjadi kanker
NIS 1 60% 1%
NIS 2 40% 5%
NIS 3 33% 12%
(telah diolah kembali dari sumber: Ostor, AG. 1993)
HPV merupakan jenis virus yang sangat tergantung pejamu dan memiliki tropisme di sel epitel skuamosa. HPV dapat menginfeksi sel epitel basal dari kulit atau lapisan dalam suatu jaringan dan umumnya ditemukan dalam bentuk episomal. HPV membutuhkan akses dalam menginfeksi sel-sel di lapisan basal yaitu dengan adanya abrasi ringan atau mikrotrauma pada epitel berlapis.13Setelah
berada dalam sel pejamu, siklus hidup HPV yang terdiri dari tahap non produktif dan produktif segera dimulai.
Pada tahap non produktif, virus mempertahankan genomnya dalam bentuk episome dengan menggunakan sistem replikasi DNA pejamu pada lapisan basal epitel serviks (Flores dkk, 1997).13 Menurut Wilson dkk13 pada tahun 2002, proses ini dikarenakan adanya ekspresi protein E1 dan E2 dimana protein ini juga akan memfasilitasi segregasi genom sewaktu pembelahan sel (You dkk, 2004)13. Sedangkan pada tahap produktif yang terjadi di lapisan suprabasal epitel yang sedang berada di akhir proses diferensiasi. Di dalam sel-sel ini, materi genetik virus berubah menjadi bentuk lingkaran, melakukan replikasi dan memperbanyak genomnya menjadi lebih banyak (Flores dkk, 1999).13
Pada lesi jinak (kutil), genom HPV tidak terintegrasi ke dalam genom sel pejamu, namun dipertahankan dalam bentuk episome. Sedangkan pada lesi ganas, genom virus akan terintegrasi ke dalam genom pejamu, meskipun menurut Kristiansen dkk pada tahun 1994 menemukan bahwa adanya bentuk episome dan bentuk yang terintegrasi pada kanker serviks.13
Setelah terintegrasi, HPV akan mengekspresikan gen protein E6 dan E7, dimana kedua jenis protein ini yang memiliki peranan utama dalam karsinogenesis serviks.13,17,7,20,30 Protein E6 akan mengikat p53 yang sebelumnya akan berikatan dengan E6AP (E6-associated protein) terlebih dahulu.13,30 E6AP merupakan ligase ubiquitin/protein (E3) atau ubiquitin seluler berukuran 100 kDa yang setelah berikatan dengan protein E6 akan memindahkan ubiquitin ke p53. Studi in vitro menunjukkan bahwa E6AP dapat membentuk ikatan thiolester berenergi tinggi dengan ubiquitin yang setelah berikatan dengan protein E6, akan memindahkan ubiquitin ke p53.30 Proses ubiquitinisasi terhadap substrat protein (p53) diperankan oleh enzim seluler yaitu E1 (Enzim pengaktivasi ubiquitin), E2 (enzim yang menggabungkan ubiquitin), dan E3 (ligase ubiquitin/protein) yang akan mengakibatkan poliubiquitinisasi sebuah protein (p53) dan kemudian dikenal oleh proteasome 26S dan kemudian mengalami degradasi proteolitik30, sehingga apoptosis terhambat dan terjadi progresi siklus sel.13,17,7,20,30
Protein p53 secara fisiologis akan diekspresikan jika terjadi kerusakan DNA yang akan berakibat berhentinya siklus sel pada fase G1 dan proses
apoptosis. Berhentinya siklus sel ini akan memberikan waktu untuk perbaikan DNA, namun jika hal ini tidak memungkinkan, sel-sel akan berakhir pada kematian (apoptosis). p53 juga akan menghambat cyclin dependent kinase(cdk) dan menghalangi fosforilasi gen Rb, yang akan mencegah terjadinya progresi siklus sel.13
Selain mengikat dan menghancurkan protein p53, protein E6 HPV juga akan mengikat Bax, salah satu jenis protein pro-apoptosis, dan kemudian mengalami degradasi. Bax berperan menginduksi apoptosis dengan cara mengikat E6AP sehingga tidak ada yang memperantarai proses ubiquitinisasi p53, sehingga proses apoptosis dapat terjadi dan progresi siklus sel tidak terjadi. 13
Protein onkogenik pada HPV selain E6 yang berperan dalam karsinogenesis serviks adalah protein E7. Protein ini akan bekerja pada protein retinoblastoma (pRb) yang miskin akan fosfor (hypophosphorylated pRb). Dalam keadaan normal pRb akan membentuk kompleks dengan E2F, suatu aktivator transkripsi,dimana protein E7 akan menggeser dan melepaskan E2F (disosiasi) sehingga E2F dapat bekerja dengan membuat sel masuk ke dalam fase S siklus sel.13,17,7,20 Selain itu bebasnya E2F dari kompleks pRb/E2F juga disebabkan karena adanya fosforilasi pRb yang terjadi akibat kerja dari kompleks cdk/cyclin. Proses fosforilasi ini juga dapat terjadi karena p53 yang dapat menghambat cdk, didegradasi oleh protein E6 HPV. Selain itu cdk inhibitor yaitu p21cip1 dan p27kip1 akan dihambat kerjanya oleh protein E7 sehingga fosforilasi tetap terjadi.13,17