SENSITIVITAS & SPESIFISITAS
HUMAN EPIDIDYMIS
PROTEIN-4
(HE4) DAN ANTIGEN KANKER CA125
SEBAGAI BIOMARKER PADATUMOR OVARIUM JINAK
DAN GANAS DI RSUP. H. ADAM MALIK MEDAN
TESIS
OLEH :
ALI AKBAR
DEPARTEMEN OBSTETRI DAN GINEKOLOGI
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
RSUP. H. ADAM MALIK
M E D A N
PENELITIAN INI DIBAWAH BIMBINGAN TIM-5
Pembimbing :
Dr.Sarah Dina, SpOG.K
Dr.Henry Salim Siregar, SpOG.K
Penyanggah :
Prof. Dr. Daulat H. Sibuea, SpOG(K)
Dr. Indra Gunasti Munthe, SpOG(K)
Dr. Deri Edianto, SpOG(K)
Diajukan untuk melengkapi tugas-tugas dan memenuhi
salah satu syarat untuk mencapai keahlian dalam
HALAMAN PENGESAHAN
Penelitian ini telah disetujui oleh TIM – 5 :
PEMBIMBING :
Dr. Sarah Dina, Sp.OG.K
Pembimbing I Tgl : Mei 2012
...………...
Dr. Henry Salim Siregar, Sp.OG.K
Pembimbing II Tgl : Mei 2012
……….
PENYANGGAH
Prof. Dr. Daulat H. Sibuea, Sp.OG.K
Sub bagian Feto Maternal Tgl : Mei 2012
………
Dr. Indra Gunasti Munthe, SpOG(K)
Subbagian Fertilitas Endokrinologi & Reproduksi Tgl : Mei 2012
………....
Dr. Deri Edianto, Sp.OG(K)
Subbagian Onkologi Ginekologi
Tgl : Mei 2012
DAFTAR ISI
Halaman
DAFTAR ISI...
DAFTAR TABEL...
DAFTAR GAMBAR...
DAFTAR SINGKATAN...
BAB I PENDAHULUAN………
i
iv
v
vi
1
1.1. Latar Belakang………. 1
1.2. Rumusan Masalah………..………... 5
1.3. Tujuan Penelitian…..…………. ………...
1.3.1 Tujuan Umum………...
1.3.2 Tujuan Khusus………. 6
6
6
1.4. Manfaat Penelitian………..………
1.4.1 Manfaat Bagi Praktisi...
1.4.2 Manfaat di Bidang Pelayanan Kesehatan...
1.4.3 Manfaat di bidang Pendidikan dan Penelitian...
1.4.4 Manfaat bagi masyarakat... 7
7
7
7
8
BAB II TINJAUAN PUSTAKA….………. 9
2.1. Anatomi dan Fisiologi Ovarium...
2.2 Tumor Ovarium ( Neoplasma Ovarium )...
2.2.1. Tumor ovarium ( neoplasma ovarium jinak tipe epitelial)...
2.2.2. Tumor malignan ovarium...
2.3. Gejala Tumor Ovarium...
2.5. Faktor Resiko Tumor Ovarium...
2.6. Patogenesis Tumor Ovarium...
2.7. Stadium tumor ovarium jinak dan ganas berdasarkan FIGO...
2.9 Diagnosis Differensial... 2.8. Klasifikasi Histopatologis...
2.10 Pemeriksaan Penunjang...
2.11 Skrining pada Kanker Ovarium...
2.11.1 Human Epididymis Protein-4 ( HE-4)...
2.11.2 Ca-125 Antigen...
2.12 Kerangka Konsep...
BAB III METODE PENELITIAN..………
3.1. Rancangan Penelitian..……….….…….. …..……….
3.2. Waktu dan Tempat.… ………..………...
3.3. Populasi dan sampel penelitian...
3.3.1 Populasi...
3.3.2 Sampel Penelitian...
3.4. Kriteria Penelitian...
3.4.1 Kriteria Inklusi...
3.4.2 Kriteria Eksklusi...
3.5 Perhitungan Besar Sampel...
3.6. Analisa Data...
3.7. Alur Penelitian...
BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN………..…
BAB V KESIMPULAN DAN SARAN...
5.1 Kesimpulan...
5.2 Saran...
DAFTAR PUSTAKA………..………..…….………
DAFTAR TABEL
Tabel 1 Distribusi Kadar HE4...32
Tabel 4.1 Tabel Karakteristik berdasarkanhistopatologi...39
Tabel 4.2 Tabel Sebaran hasil Pemeriksaan Histopatologi dari tumor
ovarium jinak dan ganas...41
Tabel 4.3 Perbandingan Cut-off point, sensitivitas, spesifisitas antara
DAFTAR GAMBAR
Gambar 1 Tiga Tipe Utama Tumor Ovarium...11
Gambar 2 Proses Karsinogenesis Ovarium...19
Gambar 3 Berbagai Subtipe histologik dari tumor ovarium ganas...22
Gambar 4 (A) Potongan transversal ovarium pada minggu
ke-7 menunjukkan degenerasi sex cords primitif dan
pembentukan cortical cords...26
(B) Ovarium dan duktus genitalia pada
bulan ke-5...26
(C) Embryonic coelomic epithelium berdiferensiasi
DAFTAR SINGKATAN
- AKH : Angka Ketahanan Hidup
- HE-4 : Human Epididymis Protein – 4
- WFDC : Whey Acidic Four- Disulfide Core
- WAP : Whey Acidic Protein
- SLPI : Secretory Leucocyte Proteinase Inhibitor
- LH : Luteinizing Hormone
- hCG : Human Chorionic Gonadotropin
- TCC : Transitional Cell Carcinoma
- LMP : Low Malignant Potential
- BRCA : Breast Cancer gene
- KGB : Kelenjar Getah Bening
- CT-Scan : Computed Tomography- Scan
- USG : Ultrasonography
- OSE : Ovarian Surface Epithelium
- cDNA : core Deoxyribo Nucleic Acid
- mRNA : messenger Ribo Nucleic Acid
- pM : picomolar
- ELISA : Enzyme Link Immuno Sorbent Assay
- CA-125 : Cancer Antigen 125
- RSHAM : Rumah Sakit Haji Adam Malik
- SD : Standar Deviasi
- EOC : Epithelial Ovarian Carcinoma
KATA PENGANTAR
Segala Puji dan Syukur saya panjatkan ke hadirat Allah SWT Yang Maha
Pengasih Lagi Maha Penyayang, Tuhan Yang Maha Kuasa, berkat Ridha dan
Karunia-Nya penulisan tesis ini dapat diselesaikan.
Tesis ini disusun untuk melengkapi tugas-tugas dan memenuhi salah satu syarat
untuk memperoleh keahlian dalam bidang Obstetri dan Ginekologi. Sebagai
manusia biasa, saya menyadari bahwa tesis ini banyak kekurangannya dan
masih jauh dari sempurna, namun demikian besar harapan saya kiranya tulisan
sederhana ini dapat bermanfaat dalam menambah perbendaharaan bacaan
khususnya tentang SENSITIVITAS DAN SEPESIFITAS HUMAN EPIDIDYMIS PROTEIN-4 (HE4) DAN ANTIGEN KANKER CA125 SEBAGAI BIOMARKER PROGNOSTIK PADATUMOR OVARIUM JINAK DAN GANAS DI RSUP. H. ADAM MALIK MEDAN
Dengan selesainya laporan penelitian ini, perkenankanlah saya menyampaikan
rasa terima kasih dan penghargaan yang setinggi-tingginya kepada yang
terhormat :
1. Rektor Universitas Sumatera Utara, yang telah memberikan kesempatan
kepada saya untuk mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis di
Fakultas Kedokteran USU Medan.
2. Dekan Universitas Sumatera Utara, Prof. Gontar Alamsyah Siregar,
SpPD(KGEH) yang telah memberikan kesempatan kepada saya untuk
mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis di Fakultas Kedokteran USU
Medan.
3. Prof. Dr. Delfi Lutan, MSc, SpOG (K), Kepala Departemen Obstetri dan
Ginekologi FK-USU Medan; Dr. M. Fidel Ganis Siregar, SpOG (K), Sekretaris
Departemen Obstetri dan Ginekologi FK-USU Medan; Dr. Henry Salim
Siregar, SpOG (K), Ketua Program Studi Dokter Spesialis Obstetri dan
Ginekologi FK-USU Medan, Dr. M. Rhiza Tala, SpOG (K), Sekretaris
juga Prof. Dr. Djaffar Siddik, SpOG (K), Prof. Dr. Hamonangan Hutapea,
SpOG(K), Prof. DR. dr. M. Thamrin Tanjung, SpOG (K), Prof. Dr. R. Haryono
Roeshadi, SpOG (K), Prof. Dr. T.M. Hanafiah, SpOG (K), Prof. Dr. Budi R.
Hadibroto, SpOG (K), dan Prof. Dr. Daulat H. Sibuea, SpOG (K), Prof. M.
Fauzie Sahil, SpOG(K) yang telah bersama-sama berkenan menerima saya
untuk mengikuti pendidikan spesialis di Departemen Obstetri dan Ginekologi.
4. Dr. Sarah Dina, SpOG (K), dan Dr. Henry Salim Siregar, SpOG(K) selaku
pembimbing, Prof.Dr.Daulat H.Sibuea,SpOG(K) Dr. Deri Edianto, SpOG(K),
Dr.Indra Gunasti Munthe, SpOG(K) selaku penyanggah , yang penuh
dengan kesabaran telah meluangkan waktu yang sangat berharga untuk
membimbing, memeriksa, dan melengkapi penulisan tesis ini hingga selesai.
5. Kepada Dr. J.S. Khoman, Sp.OG.K, Dr. Herbert Sihite, Sp.OG, Dr. Jenius L.
Tobing, Sp.OG, Dr. Aswar Aboet, Sp.OG.K, Dr. Makmur Sitepu, Sp.OG.K, Dr.
Nazaruddin Jaffar, Sp.OG.K, Dr. Ichwanul Adenin, Sp.OG.K, saya ucapkan
terima kasih atas bimbingan yang telah diberikan kepada saya selama
menempuh pendidikan ini.
6. Dr. Hotma Partogi Pasaribu SpOG (K), selaku Ayah Angkat saya selama
menjalani masa pendidikan, yang telah banyak mengayomi, membimbing dan
memberikan nasehat-nasehat yang bermanfaat kepada saya dalam
menghadapi masa-masa sulit selama pendidikan.
7. Dr. Surya Dharma, MPH yang telah meluangkan waktu dan pikiran untuk
membimbing untuk membimbing saya dalam penyelesaian uji statistik tesis
8. Seluruh Staf Pengajar di Departemen Obstetri dan Ginekologi FK-USU
Medan, yang secara langsung telah banyak membimbing dan mendidik saya
sejak awal hingga akhir pendidikan.
9. Direktur RSUP H. Adam Malik Medan, RSUD Dr.Pirngadi Medan, Rumkit
DAM I Bukit Barisan, RS Tembakau Deli, RS Haji Mina, RS Sundari yang
telah memberikan kesempatan dan sarana untuk bekerja sama selama
mengikuti pendidikan di Departemen Obstetri dan Ginekologi.
10. Khususnya kepada Teman-Teman Dr. Irwansyah Putra, M.Ked(OG), Dr.
Ulfah Wijaya Kusuma, M.Ked(OG), Dr.ArjunaSaputra M.Ked(OG), Dr. Janwar
Sahnanda, M.Ked(OG), Dr. Ismail Usman, Dr. Aries Misrawany terima kasih
yang sebesar-besarnya atas dukungan yang diberikan kepada saya selama
ini.
11. Kepada senior-senior saya, Dr. Hayu Lestari Haryono, Sp.OG, Dr. T.M. Rizki,
Sp.OG, Dr. Mulda F. Situmorang, Sp. OG, Dr. Sim Romi, Sp.OG, Dr. Dwi
Faradina, Sp.OG, Dr. Aidil Akbar, Sp.OG, Dr. David Luther Lubis, Sp.OG, Dr.
Ronny Pumala Bangun, Sp.OG, Dr. Tomy, Sp.OG, Dr. M. Rizky Yasnil,
Sp.OG, Dr. Lily Kuswani, Sp.OG, Dr. Yuri Andriansyah, dan Dr. Heika
Natasha Silitonga, M.Ked(OG), terima kasih atas bimbingan yang diberikan
kepada saya selama masa pendidikan.
12. Kepada tim jagaku, Dr. Robby Pakpahan, Dr. Ferdiansyah Putra Harahap, Dr.
Henry Gunawan, Dr. M. Wahyu Wibowo, Dr. Ray C.Barus, Dr. Anindita
Novina, Dr. Bandini, Dr. Dewi Andriyati, Dr. Johan Ricardo, Dr. Rizal
Kurniawan Aritonang, Dr. Aurora Marezkha Farrah, Dr. Trishna, terima kasih
atas kebersamaan kita selama ini.
13. Kepada Dr. Meity Elvina, Dr. M. Faisal Fahmi, Dr. Ade Ayu C, terima kasih
Sembah sujud hormat dan terima kasih yang tidak terhingga saya sampaikan
kepada kedua Orang Tua Saya yang terkasih, H.Usman Hasibuan dan
Hj.Sundari.AM.Keb yang telah membesarkan, membimbing, mendoakan, serta
mendidik saya dengan penuh kasih sayang dari masa kanak-kanak hingga kini
mengantarkan saya meraih cita-cita, tanpa kenal lelah memberikan motivasi dan
perhatian selama saya menjalani pendidikan ini. Terima kasih atas dorongan dan
semangat yang telah diberikan kepada saya.
Mertua saya Prof.dr.H.Achsanudin Hanafie,SpAn-KIC dan dr.Hj.Feraluna
Nasution,SpA-MHA saya ucapkan terima kasih atas dukungan dan doa yang
diberikan kepada saya.
Istri saya tercinta Dr. Wulan Fadinie , tiada kata lain yang dapat saya
sampaikan selain terima kasih atas kesabaran, dorongan, semangat,
pengorbanan, dan doa yang telah diberikan kepada saya sehingga saya dapat
menyelesaikan pendidikan ini. Buat buah hatiku tersayang Jabonar Habibi
Akbar Hasibuan , anugerah yang terindah dalam hidup kami yang menjadi
sumber inspirasi saya dalam menyelesaikan pendidikan ini.
Kepada saudara/i ku, kakakku Rafiana Sari Hasibuan,S.Kep,Ners, Adikku
Achmad Syofi Hasibuan,SE,MM, M.Ramadan Hasibuan, M.Fauji Hasibuan
serta saudara-saudara iparku, terima kasih atas kasih sayang, doa, dorongan
dan semangat yang diberikan kepada saya selama ini.
Akhirnya kepada seluruh keluarga handai tolan yang tidak dapat saya sebutkan
namanya satu persatu, baik secara langsung maupun tidak langsung, yang telah
banyak memberikan bantuan, baik moril maupun materil, saya ucapkan terima
kasih yang sebesar-besarnya.
Semoga Allah SWT senantiasa memberikan rahmat-Nya kepada kita semua.
Medan, Mei 2012
SENSITIVITAS & SPESIFISITAS
HUMAN EPIDIDYMIS PROTEIN-4
(HE4) DAN ANTIGEN KANKER CA125
SEBAGAI BIOMARKER
PROGNOSTIK PADA
TUMOR OVARIUM JINAK DAN GANAS
DI
RSUP. H. ADAM MALIK MEDAN
Dina S, Siregar HS, Akbar A
Departemen Obstetri dan Ginekologi, Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara, Unit/Sub-Divisi Onkologi Ginekologi, Departemen Obstetri dan Ginekologi FK-USU, Medan,
Indonesia, Mei 2012
ABSTRAK
Tujuan penelitian : Untuk mengetahui sensitivitas dan spesifisitas serum HE4
dan antigen kanker CA-125 sebagai penanda tumor dalam membedakan tumor
ovarium jinak dan ganas di Departemen Obstetri dan Ginekologi FK USU-RSUP.
H. Adam Malik.
Desain penelitian : Desain penelitian ini adalah menggunakan uji diagnostik
dengan pendekatan observasional. Penelitian dilakukan di Departemen
Obstetri dan Ginekologi RSUP. H. Adam Malik Medan serta Laboratorium
Prodia. Waktu penelitian ini adalah Desember 2011 sampai April 2012.
Hasil : Penelitian ini dilakukan terhadap 64 wanita yang memenuhi kriteria inklusi
yakni 32 wanita yang termasuk dalam kelompok tumor ovarium jinak dan 32
wanita yang termasuk dalam kelompok tumor ovarium yang ganas. Pada
penelitian ini didapatkan Cut off point untuk CA 125 adalah 96,1 U/ml dengan
sensitivitas 84,4 % dan spesifisitas 78,1%. Sedangkan pada penanda tumor
HE-4 didapatkan cutt off point 66,5 pM dengan sensitivitas 75% dan spesifisitas
75%.
Kesimpulan : Didapati bahwa sensitivitas dan spesifisitas kadar Ca 125 lebih
HE-4, maka penggunaannya sebagai penanda tumor tunggal dapat
dikategorikan lemah dalam kemampuannya untuk mendiagnosa ataupun
menyingikirkan tumor ganas ovarium, sehingga perlu dilakukan penggabungan
dengan penanda tumor yang lain.
Kata kunci : Sensitivitas, Spesifisitas, Cut Off point, HE-4, Ca-125, Tumor
SENSITIVITY & SPESIFICITY OF THE
HUMAN EPIDIDYMIS
PROTEIN-4
(HE4) AND CANCER ANTIGEN CA125
AS
PROGNOSTIC BIOMARKER IN BENIGN AND MALIGNANT
OVARIAN TUMORS
AT RSUP. H. ADAM MALIK MEDAN
Dina S, Siregar HS, Akbar A
Department of Obstetric and Gynecology, Medical Faculty - Universitas Sumatera Utara, Oncology Gynaecology Subdivision, Department of Obstetric and Gynecology,
Medan, Indonesia, May 2012
ABSTRACT
Objective : To determine sensitivity and spesificity of Human Epididymis
Protein-4 and Cancer Antigen CA 125 serum as prognostic biomarker to differentiate
benign and malignant ovarian tumors at Obstetric and Gynaecology Department
of RSUP.H. Adam Malik, Medan.
Methods : This study using diagnostic test with observational approach,
conducted at Obstetric and Gynaecology Department of RSUP.H. Adam Malik,
Medan, and Prodia Clinical Laboratorium, from December, 2011 until April, 2012.
Result : During the period, 64 women met inclusion criteria divided into two
groups, 32 women with benign ovarian tumors, and 32 women with malignant
ovarian tumors. We found that the cut off point for Ca-125 was 96.1 U/ml with a
sensitivity of 84,4% and a specificity of 78,1%. While HE-4 tumor marker
obtained 66.5 pM for cut off point with a sensitivity of 75% and a specificity of
75%
Conclusion : We found that sensitivity of Ca 125 levels was higher than HE-4
serum levels. Based on the sensitivity and spesificity of HE-4 levels, then its uses
malignant ovarian tumor, furthermore, integrating with the other tumor markers is
needed.
Key Words : Sensitivity, Specificity, Cut Off Point, HE-4, Ca-125, Ovarian
SENSITIVITY & SPESIFICITY OF THE
HUMAN EPIDIDYMIS
PROTEIN-4
(HE4) AND CANCER ANTIGEN CA125
AS
PROGNOSTIC BIOMARKER IN BENIGN AND MALIGNANT
OVARIAN TUMORS
AT RSUP. H. ADAM MALIK MEDAN
Dina S, Siregar HS, Akbar A
Department of Obstetric and Gynecology, Medical Faculty - Universitas Sumatera Utara, Oncology Gynaecology Subdivision, Department of Obstetric and Gynecology,
Medan, Indonesia, May 2012
THESIS SUMMARY
INTRODUCTION
Background
Malignant ovarian tumors were diagnosed each year in more than 200.000
women worldwide, with the largest event in the US and Northern Europe. In the
US, malignant tumors occupied the second highest number of gynecologic
malignancies that cause death by more than 70%. This, happened because its
difficulties to diagnose at the newly staged, less than 30% of all malignant tumors
were diagnosed at stage I / II with a five – survival rate of more than 80%. While,
about 80% of women with ovarian cancer were diagnoses at stage III or IV, have
a five-survival rate only for 20-30%.
In practice, the diagnosis of early stage ovarian malignant tumors was very
difficult to be established before surgical procedure. Therefore, it is necessary to
find the screening test for diagnosing malignant ovarian tumors. Tumor marker
CA 125, pelvic ultrasound and pelvic examination still have not make an
adequate sensitivity and spesificity for using as screening in women without risk
A novel biomarker is HE-4 ( Human Epididymis Protein-4) serum was developed
by Fujirebio Diagnostic Inc in 2007 for detecting ovarian cancer, especially in
early stage. HE-4 was overexpressed in patient with malignant ovarian tumors.
Fujirebio Diagnostic Inc found that HE-4 has sensitivity of 86% and specificity of
96% when differentiate malignant ovarian tumors at early stage, and sensitivity of
80% and specificity of 96% when differentiate at advenced stage.
In this study we want to determine sensitivity and spesificity of Human
Epididymis Protein-4 and Cancer Antigen CA 125 serum as prognostic biomarker
to differentiate benign and malignant ovarian tumors at Obstetric and
Gynaecology Department of RSUP.H. Adam Malik, Medan.
Methodology
A diagnostic test with observational approach conducted in 64 women that
divided into 32 women with benign ovarian tumors and 32 women with malignant
ovarian tumors at RSUP. H. Adam Malik Medan, from December 2011 to April
2012.
Subjects who had non ovarian tumors were excluded from this study. After all,
subject who had ovarian tumors that undergoing surgical procedure were
included. HE-4 and CA-125 serum level was taken from blood subject, and after
having surgical procedure, we collected the histopathology results for each
subject and we analyzed for getting the sensitivity and specificity results.
Results
The highest frequency obtained at the age group of 40-64 years. Where, 56.3%
women suffered for benign ovarian tumors and 50% suffered for malignant
ovarian tumors. In 7 nullipara women, we found 53.1 % with benign ovarian
Based on menopausal status, women with benign ovarian tumor was found more
often in post menopausal women ( 78.1%), and malignant ovarian tumors was
found in 59.4% post menopausal women. 18.8% patient with malignant ovarian
tumors have family history disease.
In this study, we found that the cut off point for Ca-125 was 96.1 U/ml with a
sensitivity of 84,4% and a specificity of 78,1%. While HE-4 tumor marker
obtained 66.5 pM for cut off point with a sensitivity of 75% and a specificity of
75%.
Discussion
In this study, we found that sensitivity of Ca 125 levels was higher than HE-4
serum levels. Based on the sensitivity and spesificity of HE-4 levels, then its uses
as single tumor marker could be categorized as weak in its ability to determine a
malignant ovarian tumor, furthermore, integrating with the other tumor markers is
needed.
The further investigation of sensitivity and specificity of HE-4 and CA 125 at all of
ovarian carcinoma stage is needed, especially in the early stage that promise a
better outcome for patient. The most important, investigation about the
combination of HE-4 and CA125 as prognostic biomarker of ovarian tumors can
be considered.
REFERENCES
1. Andersen et al, Use of a Symptom Index, CA125, and HE4 to predict ovarian cancer, Elsevier Journal, Gynecology Oncology 116 (2010) 378-383.
2. Allard W. J. and Moore R. G, HE4 And CA 125 Combined For The Improved Management Ovarian Cancer, Department of Obstetrics and Gynecology Women and Infants’ Hospital Alpert Medical School Brown University, 2009.
3. P.Boyleand, B.Levin, International Agency for Research on Cancer, and World Health Organization, “World cancer report 2008”, Distributed by WHO Press, Geneva, Switzerland, 2008.
5. Sihombing M, Sirait AM, Angka Ketahanan Hidup Penderita Kanker Ovarium di RS. Dr. Cipto Mangunkusumo Jakarta, Puslitbang dan Biomedis Farmasi Balitbangkes RI, Jakarta, Majalah Kedokteran Indonesia vol.57 No.10, 2007.
6. Jacobs I, Oram D, Fairbanks J, Turner J, Frost C, Grudzinskas JG. A risk of malignancy index incorporating CA 125, ultrasound and menopausal status for the accurate preoperative diagnosis of ovarian cancer. Br J Obstet Gynaecol. 1990;97(10):922-929
7. Daniel L. Clarke-Pearson, Clinical Practice, Screening for Ovarian Cancer, New England Journal of Medicine, 2009;361:170.
8. Goff, L. Mandel, H. G. Muntz, and C. H. Melancon,“Ovarian carcinoma diagnosis: results of a national ovarian cancer survey,” Cancer, vol. 89, no. 10, pp. 2068–2075, 2000.
9. Kenemans P et al: CA 125 in gynecological pathology-a review. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology 1993;49:115-124.
10. Jemal, R. Siegel, E. Ward, et al., “Cancer statistics, 2008,”CA: A Cancer Journal for Clinicians, vol. 58, no. 2, pp. 71–96, 2008.
11. I. Hellstrom, J. Raycraft, M. Hayden-Ledbetter, et al., “The HE4 (WFDC2) protein is a biomarker for ovarian carcinoma,” Cancer Research, vol. 63, no. 13, pp. 3695–3700, 2003.
12. Jinping Li, Sean Dowdy et al : HE4 as a Biomarker for Ovarian and Endometrial Cancer Management. Expert Rev Mol Diagn. 2009;9(6):555-566.
13. R. G. Moore, A. K. Brown, M. C. Miller, et al., “The use of multiple novel tumor biomarkers for the detection of ovarian carcinoma in patients with a pelvic mass,” Gynecologic Oncology, vol. 108, no. 2, pp. 402–408, 2008.
14. HE4 – Enzyme Imunometric Assay, Fujirebio Diagnostic Inc. Goteborg. Sweden. 2008-06.
15. Busmar B, Kanker Ovarium, Onkologi Ginekologi Edisi pertama, Bina Pustaka Sarwono Prawirohardjo, Jakarta, 2006. P. 468-524.
16. C. R. Bankhead, C. Collins, H. Stokes-Lampard, et al.,“Identifying symptoms of ovarian cancer: a qualitative and quantitative study,” BJOG, vol. 115, no. 8, pp. 1008–1014, 2008.
18. T. H. Bourne, S. Campbell, K.M. Reynolds, et al., “Screening for early familial ovarian cancer with transvaginal ultrasonography and colour blood flow imaging,” British Medical Journal, vol. 306, no. 6884, pp. 1025–1029, 1993.
19. R. Drapkin, H. H. von Horsten, Y. Lin, et al., “Human epididymis protein 4 (HE4) is a secreted glycoprotein that is overexpressed by serous and endometrioid ovarian carcinomas,” Cancer Research, vol. 65, no. 6, pp. 2162–2169, 2005.
20. J.R.van Nagell Jr, P.D.DePriest, M.B.Reedy,etal.,“The efficacy of transvaginal sonographic screening in asymptomatic women at risk for ovarian cancer,” Gynecologic Oncology, vol. 77, no. 3, pp. 350–356, 2000.
21. S. Sato, Y. Yokoyama, T. Sakamoto, M. Futagami, and Y. Saito, “Usefulness of mass screening for ovarian carcinoma using transvaginal ultrasonography,” Cancer, vol. 89, no. 3,p. 582–588, 2000.
22. Sadler TW. Urogenital system. Sadler TW (ed). Langman’s Medical Embryology. Ninth Edition. 2000; p321-362
23. Speroff L, Fritz MA. The Uterus. Speroff L, Fritz MA (eds). Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility. eighth edition. Lippincott Williams Wilkins, New York, 2008.
24. Auersperg N, Maines-Bandiera SL, Dyck HG. Ovarian carcinogenesis and the biology of ovarian surface epithelium. J Cell Physiol 1997; 173:261–265
25. Cannistra SA, Gershenson DM, Recht A. Ovarian cancer, peritoneal carcinoma and fallopian tube carcinoma. In: DeVita VT, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: Principles and Practice of Oncology. 8th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2008: 1569-1594
26. Yaznil MR, Khoman JS. Apakah Kanker Ovarium Epitel Berasal Dari Ovarium?. Minireferat Onkogin. Divisi Onkologi Ginekologi Departemen Obstetri Ginekologi FK USU, 2010.
27. Bingle L, et al. The Putative Ovarian Tumor Marker Gene HE4 (WFDC2), Is Expressed In Normal Tissue And Undergoes Complex Alternative Splicing To Yield Multiple Protein Isoforms, Nature Publishing Group, Oncogene, 2002.
28. K. Huhtinen, P. Suvitie, J. Hiissa, et al., “Serum HE4 concentration differentiates malignant ovarian tumours from ovarian endometriotic cysts,” British Journal of Cancer, vol.100, no. 8, pp. 1315–1319, 2009
30. R. G. Moore, D. S. McMeekin, A. K. Brown, et al., “A novel multiple marker bioassay utilizing HE4 and CA125 for the prediction of ovarian cancer in patients with a pelvic mass,” Gynecologic Oncology, vol. 112, no. 1, pp. 40– 46, 2009.
SENSITIVITAS & SPESIFISITAS
HUMAN EPIDIDYMIS PROTEIN-4
(HE4) DAN ANTIGEN KANKER CA125
SEBAGAI BIOMARKER
PROGNOSTIK PADA
TUMOR OVARIUM JINAK DAN GANAS
DI
RSUP. H. ADAM MALIK MEDAN
Dina S, Siregar HS, Akbar A
Departemen Obstetri dan Ginekologi, Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara, Unit/Sub-Divisi Onkologi Ginekologi, Departemen Obstetri dan Ginekologi FK-USU, Medan,
Indonesia, Mei 2012
ABSTRAK
Tujuan penelitian : Untuk mengetahui sensitivitas dan spesifisitas serum HE4
dan antigen kanker CA-125 sebagai penanda tumor dalam membedakan tumor
ovarium jinak dan ganas di Departemen Obstetri dan Ginekologi FK USU-RSUP.
H. Adam Malik.
Desain penelitian : Desain penelitian ini adalah menggunakan uji diagnostik
dengan pendekatan observasional. Penelitian dilakukan di Departemen
Obstetri dan Ginekologi RSUP. H. Adam Malik Medan serta Laboratorium
Prodia. Waktu penelitian ini adalah Desember 2011 sampai April 2012.
Hasil : Penelitian ini dilakukan terhadap 64 wanita yang memenuhi kriteria inklusi
yakni 32 wanita yang termasuk dalam kelompok tumor ovarium jinak dan 32
wanita yang termasuk dalam kelompok tumor ovarium yang ganas. Pada
penelitian ini didapatkan Cut off point untuk CA 125 adalah 96,1 U/ml dengan
sensitivitas 84,4 % dan spesifisitas 78,1%. Sedangkan pada penanda tumor
HE-4 didapatkan cutt off point 66,5 pM dengan sensitivitas 75% dan spesifisitas
75%.
Kesimpulan : Didapati bahwa sensitivitas dan spesifisitas kadar Ca 125 lebih
HE-4, maka penggunaannya sebagai penanda tumor tunggal dapat
dikategorikan lemah dalam kemampuannya untuk mendiagnosa ataupun
menyingikirkan tumor ganas ovarium, sehingga perlu dilakukan penggabungan
dengan penanda tumor yang lain.
Kata kunci : Sensitivitas, Spesifisitas, Cut Off point, HE-4, Ca-125, Tumor
SENSITIVITY & SPESIFICITY OF THE
HUMAN EPIDIDYMIS
PROTEIN-4
(HE4) AND CANCER ANTIGEN CA125
AS
PROGNOSTIC BIOMARKER IN BENIGN AND MALIGNANT
OVARIAN TUMORS
AT RSUP. H. ADAM MALIK MEDAN
Dina S, Siregar HS, Akbar A
Department of Obstetric and Gynecology, Medical Faculty - Universitas Sumatera Utara, Oncology Gynaecology Subdivision, Department of Obstetric and Gynecology,
Medan, Indonesia, May 2012
ABSTRACT
Objective : To determine sensitivity and spesificity of Human Epididymis
Protein-4 and Cancer Antigen CA 125 serum as prognostic biomarker to differentiate
benign and malignant ovarian tumors at Obstetric and Gynaecology Department
of RSUP.H. Adam Malik, Medan.
Methods : This study using diagnostic test with observational approach,
conducted at Obstetric and Gynaecology Department of RSUP.H. Adam Malik,
Medan, and Prodia Clinical Laboratorium, from December, 2011 until April, 2012.
Result : During the period, 64 women met inclusion criteria divided into two
groups, 32 women with benign ovarian tumors, and 32 women with malignant
ovarian tumors. We found that the cut off point for Ca-125 was 96.1 U/ml with a
sensitivity of 84,4% and a specificity of 78,1%. While HE-4 tumor marker
obtained 66.5 pM for cut off point with a sensitivity of 75% and a specificity of
75%
Conclusion : We found that sensitivity of Ca 125 levels was higher than HE-4
serum levels. Based on the sensitivity and spesificity of HE-4 levels, then its uses
malignant ovarian tumor, furthermore, integrating with the other tumor markers is
needed.
Key Words : Sensitivity, Specificity, Cut Off Point, HE-4, Ca-125, Ovarian
BAB I
PENDAHULUAN
1.1. LATAR BELAKANG
Tumor ganas ovarium didiagnosis setiap tahun pada lebih dari 200.000
perempuan di seluruh dunia, dengan kejadian terbesar di AS dan Eropa Utara.
Di Amerika Serikat tumor ganas ovarium menempati keganasan ginekologi
terbanyak kedua sekaligus penyebab kematian terbanyak dengan lebih dari 70%
kematian disebabkan oleh penyakit ini. Insiden terendah terdapat di Afrika dan
Asia. Tumor ganas ovarium adalah penyebab kematian utama keempat dari
penyakit keganasan dan penyebab kematian mencapai 5% dari semua kematian
akibat kanker pada wanita. Sekitar 1 dari 57 perempuan di AS akan meninggal
akibat penyakit ini. Hal ini disebabkan penyakit ini baru terdiagnosa pada
stadium lanjut. Dan kurang dari 30% dari semua tumor ganas ovarium
terdiagnosis pada stage I / II.1,
Di Indonesia, tumor ganas ovarium menduduki urutan ke enam
terbanyak dari keganasan pada wanita setelah karsinoma serviks uteri,
payudara, kolorektal, kulit dan limfoma.
2
Pada penelitian di Rumah Sakit Cipto
Mangunkusumo Jakarta (1989-1995) didapatkan kanker ovarium jenis epitel
55,98% sedangkan kanker ovarium non epitel 44,02%. Kanker ovarium epitel
jenis serosum 44,44%, musinosum 19,66%, endometrioid 10,26%, clear cell
5,13% dan mixed epithelian malignant 0,85%.25 Menurut Iqbal (2002-2006)
(80%) kanker ovarium jenis epitel dan 21 kasus (20%) kanker ovarium
non-epitel.
Angka kematian akibat kanker ovarium di Departemen Obstetri dan
Ginekologi RS Dr. Cipto Mangunkusumo (RSCM) pada tahun 1989-1992
sebesar 22,6% dari 327 kematian kanker ginekologi. Pada umumnya penderita
datang sudah dalam stadium III-IV (42,5%) sehingga keberhasilan pengobatan
sangat rendah. Parameter tingkat keberhasilan pengobatan kanker adalah
Angka Ketahanan Hidup (AKH) 5 tahun (five year survival rate). Dari hasil
penelitian, menunjukkan bahwa jumlah data penderita kanker ovarium yang
dapat dianalisis sebanyak 218 orang dan diperoleh rata-rata AKH 5 tahun
sebesar 41,25%. Pada stadium I (68 penderita) AKH 5 tahun sebesar 76,3%,
stadium II (9 penderita) 66,6%, stadium III (105 penderita) 24.6% dan stadium IV
( 36 penderita) 8,1%.
2,3,4
Pada prakteknya, diagnosa tumor ganas ovarium stadium awal sangat
susah ditegakkan sebelum pembedahan dan sering terjadi pembedahan yang
kurang optimal oleh ahli bedah junior atau yang kurang berpengalaman pada
tempat fasilitas medis atau rumah sakit yang kurang lengkap. Adanya metode
yang sensitif dan spesifik untuk diagnosis pre-operatif tumor ganas ovarium akan
memberikan dasar yang rasional untuk rujukan sebelum dilakukan laparatomi
diagnostik. Saat ini, kurang dari 20% kasus tumor ganas ovarium didiagnosis
pada stadium I dan II dengan tingkat kelangsungan hidup lima tahun lebih dari
80%. Sedangkan sekitar 80% dari wanita dengan kanker ovarium yang
didiagnosa pada stage III atau IV mempunyai angka kelangsungan hidup 5 tahun
hanya 20-30%.4 Oleh karena itu dibutuhkan penapisan (screening) yang akurat
untuk menegakkan diagnosa tumor ganas ovarium. Penelitian mengenai
penanda tumor CA125, USG pelvis dan pemeriksaan pelvis belum
menghasilkan sensitivitas dan spesifisitas yang memadai untuk digunakan
sebagai skrining pada wanita normal tanpa faktor risiko.
Salah satu penanda tumor yang sering digunakan adalah CA 125.
Ditemukan peningkatan serum CA 125 pada 80% pada wanita dengan kanker
ovarium stadium lanjut. Meskipun CA 125 sering meningkat pada tumor ganas
ovarium stadium lanjut, peningkatan pada tumor ganas ovarium stadium dini
ditemukan kurang dari 50%.
1,6,7,8
3
Kadar serum CA125 tidak bisa dipercaya untuk
membedakan tumor ovarium ganas dan jinak. Hanya 78% wanita dengan tumor
ovarium ganas mempunyai kadar CA125 meningkat di atas 35 U/ml. Dan
menurut Brown et al. sekitar 20% wanita dengan kanker ovarium mempunyai
nilai yang negatif.2
Karsinoma ginekologi yang lain seperti pada endometrium bisa
menunjukkan peningkatan serum CA125. Peningkatan serum CA125 juga dapat
terjadi pada tumor ganas non ginekologi seperti kolon dan pankreas. Dan tumor
yang berasal dari organ – organ selain ovarium juga bisa meningkatkan kadar
CA125 jika sudah terjadi metastasis ke ovarium. Oleh karena itu fungsi test
CA125 kurang mempunyai nilai untuk diagnosa banding berbagai jenis
keganasan.
Sebuah penanda tumor baru yaitu serum HE4 (Human epididymis
protein-4) dikembangkan oleh Fujirebio Diagnostic Inc pada tahun 2007 untuk
mendeteksi kanker ovarium terutama pada stadium awal. HE4 (Human
epididymis protein-4) adalah protein yang secara overekspresi meningkat di
dalam serum penderita tumor ganas ovarium.7 Fujirebio Diagnostic Inc pada
tahun 2007, menyatakan bahwa tumor ganas ovarium pada stadium dini HE4
mempunyai sensitifitas 86% dengan spesifisitas 96%. Dan tumor ganas ovarium
pada stadium lanjut mempunyai sensitivitas 80% dengan spesifisitas 96%.
HE4 merupakan protein yang terdiri dari gugus asam dengan inti
4-disulfida (whey acidic four-disulfide core/WFDC) yang diduga bersifat
trypsin-inhibitor. Sekuens asam amino HE4 menunjukkan jumlah yang besar dari
cysteinyl, yang menunjukkan keterkaitan HE4 dalam interaksi antara
protein-protein. HE4 mengandung domain dua whey acidic protein (WAP). Yang
dikarakteristik oleh susunan utama 4-disulfida pada 50 asam amino, termasuk
delapan cystein. Oleh karena domain protein WAP mempunyai aktivitas sebagai
Protease Serine Inhibitor dan disekresi oleh sel pro-inflamasi, protein ini
mempunyai peran dalam mekanisme pertahanan alami terhadap
mikroorganisme. Penelitian secara in vitro dengan pengembangan WAP cDNA
menunjukkan fungsi yang bervariasi, termasuk efek terhadap pertumbuhan sel
dan differensiasi sel.
10,11
HE4 merupakan satu dari beberapa protein WAP yang berlokalisasi pada
kromosom manusia 20q12-13.1. Menariknya, hasil dari beberapa perbandingan
assay hibridisasi genetik menunjukkan bahwa lokus 20q13 sering menunjukkan
variasi kromosom pada tipe kanker, termasuk diantaranya keganasan pada
rongga mulut, mammae, ovarium, kolon, pankreas, lambung dan uterus. Bahkan,
lokus kromosom ini mempunyai beberapa protein WAP lain, termasuk elafin dan
Secretory Leucocyte Proteinase Inhibitor (SLPI), yang telah diidentifikasi
sebagai pananda tumor untuk beberapa keganasan. HE4 diover-ekspresikan
93% pada jenis sel serous, 100% pada epithelial endometrioid kanker ovarium,
dan 50% dari clear cell (bukan musinosum) kanker ovarium. Walaupun demikian,
penelitian tentang HE4 terus dikembangkan sebagai penanda tumor untuk
tumor ganas ovarium agar dapat menjadi penanda tumor yang akurat dan
prediktif.
1.2. RUMUSAN MASALAH
12,13,14
Tumor ovarium ganas sering salah dalam penanganan oleh karena
kurangnya skrining diagnosa tumor ovarium yang baik, sehingga perlu
mengupayakan teknik diagnostik yang akurat dan prediktif dalam mendiagnosis
tumor ovarium ganas agar tercapai prognosis yang lebih baik. Saat ini sudah ada
beberapa penanda tumor yang digunakan yang terus dikembangkan untuk
mencapai sensitifitas dan spesisitas yang baik. Lebih dari dua dekade penanda
tumor CA125 telah digunakan sebagai penanda biokimiawi kanker ovarium.
Namun sensitivitas dan spesifisitasnya dari berbagai penelitian belum optimal
untuk mendeteksi tumor maupun kanker ovarium. Suatu penanda tumor yang
terakhir ditemukan adalah HE-4 yang telah diteliti lebih sensitif dan spesifik untuk
mendeteksi tumor ovarium jenis epitelial bahkan pada stadium awal. Belum ada
penelitian di institusi pendidikan Departemen Obstetri dan Ginekolagi FK-USU
untuk membandingkan sensitifitas dan spesifitas penanda tumor CA-125 dan
merumuskan pertanyaan penelitian sebagai berikut : Bagaimana perbandingan
sensitifitas dan spesifitas serum HE4 dan antigen kanker CA-125 sebagai
penanda tumor prognostik untuk membedakan tumor ovarium jinak dan ganas di
Departemen Obstetri dan Ginekologi FK USU-RSUP. H. Adam Malik.
1.3. TUJUAN PENELITIAN
1.3.1. Tujuan Umum
Untuk mengetahui sensitivitas dan spesifisitas serum HE4 dan antigen
kanker CA-125 sebagai penanda tumor dalam membedakan tumor ovarium jinak
dan ganas di Departemen Obstetri dan Ginekologi FK USU-RSUP. H. Adam
Malik.
1.3.2. Tujuan Khusus
1. Menentukan cut off value dari Kadar HE4 sebagai penanda tumor
prognostik pada tumor ovarium jinak dan ganas
2. Menentukan cut off value dari Kadar CA-125 sebagai penanda tumor
prognostik pada tumor ovarium jinak dan ganas
3. Menilai sensitivitas dan spesifisitas kadar HE4 dan CA125 sebagai
1.4. MANFAAT PENELITIAN
1.4.1. Manfaat bagi praktisi
1. Hasil penelitian ini dapat membantu peneliti dalam menegakkan diagnosa
tumor jinak dan ganas ovarium.
2. Hasil Penelitian ini dapat segera mendeteksi tumor ataupun kanker
ovarium stadium awal dengan penanda tumor CA-125, HE-4.
1.4.2. Manfaat di bidang pelayanan kesehatan
1. Dari hasil penelitian ini diharapkan dapat diperoleh metode penapisan
yang tepat untuk membedakan tumor ovarium jinak dan tumor ovarium
ganas sebelum pembedahan.
2. Dari hasil penelitian ini diharapkan HE4 dan CA 125 dapat digunakan
sebagai penanda tumor prognostik yang sensitif pada pasien penderita
tumor ovarium ganas.
3. Dari penelitian ini, penanda tumor HE4 dan CA 125 dapat dijadikan
sebagai pemeriksaan penanda tumor rutin pada tumor ovarium jinak dan
ganas, sehingga membantu untuk mendiagnosis tumor ovarium ganas
pada stadium awal, sehingga tercapai prognosis yang lebih baik.
1.4.3. Manfaat di bidang pendidikan dan penelitian
Hasil penelitian ini dapat menjadi bahan acuan bagi penelitian
1.4.4. Manfaat bagi masyarakat
Hasil penelitian dapat memberikan pengetahuan mengenai tumor ganas
ovarium, serta harapan bagi masyarakat untuk mendapatkan penanganan
secara dini dari tumor ganas ovarium dengan angka harapan hidup yang
lebih besar.
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Anatomi dan Fisiologi Ovarium
Sebuah ovarium terletak di kedua sisi uterus, di bawah dan di belakang
tuba falopii. Dua ligamentum infundibulo pelvikum mengikat ovarium pada
tempatnya, pada bagian mesovarium ligamentum latum uterus, memisahkan
ovarium dari sisi dinding pelvis lateral kira-kira setinggi spina illiaka anterior
superior, dan ligamentum ovarii propium, yang mengikat ovarium ke uterus.
Pada palpasi, ovarium dapat digerakkan. Secara embriologi ovarium memiliki
asal yang sama (homolog) dengan testis pada pria. Bentuk ovarium ialah oval
dengan ukuran diameter 2- 4 cm, yang terhubung dengan uterus melalui lipatan
peritoneum dari ligamentum latum dan ligamentum infundibulopelvikum ke sisi
lateral dinding pelvis.
Saat ovulasi, ukuran ovarium dapat berubah menjadi dua kali lipat untuk
sementara. Ovarium yang berbentuk oval ini memiliki konsistensi yang padat dan
sedikit kenyal. Sebelum menarche, permukaan ovarium licin. Setelah maturasi
seksual (menarche), luka parut akibat ovulasi dan ruptur folikel yang berulang
membuat permukaan ovarium menjadi lebih kasar. Ovarium terdiri dari dua
bagian:
15
1. Korteks Ovarii
• Berbagai fase pertumbuhan folikel menuju folikel degraf
• Terdapat korpus luteum dan albicantes
2. Medula Ovarii
• Terdapat pembuluh darah dan limfe
• Terdapat serat saraf15
Ovarium terdiri dari 2 (dua) lapisan utama, yaitu : korteks bagian luar,
dan medulla di bagian pusat. Bagian hilum adalah awal hubungan ovarium
ke mesovarium yang mengandung saraf, pembuluh darah dan sel hilus.
Oosit terdapat di dalam folikel yang terletak di bagian dalam korteks,
menempel pada lapisan stromal. Bagian terluar korteks disebut tunica
albuginea, bagian permukaannya adalah lapisan tunggal kuboidial epitelium
disebut juga sebagai epitelium permukaan ovarium atau mesotelium
ovarium. Dimana tipe epithelial ovarian carcinoma terjadi paling banyak, yaitu
sekitar 90 % dari seluruh kanker ovarium pada wanita (Gambar 2.1). Lapisan
stromal tersusun dari jaringan penghubung dan sel interstitial yang berasal
dari sel mesenkim dan mempunyai kemampuan untuk merespon LH atau
hCG dengan produksi androgen. Ovarium memiliki potensi untuk aktif dalam
proses steroidogenesis atau untuk membentuk tumor. Sel-sel ini mirip
dengan sel leydig penghasil testosteron di testis.15
Dua fungsi ovarium ialah menyelenggarakan ovulasi dan memproduksi
hormon steroid gonad. Saat lahir, ovarium wanita normal mengandung sangat
setiap bulan), satu atau lebih folikel matur dan mengalami ovulasi. Ovarium juga
merupakan tempat utama produksi hormon seks steroid (estrogen, progesterone,
dan androgen) dalam jumlah banyak yang dibutuhkan untuk pertumbuhan,
perkembangan dan fungsi wanita normal. Oleh karena itu ovarium tidak dapat
hanya dipandang sebagai organ endokrin yang statis pada ukuran serta
fungsinya, namun dapat berkembang dan tergantung pada kekuatan
perangsangan hormon gonadotropin. Gonad wanita adalah jaringan
heterogen yang dapat berubah siklusnya.15
[image:38.612.122.483.319.493.2]
Gambar 1. Tiga tipe utama tumor ovarium
2.2. Tumor Ovarium (Neoplasma Ovarium)
15
Tumor atau neoplasma ovarium adalah massa atau jaringan baru
(abnormal) yang terbentuk pada ovarium, mempunyai bentuk dan sifat yang
berbeda dari sel jaringan asalnya. Keadaan ini disebabkan adanya proliferasi
dan diferensiasi yang abnormal dari sel pada ovarium akibat kerusakan gen
pengaturnya. Klasifikasi tumor ovarium sampai sekarang belum ada yang
Tumor kistik merupakan jenis yang paling sering terjadi di ovarium terutama yang
bersifat non-neoplastik, seperti kista retensi yang berasal dari corpus luteum.
Tetapi di samping itu ditemukan pula jenis yang merupakan neoplasma. Oleh
karena itu tumor kistik dari ovarium yang jinak dibagi dalam golongan
non-neoplastik (fungsional) dan golongan non-neoplastik.15
a. Kista ovarium simpleks
2.2.1. Tumor ovarium (neoplasma ovarium jinak tipe epitelial)
Kista ini mempunyai permukaan rata dan halus, biasanya bertangkai,
seringkali bilateral, dan dapat menjadi besar. Dinding kista tipis dan cairan di
dalam kista jernih, serus, dan berwarna kuning. Pada dinding kista tampak
lapisan epitel kuboid. Diduga bahwa kista ini suatu jenis kistadenoma serosum
yang kehilangan epitel kelenjarnya.15
Pada umumnya para penulis berpendapat bahwa kista ini berasal dari
epitel permukaan ovarium. Permukaan tumor biasanya licin, akan tetapi dapat
pula berbentuk multilokuler, meskipun lazimnya berongga satu. Warna kista putih
keabu-abuan. Ciri khas kista ini adalah potensi pertumbuhan papiler ke dalam
rongga kista sebesar 50%, dan keluar pada permukaan kista sebesar 5%. Isi
kista cair, kuning, dan kadang-kadang coklat karena campuran darah. Tidak
jarang kistanya sendiri kecil, tetapi permukaannya penuh dengan pertumbuhan
papiler (solid papilloma). Pada umumnya tidak dapat membedakan gambaran
makroskopis kistadenoma serosum papiliferum yang ganas dari yang jinak,
selain dari pemeriksaan histopatologis. Karena tumor ini barasal dari epitel
permukaan ovarium, maka bentuk epitel pada papil dapat beraneka ragam tetapi
sebagian besar epitelnya terdiri atas silia, seperti yang terdapat pada epitel
tuba.Apabila ditemukan pertumbuhan papilifer, proliferasi dan stratifikasi epitel,
serta anaplasia dan mitosis pada sel-sel, kistadenoma serosum secara
mikroskopik digolongkan kedalam kelompok tumor ganas. Akan tetapi, garis
pemisah antara kistadenoma ovarii papiliferum yang jelas ganas kadang-kadang
sukar ditentukan. Oleh karena itu, tidaklah mengherankan bahwa potensi
keganasan yang dilaporkan sangat berbeda-beda. Walaupun demikian, dapat
dikatakan bahwa 30% - 35% dari kistadenoma serosum dapat mengalami
perubahan keganasan.15
Asal tumor ini belum diketahui dengan pasti. Menurut Meyer, ia mungkin
berasal dari suatu teratoma di mana dalam pertumbuhannya satu elemen
mengalahkan elemen-elemen lain. Ada penulis yang berpendapat bahwa tumor
berasal dari lapisan germinativum permukaan ovarium, sedang penulis lain
menduga tumor ini mempunyai asal yang sama dengan Tumor Brenner. Tumor
lazimnya berbentuk multilokuler; oleh karena itu, permukaan berlobus. Kira-kira
10% dapat mencapai ukuran yang amat besar. Tumor biasanya unilateral, akan
tetapi dapat juga ditemui yang bilateral. Dinding kista agak tebal dan berwarna
putih keabu-abuan; yang terakhir ini khususnya bila terjadi perdarahan atau
perubahan degeneratif di dalam kista. Pada kista jenis ini terdapat cairan lendir
yang khas, kental seperti gelatin, melekat dan berwarna kuning sampai coklat
tergantung dari percampurannya dengan darah. Pada pemeriksaan mikroskopik
tampak dinding kista dilapisi oleh epitel torak tinggi dengan inti pada dasar sel;
terdapat di antaranya sel-sel yang membundar karena terisi lendir (goblet cells).
Sel-sel epitel yang terdapat dalam satu lapisan mempunyai potensi untuk
tumbuh seperti struktur kelenjar: kelenjar-kelenjar menjadi kista-kista baru, yang
menyebabkan kista menjadi multilokuler. Jika terjadi sobekan pada dinding kista,
maka sel-sel epitel dapat tersebar pada permukaan peritoneum rongga perut,
dan dengan sekresinya menyebabkan pseudomiksoma peritonei. Akibat
pseudomiksoma peritonei ialah timbulnya penyakit menahun dengan musin terus
bertambah dan menyebabkan banyak perlekatan.15
d. Kista Endometrioid
Kista ini biasanya unilateral dengan permukaan licin; pada dinding dalam
terdapat satu lapisan sel-sel, yang menyerupai lapisan epitel endometrium. Kista
ini, yang ditemukan oleh Sartesson dalam tahun 1969, tidak ada hubungannya
dengan endometriosis ovarium.15
e. Tumor Brenner
Merupakan neoplasma ovarium padat dan sangat jarang ditemukan.
Terjadi pada sekitar 1-2% dari tumor ovarium, lebih dari 98% jinak (1% ganas)
jinak pada ovarium sesisi atau kontralateral. Biasanya ditemukan pada wanita
premenopause atau postmenopause. Tumor Brenner disebut juga Transitional
Cell Carcinoma (TCC) ovarium karena mempunyai kemiripan histologik dengan
tumor sel transisi yang ditemukan pada saluran kemih. Meskipun biasanya jinak,
namun telah dilaporkan beberapa kasus yang gambaran histopatologik maupun
klinisnya menunjukkan keganasan. Penelitian terakhir memberi petunjuk bahwa
sarang-sarang tumor tersebut berasal dari epitel coelomik duktus Mullerian.15
2.2.2 Tumor Malignan Ovarium
Tumor-tumor malignan pada ovarium terbagi menjadi 3 jenis sebagai
berikut :
• Tumor malignan epitel. Yaitu suatu bentuk tumor malignan ovarium yang
terjadi di sel-sel epitel ovarium (sel-sel ovarium sebelah dalam). Tumor
malignan epitel ini merupakan jumlah kasus terbany
• Tumor malignan germinal. Yaitu suatu bentuk tumor malignan ovarium
yang terjadi di sel-sel telur yang berada di dalam ovarium. Tumor
malignan germinal ini menyebabkan kasus tumor ovarium jinak dan ganas
sekitar 3%.
• Tumor malignan stromal. Yaitu suatu bentuk tumor malignan ovarium
yang terjadi di sel-sel jaringan ikat ovarium yang menghasilkan hormon
estrogen dan progesteron. Tumor malignan stromal ini menyebabkan
2.3 Gejala Tumor ovarium
Tumor ovarium mempunyai gejala-gejala tertentu, di antaranya adalah
perut kembung yang berkepanjangan (akibat banyaknya cairan di dalam rongga
perut); sakit/ kram bagian perut atau panggul yang berkepanjangan; hilang
selera makan, susah
pengeluaran urin yang sering; pendarahan dari vagina yang tidak biasa; serta
sakit punggung dan kaki.
2.4 Penyebab Tumor ovarium 8,15,16
Penyebab pasti dari tumor ovarium jinak dan ganas belum diketahui
secara jelas. Hal yang jelas adalah rata-rata umur penderita yang 60 tahun;
persentase tumor ovarium jinak dan ganas yang berhubungan dengan sejarah
tertentu.
2.5 Faktor Risiko Tumor ovarium 8,16,17
Hal-hal yang memperbesar risiko terjadinya tumor ovarium ganas di
antaranya adalah umur yang lanjut; adanya sejarah keluarga yang memiliki
penyakit tumor ovarium ganas, kanker payudara, atau kanker usus besar;
mengalamai obesitas; tidak per
pernah melakukan terapi sulih hormon yang lebih dari 5 tahun, serta adanya
mutasi (perubahan) pada gen-gen penyebab tumor.8,16,17
Tumor ovarium ganas merupakan penyebab kematian ke-5 terbanyak di
Amerika Serikat dan merupakan salah satu dari 7 keganasan tersering di seluruh
dunia. Tumor ovarium ganas mencapai angka kematian yang tinggi, dari 25.400
kasus baru tumor ovarium ganas, sekitar 14.300 atau separuh lebih wanita
meninggal karena penyakit ini. Tumor ganas ovarium epithelial yang berasal dari
sel epitel merupakan 90-95% kasus dari seluruh tumor ovarium jinak dan ganas.
Tumor ganas ovarium epitelial jarang dijumpai pada wanita berusia kurang dari
40 tahun. Puncaknya terjadi pada wanita usia 60-64 tahun.
Pada umumnya tumor ovarium ditemukan pada stadium lanjut. Tumor
membesar dan menyebar ke organ sekitarnya tanpa keluhan. Itulah sebabnya
tumor ini dikenal sebagai penyakit yang tumbuh diam-diam namun mematikan
(silent killer). Tumor ganas ovarium umumnya baru menimbulkan keluhan
apabila telah menyebar ke rongga peritoneum, pada keadaan seperti ini tindakan
pembedahan dan terapi adjuvan sering kali tidak menolong. Penderita akan
meninggal karena malnutrisi dan obstruksi usus halus akibat tumor
intraperitoneal.
15,16,17
Kurang lebih 70% dari wanita dengan tumor ovarium didiagnosis
pada stadium lanjut ketika tingkat kesembuhan penyakit hanya 20-30%.
Terjadinya proses malignansi pada epitelial ovarium, setidaknya terdapat
3 (tiga) jalur tumor genesitas yang berbeda untuk menjelaskan heterogenitas
kanker ovarium epitelial (Auesperg et al., 2001), yaitu sebagai berikut :
15,16,17
Pertama, kasus relatif sedikit tampaknya timbul dari akumulasi perubahan
genetik yang mengarah ke transformasi maligna dari kista jinak untuk tumor LMP
adalah kelas rendah dan lamban secara klinis. Dalam tumor ini, mutasi
onkogenik dari K-ras terjadi awal. Family ras dari onkogen K-ras meliputi, H-ras,
dan-N ras. Produk protein mereka berpartisipasi dalam regulasi siklus sel dan
kontrol proliferasi sel. Dengan demikian, mutasi ras telah terlibat dalam
karsinogenesis dengan penghambatan apoptosis seluler dan promosi proliferasi
selular. Sebaliknya, kanker invasif yang timbul dari tumor LMP memiliki mutasi
pada gen supresor tumor p53.
Kedua, sekitar 5-10% karsinoma ovarium epitelial dengan predisposisi
adanya faktor keturunan. Wanita yang lahir dengan mutasi BRCA hanya
memerlukan satu "hit" ke copy normal lainnya (alel) untuk "knock out" produk gen
penekan tumor BRCA. Akibatnya, kanker terkait-BRCA berkembang sekitar 15
tahun sebelum terjadi kasus sporadis. Setelah itu, kanker ovarium dan peritoneal
terkait-BRCA tampaknya memiliki patogenesis molekuler yang unik, yang
memerlukan inaktivasi p53 untuk mengalami progresi. Adapun p53 adalah gen
supresor tumor yang telah dipetakan pada kromosom 17. Produk proteinnya
menghambat sel-sel memasuki tahap berikutnya dari pembelahan sel dan
dengan demikian menghentikan replikasi sel tumor yang tidak terkendali. Mutasi
pada p53 dihubungkan dengan berbagai kanker. Bahkan, hilangnya fungsi
BRCA dan p53 telah terdeteksi awal sebelum invasi, mendukung sebagai
pemicu awal
18
Ketiga, sebagian besar karsinoma tampaknya berasal de novo dari
permukaan sel epitel ovarium yang diasingkan di kista inklusi dalam stroma
ovarium. Sejumlah peristiwa dapat memicu dan jalur selanjutnya telah
dikemukakan. Sebagai contoh, perbaikan jaringan epitel yang terjadi siklik di
permukaan ovarium selama periode panjang ovulasi berulang membutuhkan
proses proliferasi seluler yang cukup sering. Pada wanita tersebut, mutasi
spontan p53 yang timbul selama sintesis DNA yang menyertai proliferasi ini
tampaknya memainkan peran utama dalam proses karsinogenesis. Hal ini
menimbulkan postulat beberapa jalur perkembangan kanker yang mungkin
berasal dari awal inaktivasi gen yang tak terhitung banyaknya
[image:46.612.221.443.267.398.2]
18
Gambar 2. Proses Karsinogenesis Ovarium (Auersperg et al, 2001)
2.7 Stadium Tumor ovarium jinak dan ganas berdasarkan FIGO
Stadium I : Tumor terbatas pada ovarium.
Stadium Ia : Pertumbuhan terbatas pada 1 ovarium
Stadium Ib : Pertumbuhan terbatas pada kedua ovarium;
Stadium Ic : Tumor dengan stadium la atau Ib dengan pertumbuhan tumor
dipermukaan luar satu atau kedua ovarium; atau dengan kapsul
pecah; atau dengan asites berisi sel ganas atau dengan bilasan
Stadium II : Pertumbuhan pada satu/kedua ovarium dan perluasan ke
panggul
Stadium IIa : Perluasan dan atau metastasis ke uterus dan/ atau tuba
Stadium IIb : Perluasan ke jaringan pelvis lainnya
Stadium IIc : Tumor stadium Ila atau llb tetapi dengan tumor pada permukaan
satu atau kedua ovarium, kapsul pecah; atau dengan asites yang
mengandung sel ganas atau dengan bilasan peritoneum positif.
Stadium III : Tumor mengenai satu atau kedua tumor dengan implan
peritoneum, di luar pelvis dan/atau KGB retroperitoneal atau
inguinal positif. Metastasis permukaan hati masuk stadium III.
Tumor terbatas dalam pelvis kecil, tetapi secara histologik
terbukti meluas ke usus besar atau omentum.
Stadium IIIa : Tumor terbatas di pelvis kecil dengan KGB negatif tetapi secara
histologik dan dikonfirmasi secara mikroskopik adanya
penumbuhan (seeding) di permukaan peritoneum abdominal
Stadium IIIb : Tumor mengenai satu atau kedua ovarium dengan implantasi
pada permukaan peritoneum dan terbukti secara mikroskopik,
diameter tidak melebihi 2 cm, dan KGB negatif
Stadium IIIc : Implan di abdomen dengan diameter > 2 cm dan / atau KGB
retroperitoneal atau inguinal positif.
metastasis jauh. Disertai efusi pleura dengan hasil sitologi
positif dimasukkan dalam stadum IV. Begitu juga metastasis ke
parenkim hati.18
2.8 Klasifikasi Histopatologis
Tumor ovarium jinak dan ganas berasal dari jenis epithelial.
Tumor ovarium jinak dan ganas jenis epithelial diklasifikan seperti tersebut di
bawah ini :
- Serous tumours
- Mucinous tumours
- Endometrioid tumours
- Clear cell tumours
- Brenner tumours
- Undifferentiated carcinomas
Gambar 3. Tipe Histologi Dari Tumor Ganas Ovarium
Tumor ovarium jinak dan ganas jenis epithelial juga dibagi sesuai grading /
differensiasinya seperti :
- GX : Grading tidak dapat ditentukan
- G1 : Berdifferensiasi baik
- G2 : Berdifferensiasi sedang
- G3 : Berdifferensiasi buruk.
Keganasan ovarium jenis non-epithelial 11,15
Jenis Tumor Ovarium Sel Germinal
1. Dysgerminoma
2. Teratoma
a. Mature
b. Immature
3. Endodermal sinus tumor
4. Embryonal carcinoma
5. Polyembryoma
6. Choiocarcinoma
7. Mixed forms
Jenis Tumor Sex-cord Stromal 11,15
1. Granulosa-stromal-cell tumors
A. Granulosa-cell tumors
B. Tumors in thecoma-fibroma group
2. Fibroma-Fibrocarcoma
3. Sclerosing stromal tumor
2. Androblastomas; Sertoli-Leydig-cell tumors
3. Gynandroblastoma
4. Unclassified.
2.9 Diagnosis Differensial 11,15
Tumor ovarium jinak, tumor korpus uteri, mioma uteri, tumor abdomen
non-ginekologis lainnya.
2.10 Pemeriksaan Penunjang 11,15,18
Radio-diagnostik
Foto toraks. Bila memungkinkan dilakukan CT-Scan abdomino-pelvik.
Barrium enema apabila dicurigai adanya kanker traktus gastro intestinal. Pada
kasus-kasus tertentu yang tidak mungkin dilakukan operasi, maka dilakukan
pungsi asites (pemeriksaan sitologi) atau biopsi jarum.
Ultrasonografi
16,19,20
Merupakan pemeriksaan non invasif dan relatif murah dapat secara tegas
membedakan tumor kistik dengan tumor padat. Tumor dengan bagian padat
kemungkinan keganasan meningkat. Sebaliknya tumor kistik tanpa echo-internal
kemungkinan keganasan rendah. Pemakaian USG transvaginal dapat
meningkatkan ketajaman diagnosis karena mampu menjabarkan morfologi
dengan baik. Morfologi yang perlu diperiksa adalah:
• Volume
• Tebal septum ( > 3 mm)
• Adanya pertumbuhan papil
• Jika alat USG dilengkapi dengan color doppler, perlu diperiksa
Neovaskularisasi dengan penurunan indeks resistensi (
< 0.41).
2.11 Skrining pada Kanker Ovarium 16,19,20,21,22
Seperti yang telah dijelaskan sebelumnya, kanker ovarium epitel dibagi
atas 3 tipe, yaitu serous, mucinosum dan endometrioid. Kanker ovarium epitel
jenis serosum memiliki epitel yang mirip dengan epitel tuba falopii, jenis
musinosum mirip dengan epitel endoserviks dan endometrioid mirip dengan
epitel pada endometrium. Ketiga jenis ini sama sekali tidak berasal dari sel di
ovarium. Diduga berasal dari epitel coelomic yang berpotensi untuk berkembang
menjadi epitel jenis apapun, akan tetapi pendapat ini diragukan oleh karena
perbedaan embriologi dari ovarium yang berasal dari mesothelium dan
karsinoma ovarium yang sebagian besar berasal dari epitel duktus mullerian
(paramesonephric). Selain itu, terdapat juga bukti yang kuat bahwa secara
morfologi, fungsional dan molekuler bahwa epitel permukaan ovarium juga
berasal dari duktus wolfiian (mesonephric). Duktus wolffian (mesonephric) dan
mullerian (paramesonephric) adalah duktus yang primitif yang ada pada semua
embrio selama periode perkembangan ambiseksual (sampai 8 minggu usia
kehamilan). Setelahnya, salah satu duktus akan menetap dan berkembang
menghilang pada bulan ketiga kehamilan kecuali untuk duktus sisa yang tidak
fungsional. Proses ini juga dipengaruhi oleh hormonal.
Dasar embriologi inilah yang mendukung bahwa epitel ovarium yang
berkembang menjadi kanker ovarium epitelial mengarahkan kepada studi
proteomic terhadap pengembangan skrining terhadap kanker ovarium epitelial,
salah satunya ditemukannya protein spesifik dari epitel epididimis pria bagian
distal yang berasal dari duktus wolffian (mesonephric) yang homolog dengan
epitel ovarium wanita.
22,23
11
Gambar 4. (A). Potongan transversal ovarium pada minggu ke-7
menunjukkan degenerasi sex cords primitif dan pembentukan cortical
[image:52.612.127.479.323.481.2]Gambar 2.5 Embryonic coelomic epithelium berdiferensiasi menjadi
Ovarian surface Epithelium (OSE)18
Berdasarkan teori embriologi, epitel permukaan ovarium (OSE/ovarian
surface epithelium) yang awalnya dinamakan epitel germinal bukan berasal dari
epitel mulleri, namun diduga bahwa OSE berasal dari metanephros. Terdapat
beberapa kandidat asal kanker ovarium, yang pertama adalah epitel permukaan
ovarium (OSE) dengan teori metaplasia selomik yang selama ini dianut, yang
kedua adalah sistem mullerian sekunder dengan teori hipotesis mulleri dan yang
ketiga, prekursor awal adalah dari fimbria tuba falopii yang homolog dengan
duktus wolfii (mesonephricus).
Terdapat bukti bahwa fimbria tuba falopii merupakan kandidat terkuat asal
karsinoma serosum pelvik yang selama ini dianggap primernya berasal dari
ovarium, dimana bukti ini disimpulkan dari adanya karsinoma tuba tersembunyi,
ataupun displasia tuba falopii pada pasien-pasien yang menjalani pembedahan
salpingoophorektomi bilateral profilaksis karena mutasi BRCA-1/BRCA-2 bahkan
sebelum adanya lesi pada ovarium, bukti kedua berasal dari kesamaan profil
mutasi genetik pada karsinoma serosum ovarii high grade dengan mutasi TP53.
Adanya bukti bahwa dengan memodifikasi faktor-faktor yang dapat mengurangi
inflamasi tuba dapat mengurangi kejadian kanker ovarium secara epidemiologi,
dan akhirnya karsinoma ovarium epitelial jenisnya tidak sama dengan epitel
ovarium asli (mesotel), bahkan mesotelioma sangat jarang dijumpai.25,26
2.11.1 Human Epidydimis Protein-4 (HE4)
HE4 adalah gen yang paling sering di regulasi pada karsinoma epitel
ovarium berdasarkan ekspresi profil gen. Beberapa publikasi telah
mendemonstrasikan superioritas HE4 dibanding CA125 sebagai penanda tumor
pada tumor ganas ovarium. Secara spesifik kemampuan HE4 untuk
membedakan penyakit jinak dari penyakit yang ganas dari sensitifitasnya mampu
memberikan keuntungannya dibanding CA125 saja dalam mendeteksi tumor
ganas ovarium. Tentu saja penggunaan CA125 dalam deteksi Tumor ganas
ovarium di wanita premonopause diasosiasikan dengan sentifitas dan spesifitas
yang sangat rendah.
HE4 merupakan protein yang terdiri dari gugus asam dengan inti
4-disulfida (whey acidic four-disulfide core/WFDC) yang diduga bersifat
trypsin-inhibitor. HE-4 pertama kali diidentifikasi dari epitel epididymis distal dan diduga
sebagai protease inhibitor yang terlibat dalam proses pematangan sperma.
27,26
HE4 (WFDC2) pertama kali ditemukan dan di golongkan oleh Kirchhoff et
al tahun 1998 dalam pengkodean skrining cDNA jaringan epididimal manusia.
Hasil studi setelahnya mendapatkan bahwa ekspresi dari HE4 ditemukan pada
jaringan sistem reproduktif laki-laki. Diidentifikasi dari epitel epididymis distal dan
diduga sebagai protease inhibitor yang terlibat dalam proses pematangan
sperma. Dengan hibridisasi northern, Bingle et. al mendeteksi ekspresi mRNA
HE4 di paru-paru, ginjal dan kelenjar liur. Galgano et. al menganalisa bentuk
ekspresi HE4 pada jaringan manusia yang normal dan yang ganas dengan
menggunakan mikroaray cDNA. Dimana ditemukan kadar HE4 yang relatif tinggi
pada trakea dan kelenjar liur. Dengan menggunakan PCR kuantitatif real-time,
dapat dideteksi kadar HE4 mRNA yang tinggi di epididimis, trakea dan paru, dan
dalam kadar sedang ditemukan pada prostat, endometrium dan payudara. Dan
ditemukan kadar yang sedikit atau tidak ada terdeteksi ekspresi HE4 di kolon,
ovarium, hati, plasenta, sel darah tepi dan otot skelet. Dalam kadar HE4 yang
normal, tidak menunjukkan suatu kelainan atau keadaan yang abnormal. Domain
protein WAP mempunyai aktivitas sebagai Protease Serine Inhibitor dan
disekresi oleh sel inflamasi, yang berperan dalam mekanisme pertahanan tubuh
terhadap mikroorganisme. Secara in vitro, pengembangan WAP cDNA
menunjukkan fungsi yang beragam, seperti efek terhadap pertumbuhan sel dan
differensiasi sel.
HE4 adalah salah satu dari 14 gen homolog pada kromosom 20q12-13.1
yang mengkode protein dengan WFDC. Dimana WFDC terdiri dari 50 sekuens
asam amino dengan delapan cysteine residu yang membentuk empat ikatan
disulfide. Gen HE4 mengkode 13kD protein, walaupun di dalam proses maturasi
glycocylated membentuk protein kira-kira 20-25 kD. Lokus kromosom 20q13
menunjukkan variasi kromosom pada beberapa tipe kanker, seperti keganasan
pada rongga mulut, payudara, ovarium, kolon, pankreas, lambung dan uterus.
Pada lokus kromosom ini juga mempunyai beberapa protein WAP lain, seperti
elafin dan Secretory Leucocyte Proteinase Inhibitor (SLPI), yang telah digunakan
sebagai penanda tumor untuk penyakit keganasan.
HE4 diekspresikan di dalam beberapa jaringan normal termasuk epithelial
traktus respiratorius, traktus reproduksi, dan kelenjar saliva. Selain itu,
peningkatan kadar HE4 dapat ditemukan pada tumor ovarium jinak dan ganas,
kanker paru, kanker colon dan kanker payudara.
27,28,29
HE4 diover-ekspresikan 93% sebagai serous, 100% dari epithelial
endometrioid tumor ovarium jinak dan ganas, dan 50% dari clear cell (bukan
musinosum) tumor ovarium jinak dan ganas.
12,14
Pada pemeriksaan kuantitatif kadar serum HE4 dengan metode ELISA
didapatkan kadar HE4 yang berbeda-beda. Pemeriksaan HE4 – EIA (Enzyme
Immunometric Assay) ini juga dapat digunakan untuk menilai rekurensi dan
progresifitas pada pasien yang menderita tumor ganas ovarium. Peningkatan
kadar serum HE4 juga dapat dijumpai pada penyakit bukan keganasan,
sehingga pemeriksaan HE4 tidak dapat digunakan secara absolut untuk
menentukan diagnosa, maka pemeriksaan kadar serum HE4 untuk tumor ganas
ovarium sebaiknya diikuti dengan monitoring atau penilaian secara klinis
terhadap penyakit ini.
27,28,29
Pada penelitian yang dilakukan oleh Immuni-Biological Laboratories,
didapatkan 94,4% wanita sehat mempunyai nilai kadar serum HE4 dibawah 150
pM (picomolar) atau picomole/L.9 Huhtinen dkk, pada penelitiannya menunjukkan
rata-rata kadar serum HE4 pada endometriosis 45,5 pM dimana kontrol pada
wanita sehat mempunyai nilai rata-rata 40,5 pM dengan rentang 15,2 – 111,0
pM. Dan didapatkan konsentrasi yang sangat tinggi pada tumor ganas ovarium
dengan nilai rata-rata 1.125,4 pM dengan rentang 46,5 – 10.250,0 pM. Dan juga
ada peningkatan secara signifikan pada kanker endometrial (99,2 pM) dengan
rentang 26,5 – 330,5 pM.
Efektifitas pemeriksaan kadar serum HE4 dalam monitoring
perkembangan penyakit telah dikemukakan dalam sebuah studi dimana
dilakukan penelitian terhadap 354 pasien dan dinilai perubahan yang terjadi pada
kadar serum HE4. Suatu perubahan yang bermakna dinilai jika ada peningkatan
kadar serum HE4 lebih besar dari 25% dari kadar HE4 sebelumnya. Ternyata
60% dari sampel yang menunjukkan peningkatan kadar serum HE4 lebih besar
dari 25% menunjukkan progresifitas yang bermakna, sedangkan 75% pasien
dengan peningkatan kurang dari 25% dari kadar serum HE4 sebelumnya
menunjukkan progresifitas penyakit yang tidak bermakna. Namun hasil
perubahan kadar serum HE4 ini harus di
