BAB I PENDAHULUAN
2.6. Patogenesis Tumor Ovarium
tertentu.
2.5 Faktor Risiko Tumor ovarium 8,16,17
Hal-hal yang memperbesar risiko terjadinya tumor ovarium ganas di
antaranya adalah umur yang lanjut; adanya sejarah keluarga yang memiliki
penyakit tumor ovarium ganas, kanker payudara, atau kanker usus besar;
mengalamai obesitas; tidak per
pernah melakukan terapi sulih hormon yang lebih dari 5 tahun, serta adanya
mutasi (perubahan) pada gen-gen penyebab tumor.8,16,17
Tumor ovarium ganas merupakan penyebab kematian ke-5 terbanyak di
Amerika Serikat dan merupakan salah satu dari 7 keganasan tersering di seluruh
dunia. Tumor ovarium ganas mencapai angka kematian yang tinggi, dari 25.400
kasus baru tumor ovarium ganas, sekitar 14.300 atau separuh lebih wanita
meninggal karena penyakit ini. Tumor ganas ovarium epithelial yang berasal dari
sel epitel merupakan 90-95% kasus dari seluruh tumor ovarium jinak dan ganas.
Tumor ganas ovarium epitelial jarang dijumpai pada wanita berusia kurang dari
40 tahun. Puncaknya terjadi pada wanita usia 60-64 tahun.
Pada umumnya tumor ovarium ditemukan pada stadium lanjut. Tumor
membesar dan menyebar ke organ sekitarnya tanpa keluhan. Itulah sebabnya
tumor ini dikenal sebagai penyakit yang tumbuh diam-diam namun mematikan
(silent killer). Tumor ganas ovarium umumnya baru menimbulkan keluhan
apabila telah menyebar ke rongga peritoneum, pada keadaan seperti ini tindakan
pembedahan dan terapi adjuvan sering kali tidak menolong. Penderita akan
meninggal karena malnutrisi dan obstruksi usus halus akibat tumor
intraperitoneal.
15,16,17
Kurang lebih 70% dari wanita dengan tumor ovarium didiagnosis
pada stadium lanjut ketika tingkat kesembuhan penyakit hanya 20-30%.
Terjadinya proses malignansi pada epitelial ovarium, setidaknya terdapat
3 (tiga) jalur tumor genesitas yang berbeda untuk menjelaskan heterogenitas
kanker ovarium epitelial (Auesperg et al., 2001), yaitu sebagai berikut :
15,16,17
Pertama, kasus relatif sedikit tampaknya timbul dari akumulasi perubahan
genetik yang mengarah ke transformasi maligna dari kista jinak untuk tumor LMP
adalah kelas rendah dan lamban secara klinis. Dalam tumor ini, mutasi
onkogenik dari K-ras terjadi awal. Family ras dari onkogen K-ras meliputi, H-ras,
dan-N ras. Produk protein mereka berpartisipasi dalam regulasi siklus sel dan
kontrol proliferasi sel. Dengan demikian, mutasi ras telah terlibat dalam
karsinogenesis dengan penghambatan apoptosis seluler dan promosi proliferasi
selular. Sebaliknya, kanker invasif yang timbul dari tumor LMP memiliki mutasi
pada gen supresor tumor p53.
Kedua, sekitar 5-10% karsinoma ovarium epitelial dengan predisposisi
adanya faktor keturunan. Wanita yang lahir dengan mutasi BRCA hanya
memerlukan satu "hit" ke copy normal lainnya (alel) untuk "knock out" produk gen
penekan tumor BRCA. Akibatnya, kanker terkait-BRCA berkembang sekitar 15
tahun sebelum terjadi kasus sporadis. Setelah itu, kanker ovarium dan peritoneal
terkait-BRCA tampaknya memiliki patogenesis molekuler yang unik, yang
memerlukan inaktivasi p53 untuk mengalami progresi. Adapun p53 adalah gen
supresor tumor yang telah dipetakan pada kromosom 17. Produk proteinnya
menghambat sel-sel memasuki tahap berikutnya dari pembelahan sel dan
dengan demikian menghentikan replikasi sel tumor yang tidak terkendali. Mutasi
pada p53 dihubungkan dengan berbagai kanker. Bahkan, hilangnya fungsi
BRCA dan p53 telah terdeteksi awal sebelum invasi, mendukung sebagai
pemicu awal
18
Ketiga, sebagian besar karsinoma tampaknya berasal de novo dari
permukaan sel epitel ovarium yang diasingkan di kista inklusi dalam stroma
ovarium. Sejumlah peristiwa dapat memicu dan jalur selanjutnya telah
dikemukakan. Sebagai contoh, perbaikan jaringan epitel yang terjadi siklik di
permukaan ovarium selama periode panjang ovulasi berulang membutuhkan
proses proliferasi seluler yang cukup sering. Pada wanita tersebut, mutasi
spontan p53 yang timbul selama sintesis DNA yang menyertai proliferasi ini
tampaknya memainkan peran utama dalam proses karsinogenesis. Hal ini
menimbulkan postulat beberapa jalur perkembangan kanker yang mungkin
berasal dari awal inaktivasi gen yang tak terhitung banyaknya
18
Gambar 2. Proses Karsinogenesis Ovarium (Auersperg et al, 2001)
2.7 Stadium Tumor ovarium jinak dan ganas berdasarkan FIGO
Stadium I : Tumor terbatas pada ovarium.
Stadium Ia : Pertumbuhan terbatas pada 1 ovarium
Stadium Ib : Pertumbuhan terbatas pada kedua ovarium;
Stadium Ic : Tumor dengan stadium la atau Ib dengan pertumbuhan tumor
dipermukaan luar satu atau kedua ovarium; atau dengan kapsul
pecah; atau dengan asites berisi sel ganas atau dengan bilasan
Stadium II : Pertumbuhan pada satu/kedua ovarium dan perluasan ke
panggul
Stadium IIa : Perluasan dan atau metastasis ke uterus dan/ atau tuba
Stadium IIb : Perluasan ke jaringan pelvis lainnya
Stadium IIc : Tumor stadium Ila atau llb tetapi dengan tumor pada permukaan
satu atau kedua ovarium, kapsul pecah; atau dengan asites yang
mengandung sel ganas atau dengan bilasan peritoneum positif.
Stadium III : Tumor mengenai satu atau kedua tumor dengan implan
peritoneum, di luar pelvis dan/atau KGB retroperitoneal atau
inguinal positif. Metastasis permukaan hati masuk stadium III.
Tumor terbatas dalam pelvis kecil, tetapi secara histologik
terbukti meluas ke usus besar atau omentum.
Stadium IIIa : Tumor terbatas di pelvis kecil dengan KGB negatif tetapi secara
histologik dan dikonfirmasi secara mikroskopik adanya
penumbuhan (seeding) di permukaan peritoneum abdominal
Stadium IIIb : Tumor mengenai satu atau kedua ovarium dengan implantasi
pada permukaan peritoneum dan terbukti secara mikroskopik,
diameter tidak melebihi 2 cm, dan KGB negatif
Stadium IIIc : Implan di abdomen dengan diameter > 2 cm dan / atau KGB
retroperitoneal atau inguinal positif.
metastasis jauh. Disertai efusi pleura dengan hasil sitologi
positif dimasukkan dalam stadum IV. Begitu juga metastasis ke
parenkim hati.18
2.8 Klasifikasi Histopatologis
Tumor ovarium jinak dan ganas berasal dari jenis epithelial.
Tumor ovarium jinak dan ganas jenis epithelial diklasifikan seperti tersebut di
bawah ini :
- Serous tumours
- Mucinous tumours
- Endometrioid tumours
- Clear cell tumours
- Brenner tumours
- Undifferentiated carcinomas
Gambar 3. Tipe Histologi Dari Tumor Ganas Ovarium
Tumor ovarium jinak dan ganas jenis epithelial juga dibagi sesuai grading /
differensiasinya seperti :
- GX : Grading tidak dapat ditentukan
- G1 : Berdifferensiasi baik
- G2 : Berdifferensiasi sedang
- G3 : Berdifferensiasi buruk.
Keganasan ovarium jenis non-epithelial 11,15
Jenis Tumor Ovarium Sel Germinal
1. Dysgerminoma
2. Teratoma
a. Mature
b. Immature
3. Endodermal sinus tumor
4. Embryonal carcinoma
5. Polyembryoma
6. Choiocarcinoma
7. Mixed forms
Jenis Tumor Sex-cord Stromal 11,15
1. Granulosa-stromal-cell tumors
A. Granulosa-cell tumors
B. Tumors in thecoma-fibroma group
2. Fibroma-Fibrocarcoma
3. Sclerosing stromal tumor
2. Androblastomas; Sertoli-Leydig-cell tumors
3. Gynandroblastoma
4. Unclassified.
2.9 Diagnosis Differensial 11,15
Tumor ovarium jinak, tumor korpus uteri, mioma uteri, tumor abdomen
non-ginekologis lainnya.
2.10 Pemeriksaan Penunjang 11,15,18
Radio-diagnostik
Foto toraks. Bila memungkinkan dilakukan CT-Scan abdomino-pelvik.
Barrium enema apabila dicurigai adanya kanker traktus gastro intestinal. Pada
kasus-kasus tertentu yang tidak mungkin dilakukan operasi, maka dilakukan
pungsi asites (pemeriksaan sitologi) atau biopsi jarum.
Ultrasonografi
16,19,20
Merupakan pemeriksaan non invasif dan relatif murah dapat secara tegas
membedakan tumor kistik dengan tumor padat. Tumor dengan bagian padat
kemungkinan keganasan meningkat. Sebaliknya tumor kistik tanpa echo-internal
kemungkinan keganasan rendah. Pemakaian USG transvaginal dapat
meningkatkan ketajaman diagnosis karena mampu menjabarkan morfologi
dengan baik. Morfologi yang perlu diperiksa adalah:
• Volume
• Tebal septum ( > 3 mm)
• Adanya pertumbuhan papil
• Jika alat USG dilengkapi dengan color doppler, perlu diperiksa Neovaskularisasi dengan penurunan indeks resistensi (
< 0.41).
2.11 Skrining pada Kanker Ovarium 16,19,20,21,22
Seperti yang telah dijelaskan sebelumnya, kanker ovarium epitel dibagi
atas 3 tipe, yaitu serous, mucinosum dan endometrioid. Kanker ovarium epitel
jenis serosum memiliki epitel yang mirip dengan epitel tuba falopii, jenis
musinosum mirip dengan epitel endoserviks dan endometrioid mirip dengan
epitel pada endometrium. Ketiga jenis ini sama sekali tidak berasal dari sel di
ovarium. Diduga berasal dari epitel coelomic yang berpotensi untuk berkembang
menjadi epitel jenis apapun, akan tetapi pendapat ini diragukan oleh karena
perbedaan embriologi dari ovarium yang berasal dari mesothelium dan
karsinoma ovarium yang sebagian besar berasal dari epitel duktus mullerian
(paramesonephric). Selain itu, terdapat juga bukti yang kuat bahwa secara
morfologi, fungsional dan molekuler bahwa epitel permukaan ovarium juga
berasal dari duktus wolfiian (mesonephric). Duktus wolffian (mesonephric) dan
mullerian (paramesonephric) adalah duktus yang primitif yang ada pada semua
embrio selama periode perkembangan ambiseksual (sampai 8 minggu usia
kehamilan). Setelahnya, salah satu duktus akan menetap dan berkembang
menghilang pada bulan ketiga kehamilan kecuali untuk duktus sisa yang tidak
fungsional. Proses ini juga dipengaruhi oleh hormonal.
Dasar embriologi inilah yang mendukung bahwa epitel ovarium yang
berkembang menjadi kanker ovarium epitelial mengarahkan kepada studi
proteomic terhadap pengembangan skrining terhadap kanker ovarium epitelial,
salah satunya ditemukannya protein spesifik dari epitel epididimis pria bagian
distal yang berasal dari duktus wolffian (mesonephric) yang homolog dengan
epitel ovarium wanita.
22,23
11
Gambar 4. (A). Potongan transversal ovarium pada minggu ke-7 menunjukkan degenerasi sex cords primitif dan pembentukan cortical cords. (B) Ovarium dan duktus genitalia pada bulan ke-5.18
Gambar 2.5 Embryonic coelomic epithelium berdiferensiasi menjadi Ovarian surface Epithelium (OSE)18
Berdasarkan teori embriologi, epitel permukaan ovarium (OSE/ovarian
surface epithelium) yang awalnya dinamakan epitel germinal bukan berasal dari
epitel mulleri, namun diduga bahwa OSE berasal dari metanephros. Terdapat
beberapa kandidat asal kanker ovarium, yang pertama adalah epitel permukaan
ovarium (OSE) dengan teori metaplasia selomik yang selama ini dianut, yang
kedua adalah sistem mullerian sekunder dengan teori hipotesis mulleri dan yang
ketiga, prekursor awal adalah dari fimbria tuba falopii yang homolog dengan
duktus wolfii (mesonephricus).
Terdapat bukti bahwa fimbria tuba falopii merupakan kandidat terkuat asal
karsinoma serosum pelvik yang selama ini dianggap primernya berasal dari
ovarium, dimana bukti ini disimpulkan dari adanya karsinoma tuba tersembunyi,
ataupun displasia tuba falopii pada pasien-pasien yang menjalani pembedahan
salpingoophorektomi bilateral profilaksis karena mutasi BRCA-1/BRCA-2 bahkan
sebelum adanya lesi pada ovarium, bukti kedua berasal dari kesamaan profil
mutasi genetik pada karsinoma serosum ovarii high grade dengan mutasi TP53.
Adanya bukti bahwa dengan memodifikasi faktor-faktor yang dapat mengurangi
inflamasi tuba dapat mengurangi kejadian kanker ovarium secara epidemiologi,
dan akhirnya karsinoma ovarium epitelial jenisnya tidak sama dengan epitel
ovarium asli (mesotel), bahkan mesotelioma sangat jarang dijumpai.25,26
2.11.1 Human Epidydimis Protein-4 (HE4)
HE4 adalah gen yang paling sering di regulasi pada karsinoma epitel
ovarium berdasarkan ekspresi profil gen. Beberapa publikasi telah
mendemonstrasikan superioritas HE4 dibanding CA125 sebagai penanda tumor
pada tumor ganas ovarium. Secara spesifik kemampuan HE4 untuk
membedakan penyakit jinak dari penyakit yang ganas dari sensitifitasnya mampu
memberikan keuntungannya dibanding CA125 saja dalam mendeteksi tumor
ganas ovarium. Tentu saja penggunaan CA125 dalam deteksi Tumor ganas
ovarium di wanita premonopause diasosiasikan dengan sentifitas dan spesifitas
yang sangat rendah.
HE4 merupakan protein yang terdiri dari gugus asam dengan inti
4-disulfida (whey acidic four-disulfide core/WFDC) yang diduga bersifat
trypsin-inhibitor. HE-4 pertama kali diidentifikasi dari epitel epididymis distal dan diduga
sebagai protease inhibitor yang terlibat dalam proses pematangan sperma.
27,26
HE4 (WFDC2) pertama kali ditemukan dan di golongkan oleh Kirchhoff et
al tahun 1998 dalam pengkodean skrining cDNA jaringan epididimal manusia.
Hasil studi setelahnya mendapatkan bahwa ekspresi dari HE4 ditemukan pada
jaringan sistem reproduktif laki-laki. Diidentifikasi dari epitel epididymis distal dan
diduga sebagai protease inhibitor yang terlibat dalam proses pematangan
sperma. Dengan hibridisasi northern, Bingle et. al mendeteksi ekspresi mRNA
HE4 di paru-paru, ginjal dan kelenjar liur. Galgano et. al menganalisa bentuk
ekspresi HE4 pada jaringan manusia yang normal dan yang ganas dengan
menggunakan mikroaray cDNA. Dimana ditemukan kadar HE4 yang relatif tinggi
pada trakea dan kelenjar liur. Dengan menggunakan PCR kuantitatif real-time,
dapat dideteksi kadar HE4 mRNA yang tinggi di epididimis, trakea dan paru, dan
dalam kadar sedang ditemukan pada prostat, endometrium dan payudara. Dan
ditemukan kadar yang sedikit atau tidak ada terdeteksi ekspresi HE4 di kolon,
ovarium, hati, plasenta, sel darah tepi dan otot skelet. Dalam kadar HE4 yang
normal, tidak menunjukkan suatu kelainan atau keadaan yang abnormal. Domain
protein WAP mempunyai aktivitas sebagai Protease Serine Inhibitor dan
disekresi oleh sel inflamasi, yang berperan dalam mekanisme pertahanan tubuh
terhadap mikroorganisme. Secara in vitro, pengembangan WAP cDNA
menunjukkan fungsi yang beragam, seperti efek terhadap pertumbuhan sel dan
differensiasi sel.
HE4 adalah salah satu dari 14 gen homolog pada kromosom 20q12-13.1
yang mengkode protein dengan WFDC. Dimana WFDC terdiri dari 50 sekuens
asam amino dengan delapan cysteine residu yang membentuk empat ikatan
disulfide. Gen HE4 mengkode 13kD protein, walaupun di dalam proses maturasi
glycocylated membentuk protein kira-kira 20-25 kD. Lokus kromosom 20q13
menunjukkan variasi kromosom pada beberapa tipe kanker, seperti keganasan
pada rongga mulut, payudara, ovarium, kolon, pankreas, lambung dan uterus.
Pada lokus kromosom ini juga mempunyai beberapa protein WAP lain, seperti
elafin dan Secretory Leucocyte Proteinase Inhibitor (SLPI), yang telah digunakan
sebagai penanda tumor untuk penyakit keganasan.
HE4 diekspresikan di dalam beberapa jaringan normal termasuk epithelial
traktus respiratorius, traktus reproduksi, dan kelenjar saliva. Selain itu,
peningkatan kadar HE4 dapat ditemukan pada tumor ovarium jinak dan ganas,
kanker paru, kanker colon dan kanker payudara.
27,28,29
HE4 diover-ekspresikan 93% sebagai serous, 100% dari epithelial
endometrioid tumor ovarium jinak dan ganas, dan 50% dari clear cell (bukan
musinosum) tumor ovarium jinak dan ganas.
12,14
Pada pemeriksaan kuantitatif kadar serum HE4 dengan metode ELISA
didapatkan kadar HE4 yang berbeda-beda. Pemeriksaan HE4 – EIA (Enzyme
Immunometric Assay) ini juga dapat digunakan untuk menilai rekurensi dan
progresifitas pada pasien yang menderita tumor ganas ovarium. Peningkatan
kadar serum HE4 juga dapat dijumpai pada penyakit bukan keganasan,
sehingga pemeriksaan HE4 tidak dapat digunakan secara absolut untuk
menentukan diagnosa, maka pemeriksaan kadar serum HE4 untuk tumor ganas
ovarium sebaiknya diikuti dengan monitoring atau penilaian secara klinis
terhadap penyakit ini.
27,28,29
Pada penelitian yang dilakukan oleh Immuni-Biological Laboratories,
didapatkan 94,4% wanita sehat mempunyai nilai kadar serum HE4 dibawah 150
pM (picomolar) atau picomole/L.9 Huhtinen dkk, pada penelitiannya menunjukkan
rata-rata kadar serum HE4 pada endometriosis 45,5 pM dimana kontrol pada
wanita sehat mempunyai nilai rata-rata 40,5 pM dengan rentang 15,2 – 111,0
pM. Dan didapatkan konsentrasi yang sangat tinggi pada tumor ganas ovarium
dengan nilai rata-rata 1.125,4 pM dengan rentang 46,5 – 10.250,0 pM. Dan juga
ada peningkatan secara signifikan pada kanker endometrial (99,2 pM) dengan
rentang 26,5 – 330,5 pM.
Efektifitas pemeriksaan kadar serum HE4 dalam monitoring
perkembangan penyakit telah dikemukakan dalam sebuah studi dimana
dilakukan penelitian terhadap 354 pasien dan dinilai perubahan yang terjadi pada
kadar serum HE4. Suatu perubahan yang bermakna dinilai jika ada peningkatan
kadar serum HE4 lebih besar dari 25% dari kadar HE4 sebelumnya. Ternyata
60% dari sampel yang menunjukkan peningkatan kadar serum HE4 lebih besar
dari 25% menunjukkan progresifitas yang bermakna, sedangkan 75% pasien
dengan peningkatan kurang dari 25% dari kadar serum HE4 sebelumnya
menunjukkan progresifitas penyakit yang tidak bermakna. Namun hasil
perubahan kadar serum HE4 ini harus diikuti dengan pemeriksaan secara klinis
dari perkembangan penyakit.
28
Dalam sebuah studi, dinilai sembilan penanda tumor, dalam serum wanita
dengan massa adnexal, berdasarkan kemampuan dalam meningkatkan
sensitivitas CA125 untuk prediksi keberadaan tumor ganas ovarium. Dinilai pada
spesifisitas yang telah ditentukan sebelumnya 90%, 95% dan 98%. Diantara ke
sembilan penanda tumor yang dikaji, hanya HE4 yang meningkatkan sensitivitas
CA125 secara signifikan. Untuk semua pasien, kombinasi CA125 dan HE4
memberikan sensitivitas 80,7% pada spesifisitas 90%, dibandingkan dengan
61,2% dan 77,6% masing-masing untuk CA125 dan HE4 secara sendiri-sendiri.
Peningkatan sangat mencolok pada wanita dengan penyakit Stadium I, dimana
kombinasi HE4 dan CA125 memberikan sensitivitas 46,1% pada spesifisitas
90%, sementara sensitivitas CA125 dan HE4 masing-masing 23,1% dan 46,2%.
Temuan ini menunjukkan bahwa HE4 meningkatkan sensitivitas pada penyakit
stadium dini dibandingkan dengan CA125.2 Namun pada spesifisitas 95%
didapatkan nilai sensitifitas dari kombinasi CA 125 dan HE-4 adalah 76,4%.
HE-4 diekspresikan di beberapa jaringan normal termasuk epitelial
traktus reproduksi. Peningkatan kadar HE4 dalam satuan picomole (pM)
dapat ditemukan pada tumor jinak ginekologi lainnya, tumor paru dan
jaringan normal dengan kadar HE-4 yang bervariasi 0 sampai lebih dari 500
pM (Tabel 2.3). Pada kanker ovarium, HE4 diover-ekspresikan pada 93% sel
epitel tumor ovarium serous. Sebanyak 94.4% wanita sehat menunjukkan kadar
HE4 dibawah 150 pM.
28
28
2.11.2 CA125 Antigen
CA-125 (antigen kanker-125) adalah antigen permukaan-sel dengan berat
molekul tinggi. Substansi ini adalah merupakan antigen coelomic, yang
terdeteksi pada 80% karsinoma epitelial. Namun antigen ini disekresikan dari
jaringan normal, seperti epithelium coelom, amnion dan derivatifnya, sistem
pernapasan, organ mesenterik dan epitelial sistem genital perempuan. Karena
itu, adanya kadar CA-125 normal adalah disebabkan fungsi sekresi organ
ini.
CA 125 pertama sekali dideskripsikan oleh Bast dkk, pada tahun 1981,
CA 125 adalah suatu glikoprotein yang dikenal oleh antibodi monoklonal murine
OC 125 sebagai penanda keganasan epithelial. CA 125 diekspresikan oleh epitel
coelomic dan amnion sewaktu perkembangan janin. Pada orang dewasa, CA
125 dihasilkan oleh jaringan yang berasal dari coelomic dan epitel mullerian. CA
125 digunakan sebagai penanda tumor yang paling banyak untuk tumor ganas
ovarium, walaupun CA 125 juga dapat meningkat pada beberapa keganasan lain
seperti kanker pankreas, kanker payudara dan kanker paru-paru.
Kadar serum CA 125 kurang dari 35 U/ml dianggap kadar yang normal.
Menurut Kenemans dan kawan-kawan 1% dari 888 wanita sehat mempunyai
kadar yang lebih dari 35 U/ml. Kadar CA 125 lebih dari 65 U/ml bisa terjadi pada
kehamilan trimester pertama dan sewaktu menstruasi.
9,30,31
Beberapa penyakit juga ditemukan kadar CA 125 yang meninggi antara
lain pasien dengan gagal jantung kongestif, tuberkulosis, atau sirosis hepatis.
Dapat juga ditemukan kadar yang meningkat pada kelainan ginekologi seperti
mioma uteri, tumor ovarium jinak, endometriosis atau kista endometriosis. CA
125 juga dapat ditemukan meningkat pada tumor yang berasal dari jaringan lain
yang sudah metastasis ke ovarium. Didapati kadar serum CA 125 yang
meningkat pad sekitar 50% pasien dengan tumor ganas ovarium stadium I dan
lebih dari 90% wanita dengan tumor ganas ovarium stadium lanjut.
9,30,31 9,30,31 2.12 Kerangka Konsep