KAJIAN PUSTAKA
2.5 Patogenesis Karsinoma Tiroid Papiler Klasik dan Varian Folikuler
Karsinoma tiroid terjadi akibat akumulasi dari sejumlah perubahan di tingkat genomik (mutasi) yang dikenal sebagai instabilitas genomik. Berbeda dengan KTF, pada KTP kromosom masih diploid atau mendekati diploid dengan frekuensi Loss of
Heterozygosity (LOH) yang lebih jarang. Perbedaan pola instabilitas kromosom ini
menunjukkan bahwa kedua tipe karsinoma tiroid ini melalui jalur molekuler yang berbeda. Selanjutnya, instabilitas genomik memicu progresi neoplasma tiroid melalui peningkatan aktivasi onkogenik hingga terhindar dari apoptosis. Serupa dengan karsinoma di berbagai organ, proses karsinogenesis pada tiroid terjadi melalui berbagai tahapan (multi-step) sehingga menimbulkan berbagai perubahan yang dapat diamati secara histologik (Viglietto et al., 2012).
Gambar 2.4
Kaskade karsinogenesis neoplasma tiroid (Viglietto et al., 2012).
Terdapat tiga jalur utama perubahan biologi molekuler pada tumor-tumor yang berasal dari sel epitel folikel tiroid yaitu TSH/cAMP, MAP kinase (MAPK) dan P13K/AKT. Jalur mitogenik dan diferensiasi TSH/cAMP terlibat pada hipertiroidisme sedangkan jalur mitogenik MAPK terlibat dalam perkembangan karsinoma tiroid dan jalur P13K/AKT mempengaruhi perkembangan karsinoma yang masih berdiferensiasi maupun yang berdiferensiasi buruk. Mutasi reseptor TSH (TSHR) maupun Guanine nucleotide-binding α subunit 1 (GNAS1) memicu proliferasi sel pada nodul hiperfungsi tiroid maupun adenoma melalui aktivasi
tiroid, meskipun beberapa laporan kasus pernah menunjukkan adanya mutasi GNAS1 pada karsinoma tiroid berdiferensiasi baik (Kondo et al., 2006).
Gambar 2.5
Jalur sinyal sel pada neoplasia sel folikuler (Kondo et al., 2006).
Secara umum, karsinogenesis KTP terjadi melalui jalur kaskade RAS-BRAF-MAPK. Tata ulang RET dan TRK merupakan karakteristik KTP yang berkaitan dengan pecahnya rangkaian DNA. Sedangkan penelitian lain menemukan rendahnya tata ulang kedua gen ini pada KTP dengan mutasi BRAF. Sehingga diketahui adanya dua mekanisme utama pada KTP dalam aktivasi kaskade ini yaitu tata ulang RET atau NTRK1 (Neurotrophic tyrosine kinase receptor1) dan aktivasi point mutation pada BRAF, hanya diperlukan salah satu dari kedua mekanisme ini. Tata ulang RET
atau NTRK selanjutnya menyandi reseptor tirosin kinase (TRK) transmembran (Chien et al, 2012). Sedangkan aktivasi point mutation pada BRAF, akan menjadi komponen signaling intermediet dari jalur MAPK, hal ini terjadi terutama pada tumor yang bersifat sporadik (Chien et al, 2012; Fuhrer et al., 2006; Viglietto et al., 2012)
Tata ulang gen RET/PTC diketahui sebagai alterasi genetik spesifik pertama pada karsinogenesis tiroid. Gen RET mengkode reseptor tirosin kinase dari glial
cell-derived nervous growth factor dan secara endogen terekspresi pada sel
neuroendokrin. Terjadi ekspresi yang salah dari potongan gen RET pada melalui fusi promotor pada regio N-terminal dari gen terkait (disebut PTC-1,2 dan seterusnya) dan regio C-terminal fungsional dari gen RET (mengandung tirosin kinase). Hasilnya adalah aktivasi RAS-RAF-MAPK signaling. Saat ini teridentifikasi lebih dari 8
protein chimera RET/PTC pada karsinoma tiroid, dimana RET/PTC-1 (inv(10)(q11.2;q21) dan RET/PTC-3 atau ELE1-RET (inv(10)(q11.2;q10) terhitung kira-kira 80% dan merupakan fusi gen yang tersering (Chien et al, 2012). Keduanya melibatkan inversi pada lengan panjang kromosom 10, menghasilkan perpaduan antara RET dengan gen Histone H4 (histone protein nucleosome) pada RET/PTC-1 atau RET dengan nuclear receptor coactivator 4 (NCOA4) pada RET/PTC-3 (Chien
et al., 2012; Santoro et al., 2006).
Tata ulang gen RET/PTC spesifik untuk tumor yang memiliki arsitektur klasik dan mikrokarsinoma dan prevalennya ditemukan lebih tinggi (30% sampai 65%) pada keganasan yang disebabkan oleh radiasi (Chernobyl-tumor) dan lebih jarang (5%
sampai 15%) pada kanker yang sporadis. KTP varian klasik berkaitan dengan RET/PTC1 (Chien et al., 2012).
Gambar 2.6
Tata ulang gen RET/PTC. A.Skema tampilan mekanisme molekuler terbentuknya onkogen PTC. B.Perbandingan antara protoonkogen RET dan onkogen RET/PTC
(Viglietto et al., 2012)
Tata ulang gen lainnya pada KTP adalah inversi kromosom 7q menghasilkan fusi antara BRAF dan AKAP 9 (A-kinase anchor protein 9 gene). Fusi protein ini meningkatkan aktivitas kinase. Sepertiga sampai setengah dari kasus KTP ditemukan
gain-of-function mutation pada gen BRAF (Chien et al, 2012; Constantine et al,
2007). BRAF berlokasi pada kromosom 7q32, dan terjadi transversi thymine ke
adenine yang menyebabkan perubahan valine menjadi glutamate pada kodon 600
(BRAF V600E) (Constantine et al., 2007; Salajegheh et al., 2008). Mutasi pada BRAF V600E dapat menyebabkan aktivasi RAF kinase dan secara in vitro dapat menyebabkan transformasi sel dengan efikasi yang lebih tinggi daripada wild-type
BRAF. Mutasi BRAF V600E dilaporkan sebagai defek molekular yang sering terjadi pada KTP yang sporadis (berkisar antara 36% sampai 69%) dan pada KTP klasik (antara 29-69%). Sementara tata ulang gen AKAP9/BRAF (inv(7)(q21-22q34) terjadi pada radiation-induced karsinoma tiroid. Mutasi BRAF berkaitan dengan tumor yang lebih agresif, sehingga memiliki prognosis yang buruk (Chien et al., 2012).
Seperti halnya yang sering dijumpai pada KTF, 13% KTPVF mengalami translokasi kromosom t(2;3)(q13;p25) yang menggabungkan faktor transkripsi khusus tiroid PAX8 ke PPARɤ , reseptor hormon inti yang secara normal terlibat dalam diferensiasi sel berbagai jaringan. Selanjutnya ditemukan bahwa terdapat hubungan antara adanya translokasi PAX8-PPARɤ dengan KTPVF yang multifokal dan dengan invasi vaskuler. Sehingga tata ulangnya ini kemungkinan berperan memicu proses metastasis (Chien et al., 2012; Salajegheh et al., 2008).
Translokasi PAX8-PPARɤ juga disertai mutasi BRAF non konvensional (K601E) yang menimbulkan penggantian lisin oleh glutamat pada kodon 601 (BRAF K601E), akibatnya terjadi peningkatan aktivitas kinase seperti yang terjadi pada mutasi BRAF V600E pada KTP klasik. Namun aktivitas kinase BRAF V600E 2,5 kali lebih besar daripada aktivitas kinase oleh BRAF K601E. Penelitian Trovisco dkk meyakinkan bahwa mutasi BRAF K601E spesifik untuk KTPVF (Chien et al., 2012; Salajegheh et
al., 2008).
Berikutnya juga dilaporkan bahwa pola mutasi Ras pada KTF serupa dengan yang terjadi pada sekitar 21% KTP terutama KTPVF. Hal ini menunjukkan kemungkinan
korelasi yang sangat kuat antara mutasi Ras dengan diferensiasi folikuler pada karsinogenesis tiroid. Terdapat tiga protoonkogen Ras, diantaranya HRAS (pada kromosom 11p11), KRAS (pada kromosom 12p12), dan NRAS (pada kromosom 1p13) merupakan kelompok famili besar protein yang berikatan dengan guanosin triposfat (GTP) (Salajegheh et al., 2008). Mutasi pada karsinoma tiroid ini melibatkan kodon 61 dari HRAS dan NRAS. Diketahui bahwa insiden mutasi Ras lebih jarang dijumpai pada karsinoma tiroid yang berdiferensiasi baik dibandingkan dengan yang berdiferensiasi buruk maupun yang anaplastik. Hal ini membuktikan bahwa mutasi Ras berhubungan dengan progresi tumor (Kondo et al., 2006).
Selain keseluruhan proses intraseluler tersebut, progresi KTP berkaitan dengan berbagai proses ekstraseluler seperti interaksi antar sel maupun interaksi sel dengan ECM yang pada akhirnya juga mempengaruhi kondisi intraseluler (gambar 2.7).
Fibroblast growth factor (FGF) dan reseptornya (FGFR) merupakan regulator
penting dalam proses tomorigenesis maupun angiogenesis pada KTP. Pada berbagai karsinoma tiroid akan terekspresi FGFR1, FGFR3 maupun FGFR4, sedangkan FGFR2 hanya terekspresi pada tiroid normal dewasa. FGFR4 akan terekspresi pada fenotip yang agresif mempengaruhi proliferasi, migrasi maupun diferensiasi sel. Selain itu reseptor tirosin kinase MET yang merupakan reseptor untuk hepatocyte
growth factor (HGF) diketahui terekspresi kuat pada KTP (77-93%) dan berkaitan
Gambar 2.7
Interaksi antar sel dengan sel dan sel dengan ECM pada karsinoma tiroid (Kondo
et al., 2006).
Ligan Vascular endothelial growth factor (VEGF) seperti VEGFA, VEGFB, VEGFC dan VEGFD berikatan dengan reseptornya dan memicu proliferasi sel endotel dan limfatik. Ditemukan bahwa overekspresi VEGFC dan VEGFD pada KTP berkaitan dengan densitas metastasis limfatik maupun KGB. Keseluruhan interaksi ini juga dapat meningkatkan regulasi fibronektin pada KTP yang tidak invasif. Fibronektin merupakan protein matriks ekstraseluler yang mengatur adesi, migrasi, invasi tumor dan metastasis. Molekul adesi ini secara umum menghubungkan sel ke kolagen atau substrat proteoglikan ECM lainnya. Pada kasus KTP yang invasif terjadi penurunan ekspresi fibronektin dan kemampuan adesinya didegradasi oleh MMP (Kondo et al., 2006).