BAB II TINJAUAN PUSTAKA
4.2 Pembahasan
Gambar 4.2Kurva ROC Fib-4 Index dalam prediksi ukuran besar varises esofagus pada subjek Sirosis Hati
4.2 Pembahasan
Varises esofagus merupakan sering ditemukan pada pasien dengan sirosis hati dan perdarahan varises merupakan salah satu komplikasi yang serius.49 Perdarahan varises menyebabkan mortalitas dan morbiditas hingga 30 % pada pasien dengan sirosis hati. Ukuran varises esofagus merupakan faktor prediktor pada perdarahan varises , oleh sebab itu skrining varises esofagus dengan menggunakan endoskopi pada saat awal diagnosis sangatlah penting dan direkomendasikan oleh semua panduan klinis.8,9,49
1 - Specificity 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 S en si ti vi ty 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0
Pendekatan diagnostik ini mampu mengidentifikasi pasien – pasien mana saja yang perlu terapi profilaksis menggunakan non – selektif β blocker saja ataupun yang memang seharusnya memerlukan terapi endoskopi. Namun, tindakan endoskopi itu sendiri merupakan
AUROC = 0,751
34
tindakan yang invasif, mahal, dan mungkin prosedur yang tidak nyaman sehingga tidak mudah untuk dijalani pasien.
Skrining yang bersifat non – invasif telah menjadi sasaran utama dalam bidang hepatologi pada kurun waktu beberapa tahun belakangan ini, dimana beberapa metode pemeriksaan penanda serum dan imejing telah ditunjukkan memiliki korelasi yang baik terhadap proses fibrosis hati dan akhirnya cenderung untuk menggantikan biopsi hati. Beberapa metode ini telah dicobakan untuk penjajakan yang non – invasif terhadap kejadian hipertensi portal ataupun ada tidaknya varises esofagus.Terdapat hubungan yang erat antara fibrosis hati, hipertensi portal, dan varises esofagus. Hal ini dapat dijabarkan dengan saat sirosis terjadi, maka progresi fibrosis hati dihubungkan dengan peningkatan tekanan portal yang akhirnya dapat menimbulkan komplikasi seperti varises esofagus.49,50
FIB-4 Index adalah suatu pemeriksaan non invasif sebagai petanda awal fibrosis hatidengan menggunakan variabel umur pasien, AST, ALT dan jumlah trombosit. Pertama kali diperkenalkan dalam APRICOT Study (AIDS Pegasys Ribavirin International Coinfection Trial) yaitu sebuah penelitian yang mengevaluasi efikasi terapi pegylated interferon dan ribavirin pada pasien koinfeksi HIV dan Hepatitis C kronik.
Dari 76 subjek penelitian ini, didapati sebagian besar berjenis kelamin laki-laki (75%), dengan rata-rata umur pasien adalah 49,76 tahun. Hasil ini sejalan dengan studi yang lain. Eman E et al melaporkan lebih banyak subjek yang berjenis kelamin laki-laki (55,7%) dengan rata-rata umur pasien 43,5 tahun.
48
51
Cherian JV et al melaporkan laki-laki juga lebih banyak pada kelompok pasien dengan varises esofagus sebesar 58,4 % dengan median umur 42 tahun.52 Stefanescu H et al menunjukan persesntase laki-laki sebesar 58,4 % dengan rata-rata umur 55,66 tahun.
Studi yang dilakukan Poynard et al. mendapatkan progresi dari infeksi hepatitis C hingga menjadi sirosis sangat bergantung pada usia dan jenis kelamin.
35
Estimasi kemungkinan progresi fibrosis per tahun pada pria dengan rentang usia 61 – 70 tahun adalah 300 kali lebih hebat dibandingkan dengan pria dengan rentang usia 21 – 40 tahun.53 Studi lain seperti yang dilakukan Costa et al. untuk mengetahui pengaruh usia terhadap progresi fibrosis pada pasien dengan hepatitis C kronik dilakukan pembagian kategori usia dengan pembatas usia 40 tahun. Mereka mendapatkan pasien dengan hepatitis C kronik dengan usia diatas 40 tahun memiliki laju progresi fibrosis yang tinggi.54
Trombositopenia ringan hingga sedang terjadi pada 49 – 64% pasien dengan penyakit sirosis hati. Etiologi dari trombositopenia yang terjadi bersifat multifaktorial termasuk peningkatan sekuestrasi platelet pada limpa selama proses kongestif splenomegali yang disebabkan oleh hipertensi portal, penurunan produksi trombopoietin (TPO), maupun proses destruksi platelet akibat proses imun ataupun autoantibodi.
Pada studi penelitian ini, kami mendapatkan ada 52 orang (68,4%) pasien sirosis hati dengan varises esofagus berusia diatas 40 tahun. Namun, studi ini tidak ada perbedaan nilai rata-rata umur yang signifikan antara kelompok varises esofagus besar dan varises esofagus kecil (p = 0,741).
55,56
Pada studi Cherian JV et al pada analisis multivariat jumlah trombosit < 100.000 merupakan faktor resiko adanya varises esofagus (OR 4,3; 95% CI, 1,2-14,2) dan jumlah trombosit <90.000 merupakan faktor resiko untuk adanya varises esofagus berukuran besar (OR 2,7 ;95% CI, 1,4-1,5).52 Begitupula studi oleh Tafarel et al trombosit < 92.000 merupakan faktor resiko independen perlunya terapi profilaksis varises pada analisis univariat dan multivariat (p<0,01).57
Hal ini juga sejalan dengan studi – studi penelitian yang sudah ada sebelumnya yang melaporkan jumlah platelet yang rendah menjadi faktor resiko independen ataupun prediktor adanya varises esofagus beserta derajat ukurannya.
Pada Studi ini melaporkan trombositopenia pada 52 orang pasien (68,4%) sirosis hati yang memiliki varises esofagus. Terdapat perbedaan nilai rata-rata trombosit yang signifikan antara kelompok varises esofagus besar dan varises esofagus kecil dimana nilai rata-rata trombosit secara signfikan lebih rendah pada kelompok varises esofagus besar ( 199,04 ± 145,58 vs 121,75 ± 86,655 ; p = 0,005)
36
Pemanjangan waktu protrombin dan INR berkaitan dengan perburukan gagal hati dan merupakan salah satu parameter yang sering digunakan untuk indikator prognostik penyakit hati kronik seperti pada skor Child-Pugh ataupun MELD (Mayo End-Stage Liver Disease). Hal ini disebabkan oleh fungsi sintesis faktor – faktor pembekuan oleh hati (seperti : faktor II, VII, IX, X) telah mengalami penurunan pada pasien penyakit hati kronik terutama pada keadaan sirosis hati.56 Pada studi penelitian yang kami lakukan didapati pasien sirosis hati dengan varises esofagus mengalami pemanjangan waktu protrombin dan INR, dengan nilai rata-rata INR dan PT yang lebih tinggi secara signifikan pada pasien dengan varises esofagus besar dibandingkan pasien dengan varises esofagus kecil (p < 0,05). Hal ini sejalan dengan studi penelitian lain yang menyebutkan terjadinya varises esofagus dan progresi perkembangan ukurannya berkorelasi dengan tingkat keparahan penyakit hati berdasarkan skor Child-Pugh yang salah satu paramaternya adalah pemanjangan PT ataupun INR.
Progresi fibrosis hati dapat mengurangi klirens enzim AST sehingga mengakibatkan peningkatan kadar serum AST. Mekanisme tambahan lain yaitu penyakit hati yang lanjut berkaitan dengan kerusakan pada mitokondria dan sitoplasma hati mengakibatkan pelepasan enzim AST yang relatif tinggi dibanding ALT.
8
61
Pada studi Tafarel et al peningkatan AST 1,34 dari nilai normal merupakan prediktor independen untuk adanya varises esofagus( p=0,01).57
Penelitian yang dilakukan Stefanescu dkk.dari Rumania mengevaluasi 4 (empat) metode non invasif yang sebelumnya telah dikenal sebagai prediktor derajat fibrosis hati untuk mengidentifikasi adanya varises esofagus beserta ukurannya dengan pemeriksaan endoskopi sebagai prosedur standar. Metode yang dievaluasi adalah APRI, Fib-4, Forn’s Index, dan Lok score. Mereka mendapatkan bahwa beberapa metode tersebut mampu sebagai prediktor adanya varises esofagus dan terutama varises esofagus yang berukuran besar. Dalam mendeteksi adanya varises esofagus metode APRI (cut – off> 1,434), Fib-4 (cut – off> 3,98), Forn’s Index (cut – off> 7,297), Lok score (cut – off> 0,62) memiliki AUROC Pada studi ini juga didapatkan nilai rata-rata AST yang lebih tinggi pada pasien dengan varises esofagus besar dibandingkan pasien dengan varises esofagus kecil (79,92 ± 81,361 vs 168,65 ± 120,120 ;p=0,027 ).
37
masing – masing adalah 0,545, 0,624, 0,648, dan 0,690. Sedangkan dalam mendeteksi adanya varises esofagus yang berukuran besar metode APRI (cut – off> 2,201), Fib-4 (cut – off> 6,7498), Forn’s Index (cut – off> 8,538), Lok score (cut – off> 0,796) memiliki AUROC masing - masing adalah 0,538, 0,628, 0,645, dan 0,731 (Stefanescu et al., 2011).
Pada studi penelitian ini, Fib-4 Index dengan nilai cut – off> 4,5447 mampu mengidentifikasi ada varises esofagus yang berukuran besar secara endoskopi sedangkan nilai cut – off ≤4,5447mampu mengidentifikasi ada varises esofagus yang berukuran kecil secara endoskopi. Nilai prediktif Fib-4 Index cut – off > 4,5447 dalam mendiagnosis varises esofagus berukuran besar didapati sensitifitas 65,7 %, spesifisitas 33,3 %, PPV 79 %, NPV 48,4 %, dan memiliki AUROC 0,751. Sedangkan, nilai prediktif Fib-4 Index cut – off ≤ 4,5447 dalam mendiagnosis varises esofagus berukuran kecil yaitu dengan sensitifitas 64 %, spesifisitas 66,6 %, PPV 48,4 %, NPV 79 %. Hasil ini menunjukkan bahwa Fib-4 Index dengan batasan cut – off yang telah ditentukan dalam studi ini lebih akurat dalam mengidentifikasi varises esofagus yang berukuran kecil pada pasien sirosis hati dibandingkan dengan mengidentifikasi varises esofagus berukuran besar.
47
Pada penelitian ini juga didapatkan adanya perbedaan yang signifikan antara nilai rata-rata Fib-4 Index antara pasien varises esofagus besar dan pasien varises esofagus kecil yang ditentukan berdasarkan endoskopi (0,6811 ± 0,779 vs 2,981 ± 3,283 ; p < 0,0001).
Hal yang sama juga didapati hubungan yang signifikan antara tingkat keparahan sirosis hati berdasarkan skor Child-Pugh dengan ukuran besar varises esofagus (p < 0,001). Selain itu pada studi ini dinilai pula korelasi antara beberapa parameter yang terdapat pada skor Chid-Pugh dengan ukuran besar varises esofagus secara endoskopi dengan hasil dijumpai hubungan yang signifikan terhadap parameter asites ( p < 0,001), dan terdapat nilai rata-rata kadar albumin lebih rendah secara signifikan pada pasien dengan varises esofagus besar (2,808 ± 0,707 vs 2,333 ± 0,678; p = 0,006). Studi penelitian sebelumnya juga telah melaporkan hubungan yang signifikan antara keadaan hipoalbuminemia terhadap terjadinya varises esofagus pada penderita sirosis hati.59,62,63 Secara keseluruhan hasil ini sejalan dengan studi penelitian lain yang menyebutkan terjadinya varises
38
esofagus dan progresi perkembangan ukurannya berhubungan dengan tingkat keparahan penyakit hati. (Garcia-Tsao et al., 2007)
Dengan demikian, Fib-4 Index merupakan metode non - invasif yang mudah dan murah untuk menetapkan ukuran besar varises esofagus pada pasien sirosis hati dan penilaian ini juga dapat membantu menetapkan indikasi terapeutik yang akan diberikan pada pasien. Fib-4 Index yang formulanya mudah dikalkulasi yang terdiri dari parameter – parameter seperti usia, dan pemeriksaan laboratorium seperti :AST, ALT dan jumlah platelet merupakan parameter tes laboratorium yang umumnya tersedia pada hampir semua pelayanan kesehatan. Hal ini diharapkan Fib-4 Index dapat menjadi salah satu metode non invasif yang murah dan mudah dalam skrining varises esofagus pada pasien sirosis hati terutama pada unit - unit pelayanan kesehatan yang fasilitasnya tidak memadai, terutama di negara – negara berkembang seperti Indonesia. Kelemahan studi penelitian ini yaitu : 1) jumlah sampel yang tidak terlalu banyak merupakan dasar diperlukan penelitian lebih lanjut dengan skala yang lebih besar untuk memvalidasi Fib-4 Index ini, baik secara tunggal maupun kombinasi dengan tes non – invasif lainnya untuk meningkatkan performa diagnostik, 2) Fib-4 Index dengan cut – off> 4,5447 memiliki nilai PPV yang tinggi dan NPV yang rendah menggambarkan tidak terlalu akurat dipakai untuk memprediksi varises esofagus yang berukuran besar, oleh sebab itu diperlukan penelitian lebih lanjut terhadap pasien sirosis hati yang memiliki varises esofagus berukuran besar sehingga dapat ditentukan nilai cut – off yang akurat dalam memprediksi adanya varises esofagus yang berukuran besar.
39
BAB V
KESIMPULAN DAN SARAN
5.1 KESIMPULAN
Fib-4 Index sangat akurat dalam memprediksi ukuran besar varises esofagus terutama yang berukuran besar pada pasien sirosis hati, sehingga selain dapat mungkin menjadi pilihan alternatif non - invasif terhadap pemeriksaan endoskopi terutama pada tempat pelayanan kesehatan dengan fasilitas endoskopi yang tidak tersedia ataupun tidak memadai (tenaga endoskopis yang terlatih tidak tersedia) dapat pula menjadi pertimbangan dalam memulai pemberian terapi profilaksis perdarahan varises secara farmakologi.