Tujuan jangka pendek penatalaksanaan DM yaitu untuk menghilangkan keluhan dan tanda DM, mempertahankan rasa nyaman, dan mencapai target pengendalian glukosa. Sedangkan tujuan jangka panjang yaitu mencegah dan menghambat progesivitas penyulit seperti mikroangiopati, makroangiopati dan neuropati. Sementara tujuan akhir adalah turunnya morbiditas dan mortalitas DM (PERKENI,2011). American Diabetes Association merekomendasikan target kontrol glikemik pada pasien dengan diabetes seperti yang terlihat pada tabel 2.2.
Tabel 2.2 Target Kontrol Glikemik (Powers,2005)
No Kriteria Target
1 HbA1C < 7,0 %
2 Glukosa Darah Puasa 5,0 – 7,2 mmol/L (90-130 mg/dl)
3 Glukosa Darah Post Prandial < 10 mmol/L (< 180 mg/dl)
Pada penatalaksanaan diabetes mellitus, langkah pertama yang harus dilakukan adalah penatalaksanaan tanpa obat berupa pengaturan diet dan olah raga. Apabila dalam langkah pertama ini tujuan penatalaksanaan belum tercapai, dapat dikombinasi dengan langkah farmakologis berupa terapi insulin atau terapi obat hipoglikemik oral, atau kombinasi keduanya (Depkes RI, 2005). Berikut ini Algoritma penatalaksanaan DM tipe 2 :
15
Gambar 2.2 Algoritma Penatalaksanaan Diabetes Melitus Tipe II
( Wells et al, 2006 ) Target A1C ≤ 6,5% Fasting SMBG < 110 mg/dL 2 jam PP SMBG < 140 – 180 mg/dL Intervensi awal Edukasi diabetes, nutrisi medis dan latihan jasmani
Target terpenuhi A1C setiap 6 bulan
Target Fasting SMBG PP tidak terpenuhi setelah 1 bulan Mulai monoterapi
(sulfonilurea atau metformin) atau dual terapi
Target terpenuhi Lanjutkan terapi A1C setiap 6 bulan
Target tidak terpenuhi setelah 3 bulan
Mulai dual terapi
Tambahkan agen oral ketiga atau exenatide jika A1C <8,5% atau beralih untuk terapi insulin ; pertimbangkan rujukan ke endokrinologi
Target tidak terpenuhi setelah 3 bulan monoterapi
Pilihan monoterapi awal : Metformin
Thiazolidindion Sulfonilurea Insulin
Pilihan monterapi lainnya : Nateglinide
Repaglinide Acarbose / Migitol
Pilihan dual terapi : Sulfonilurea + Metformin Metformin + Thiazolidindione Sulfonilurea / Metformin + Exenatide
Pilihan Kombinasi : Insulin Nateglinide / Repaglinide Acarbose / Migitol Target terpenuhi Lanjutkan terapi A1C setiap 6 bulan
16
A. Terapi nonfarmakologi 1. Pengaturan diet
Diet yang baik merupakan kunci keberhasilan penatalaksanaan diabetes. Diet yang dianjurkan adalah makanan dengan komposisi yang seimbang dalam hal karbohidrat, protein dan lemak. Tujuan pengobatan diet pada diabetes adalah: a. Mencapai dan kemudian mempertahankan kadar glukosa darah mendekati
kadar normal.
b. Mencapai dan mempertahankan lipid mendekati kadar yang optimal. c. Mencegah komplikasi akut dan kronik.
d. Meningkatkan kualitas hidup.
Terapi nutrisi direkomendasikan untuk semua pasien diabetes mellitus, yang terpenting dari semua terapi nutrisi adalah pencapian hasil metabolis yang optimal dan pencegahan serta perawatan komplikasi. Untuk pasien DM tipe 1, perhatian utamanya pada regulasi administrasi insulin dengan diet seimbang untuk mencapai dan memelihara berat badan yang sehat. Penurunan berat badan pada DM tipe 2 telah dibuktikan dapat mengurangi resistensi insulin dan memperbaiki respon sel-sel β terhadap stimulus glukosa (Depkes RI, 2005).
2. Olah raga
Berolah secara teratur dapat menurunkan dan menjaga kadar gula darah tetap normal. Prinsipya, tidak perlu olah raga berat, olah raga ringan asal dilakukan secara teratur akan sangat bagus pengaruhnya bagi kesehatan. Beberapa contoh olah raga yang disarankan, antara lain jalan atau lari pagi, bersepeda, berenang,
17
dan lain sebagainya. Olah raga akan memperbanyak jumlah dan juga meningkatkan penggunaan glukosa (Depkes RI, 2005).
B. Terapi Farmakologi 1. Insulin
Insulin adalah hormon yang dihasilkan dari sel β pankreas dalam merespon
glukosa. Insulin merupakan polipeptida yang terdiri dari 51 asam amino tersusun dalam 2 rantai, rantai A terdiri dari 21 asam amino dan rantai B terdiri dari 30 asam amino. Insulin mempunyai peran yang sangat penting dan luas dalam pengendalian metabolisme, efek kerja insulin adalah membantu transport glukosa dari darah ke dalam sel (Tjay dan Rahardja, 2007).
Macam-macam sediaan insulin: a. Insulin kerja singkat
Sediaan ini terdiri dari insulin tunggal biasa, mulai kerjanya baru sesudah setengah jam (injeksi subkutan), contoh: Actrapid, Velosulin, Humulin Regular. b. Insulin kerja panjang (long-acting)
Sediaan insulin ini bekerja dengan cara mempersulit daya larutnya di cairan jaringan dan menghambat resorpsinya dari tempat injeksi ke dalam darah. Metoda yang digunakan adalah mencampurkan insulin dengan protein atau seng atau mengubah bentuk fisiknya, contoh: Monotard Human.
c. Insulin kerja sedang (medium-acting)
Sediaan insulin ini jangka waktu efeknya dapat divariasikan dengan mencampurkan beberapa bentuk insulin dengan lama kerja berlainan, contoh: Mixtard 30 HM (Tjay dan Rahardja, 2007).
18
Secara keseluruhan sebanyak 20-25% pasien DM tipe 2 kemudian akan memerlukan insulin untuk mengendalikan kadar glukosa darahnya. Untuk pasien yang sudah tidak dapat dikendalikan kadar glukosa darahnya dengan kombinasi metformin dan sulfonilurea, langkah selanjutnya yang mungkin diberikan adalah insulin (Waspadji, 2010).
2. Obat Antidiabetik Oral
Obat-obat antidiabetik oral ditujukan untuk membantu penanganan pasien diabetes mellitus tipe 2. Farmakoterapi antidiabetik oral dapat dilakukan dengan menggunakan satu jenis obat atau kombinasi dari dua jenis obat (Ditjen Bina Farmasi dan Alkes, 2005). Berikut ini penggolongan obat antidiabetik oral :
Tabel 2.3. Penggolongan Obat Antidiabetik Oral (Depkes RI, 2005)
Golongan Contoh Sediaan Mekanisme Kerja
Sulfonilurea Tolbutamid Klorpropamid Tolazomida Glibenklamid Glipizid Glikazid Glimepirid
Merangsang sekresi insulin di kelenjar pankreas, sehingga hanya efektif pada penderita diabetes yang sel-sel β
pankreasnya masih berfungsi dengan baik.
Biguanida Metformin
Bekerja langsung pada hati (hepar),menghambat glukoneogenesis di hati dan meningkatkan penggunaan glukosa di jaringan.
Meglitinid Repaglinid Merangsang sekresi insulin dikelenjar pankreas
Nateglinid Meningkatkan kecepatan sintesis insulin oleh pankreas
19
Tiazolidindion Rosiglitazone Pioglitazone
Meningkatkan kepekaan tubuh terhadap insulin pada otot, jaringan lemak, dan hati untuk menurunkan resistensi insulin Penghambat
enzim
alfaglukosidase
Akarbosa Miglitol
Menghambat kerja enzim-enzim pencenaan yang mencerna karbohidrat, sehingga memperlambat absorpsi glukosa ke dalam darah
a. Golongan Sulfonilurea
Golongan obat ini bekerja merangsang sekresi insulin dikelenjar pankreas, oleh sebab itu hanya efektif apabila sel-sel β Langerhans pankreas masih dapat
berproduksi Penurunan kadar glukosa darah yang terjadi setelah pemberian senyawa-senyawa sulfonilurea disebabkan oleh perangsangan sekresi insulin oleh kelenjar pankreas. Obat golongan ini merupakan pilihan untuk diabetes dewasa baru dengan berat badan normal dan kurang serta tidak pernah mengalami ketoasidosis sebelumnya (Depkes RI, 2005).
-Sulfonilurea generasi pertama
Tolbutamid diabsorbsi dengan baik tetapi cepat dimetabolisme dalam hati. Masa kerjanya relatif singkat, dengan waktu paruh eliminasi 4-5 jam (Katzung, 2002). Dalam darah tolbutamid terikat protein plasma. Di dalam hati obat ini diubah menjadi karboksitolbutamid dan diekskresi melalui ginjal (Handoko dan Suharto, 1995).
Asektoheksamid dalam tubuh cepat sekali mengalami biotransformasi, masa paruh plasma 0,5-2 jam. Tetapi dalam tubuh obat ini diubah menjadi 1-hidroksilheksamid yang ternyata lebih kuat efek hipoglikemianya daripada
20
asetoheksamid sendiri. Selain itu itu 1-hidroksilheksamid juga memperlihatkan masa paruh yang lebih panjang, kira-kira 4-5 jam (Handoko dan Suharto, 1995). Klorpropamid cepat diserap oleh usus, 70-80% dimetabolisme di dalam hati dan metabolitnya cepat diekskresi melalui ginjal. Dalam darah terikat albumin, masa paruh kira-kira 36 jam sehingga efeknya masih terlihat beberapa hari setelah pengobatan dihentikan (Handoko dan Suharto, 1995).
Tolazamid diserap lebih lambat di usus daripada sulfonilurea lainnya dan efeknya pada glukosa darah tidak segera tampak dalam beberapa jam setelah pemberian. Waktu paruhnya sekitar 7 jam (Katzung, 2002).
- Sulfonilurea generasi kedua
Gliburid (glibenklamid) khasiat hipoglikemisnya yang kira-kira 100 kali lebih kuat daripada tolbutamida. Sering kali ampuh dimana obat-obat lain tidak efektif lagi, risiko hipoglikemia juga lebih besar dan sering terjadi. Pola kerjanya berlainan dengan sulfonilurea yang lain yaitu dengan single-dose pagi hari mampu menstimulasi sekresi insulin pada setiap pemasukan glukosa (selama makan) (Tjay dan Rahardja, 2007). Obat ini dimetabolisme di hati, hanya 21% metabolit diekresi melalui urin dan sisanya diekskresi melalui empedu dan ginjal (Handoko dan Suharto, 1995).
Glipizid memiliki waktu paruh 2-4 jam, 90% glipizid dimetabolisme dalam hati menjadi produk yang aktif dan 10% diekskresikan tanpa perubahan melalui ginjal (Katzung, 2002).
Glimepiride dapat mencapai penurunan glukosa darah dengan dosis paling rendah dari semua senyawa sulfonilurea. Dosis tunggal besar 1 mg terbukti efektif
21
dan dosis harian maksimal yang dianjurkan adalah 8 mg. Glimepiride mempunya waktu paruh 5 jam dan dimetabolisme secara lengkap oleh hati menjadi produk yang tidak aktif (Katzung, 2002).
Tabel 2.4 Golongan Sulfonilurea (DIH, 2009 dan Dipiro, 2008)
Nama Obat Farmakologi
Farmakokinetik Farmakodinamik
Generasi Ke 2
Glikazid Dimetabolisme dihati dan diskresi melalui ginjal. Lama kerja labih dari 12 jam dengan waktu paruh 10 jam (Dipiro,
2008).
Waktu Paruh :
10 jam
Dosis: oral 1-3 kali sehari 80-320 mg /hr, dosis maksimum: 320mg/ hari diminum setelah makan (DIH, 2009)
Mekanisme :
Merangsang sekresi insulin di kelenjar pankreas, sehingga hanya efektif pada penderita diabetes yang sel-sel β
pankreasnya masih berfungsi dengan baik (Dipiro, 2008)
Efek samping :
Gejala saluran cerna berupa mual,muntah dan diare (Edmond,2011).
Menyebabkan hipoglikemik (Schrenthaner et al, 2004)
Glimepirid Durasi kerja sampai 24 jam, dimetabolisme di hati menjadi metabolit inaktif (Dipiro, 2008).
Dosis: 1 kali sehari 1-4 mg, maks 6 mg sehari, sebelum makan. (DIH, 2009)
Mekanisme :
Merangsang sekresi insulin di kelenjar pankreas, sehingga hanya efektif pada penderita diabetes yang sel-sel β
pankreasnya masih berfungsi dengan baik (Dipiro, 2008).
22
Gejala saluran cerna dan sakit kepala. Dibandingkan dengan Glibenklamid, Glimepirid lebih jarang menimbulkan efek hipoglikemik pada awal pengobatan (Soegondo, 2002).
Glibenklamid Potensinya 200x lebih kuat dari Tolbutamid. Durasi kerja sampai 24 jam, dimetabolisme di hati, dieliminasi ½ di ginjal dan ½ di feses (Dipiro, 2008).
Waktu Paruh :
4 jam
Dosis:
Permulaan 1 kali sehari 2,5-5 mg, bila perlu dinaikkan setiap minggu sampai maksimal 2 kali sehari 10 mg. Dosis tunggal harian sebesar 1 mg terbukti efektif dan dosis maksimal yang dianjurkan adalah 8 mg (Katzung, 2010).
Mekanisme :
Merangsang sekresi insulin di kelenjar pankreas, sehingga hanya efektif pada penderita diabetes yang sel-sel β
pankreasnya masih berfungsi dengan baik (Dipiro, 2008)
Efek samping :
Gejala saluran cerna dan sakit kepala. Memiliki efek hipoglikemik yang poten sehingga pasien perlu diingatkan untuk melakukan jadwal makan yang ketat (Soegondo, 2002).
Kombinasi Obat :
Metformin digunakan sekali sehari sebagai mono terapi atau dalam bentuk kombinasi dengan insulin
Glipizid Durasi kerja sampai 20 jam, dalam darah 98% terikat protein plasma, potensinya 100x lebih kuat dari
Mekanisme :
Merangsang sekresi insulin di kelenjar pankreas, sehingga hanya efektif pada penderita diabetes yang sel-sel β
23
Tolbutamid. Dimetabolisme dihati menjadi inaktif, sekitar 10% diekresikan melalui ginjal dlam keadaan utuh (Dipiro,
2008).
Waktu Paruh :
2-4 jam
Dosis: 1 kali sehari 2,5-5 mg ½ jam sebelum makan., maksimal 3 kali sehari 15 mg
(DIH, 2009)
pankreasnya masih berfungsi dengan baik
Efek samping :
Edema, flu, hypertensi, aritmia, , migren, depresi. Jarang
menimbulkan Hipoglikemia dibandingkan gliburid, juga pada gangguan fungsi hati/ginjal pada orang usia lanjut (Taketomo, 2003).
Kombinasi Obat :
Metformin
Glikuidon Diabsorsi dari usus (95%) dan mencapai kadar maksimum dalam plasma setelah 2-3 jam.
Dosis : 1 kali sehari 15 mg pada waktu makan pagi (DIH, 2009)
Mekanisme :
Merangsang sekresi insulin di kelenjar pankreas, sehingga hanya efektif pada penderita diabetes yang sel-sel β
pankreasnya masih berfungsi dengan baik (Dipiro, 2008)
Efek Samping :
Hipoglikemia
b. Golongan Biguanida
Golongan ini yang tersedia adalah metformin, metformin menurunkan glukosa darah melalui pengaruhnya terhadap kerja insulin pada tingkat selular dan menurunkan produksi gula hati. Metformin juga menekan nafsu makan hingga berat badan tidak meningkat, sehingga layak diberikan pada penderita yang overweight (Depkes RI, 2005).
24
Tabel 2.5 Golongan Biguanid (DIH, 2009 dan Dipiro, 2008)
Nama Obat Farmakologi
Farmakokinetik Farmakodinamik
Metformin Durasi kerja sampai 24 jam, tidak berikatan dengan protein plasma, tidak terjadi metabolism dan diekresikan oleh ginjal sebagai senyawa aktif (Sukandar dan Andrajati, 2009).
Waktu Paruh :
3-6 jam.
Dosis : 3 kali sehari 500 mg atau 2 kali sehari 850 mg, bila perlu setelah 1-2 minggu perlahan-lahan dinaikan sampai maksimal 3 kali sehari 1 g. (DIH, 2009)
Mekanisme : Bekerja langsung pada hati (hepar), menurunkan produksi glukosa hati. Tidak merangsang sekresi insulin oleh kelenjar pankreas.
Efek Samping :
flu, palpitasi, sakit kepala, asodosis laktat, anoreksia, diare, dan gangguan penyerapan vitamin B12 (Taketomo, 2003).
Menyebabkan mual dan muntah, jarang menyebabkan hipoglikemia (Drug Facts & Comparison, 2005).
Kombinasi Obat :
Gliburid,Glipizid,Glibenklamid dan Rosiglitazon
c. Golongan Tiazolidindion
Golongan obat baru ini memiliki kegiatan farmakologis yang luas dan berupa penurunan kadar glukosa dan insulin dengan jalan meningkatkan kepekaan bagi insulin dari otot, jaringan lemak dan hati, sebagai efeknya penyerapan glukosa ke dalam jaringan lemak dan otot meningkat. Tiazolidindion diharapkan dapat lebih tepat bekerja pada sasaran kelainan yaitu resistensi insulin tanpa menyebabkan
25
hipoglikemia dan juga tidak menyebabkan kelelahan sel β pankreas. Contoh:
Pioglitazone, Troglitazon (Depkes RI, 2005).
Tabel 2.6 Golongan Thiazolidinedion (DIH, 2009 dan Dipiro, 2008)
Nama Obat Farmakologi
Farmakokinetik Farmakodinamik
Rosiglitazon Durasi kerja sampai 24 jam, di metabolisme di CYP2C8 dan 2C9 menjadi metabolit inaktif yang diekresikan di renal (Dipiro, 2008).
Waktu Paru :
3-4 jam
Dosis :
Bersama Metformin atau Sulfonilurea, 1-2 kali sehari 4 mg sebelum makan atau setelah makan (DIH, 2009)
Mekanisme :
Meningkatkan kepekaan tubuh terhadap insulin pada otot, jaringan lemak, dan hati untuk menurunkan resistensi insulin
Efek samping :
Nyeri punggung, sakit kepala, hiperglikemia, luka, sinusitis, anemia ketika digunakan bersamaan dengan metformin, udem ketika digunakan bersamaan dengan insulin (Dipiro, 2008).
Pioglitazon Durasi kerja sampai 24 jam, dimetabolisme di CYP2C8 dan 3A4, diekresikan melalui urin dan tinja (Dipiro, 2008).
Waktu Paruh :
16-24 jam
Dosis :
1 kali sehari 15-30 mg sebelum makan atau setelah makan. Dosis awal yang direkomendasi
Mekanisme : Meningkatkan kepekaan tubuh terhadap insulin pada otot, jaringan lemak, dan hati untuk
menurunkan resistensi insulin
Efek Samping :
Udem, sakit kepala, hipoglikemia, sinusitis, gangguan gigi , ISP.
26
d. Golongan Inhibitor Alfa Glukosidase
Obat ini bekerja secara kompetitif menghambat kerja enzim glukosidase alfa di dalam saluran cerna sehingga dapat menurunkan hiperglikemia postprandrial. Obat ini bekerja di lumen usus dan tidak menyebabkan hipoglikemia dan juga tidak berpengaruh pada kadar insulin. Contoh: Acarbose (Tjay dan Rahardja, 2007).
Tabel 2.7 Golongan Penghambat α-Glukosidase (DIH, 2009 dan Dipiro, 2008)
Nama Obat Farmakologi
Farmakokinetik Farmakodinamik
Akarbose Durasi kerja sampai 1-3 jam, Di Absorpsi <2% dimetabolisme disaluran cerna oleh bakteri intestinal dan enzim pencernaan, dieliminasi di empedu (Dipiro, 2008).
Dosis : permulaan 3 kali sehari 50 mg, bila perlu dinaikkan setelah 1-2 minggu sampai maksimal 3 kali sehari 100 mg. Dianjurkan untuk diberikan bersama suap pertama setiap kali makan. (DIH, 2009)
Mekanisme :
Menghambat kerja enzim-enzim pencenaan yang mencerna karbohidrat,
sehingga memperlambat absorpsi glukosa ke dalam darah
Efeksamping :
sakit kepala, vertigo, Urticaria, Erytema, diare, perut kembung, nyeri, dan hepatitis (Taketomo, 2003)
Obat Kombinasi :
Acarbose dapat diberikan dalam terapi kombinasi dengan Sulfonilurea, Metformin,atau Insulin(Soegondo, 2002)
Miglitol Durasi kerja sampai 1-3 jam, dieliminasi di renal (ISO
Mekanisme :
enzim-27
Farmakoterapi, 2009).
Dosis : Permulaan 3 kali sehari 50 mg sebelum makan, berangsur-angsur dinaikan dalam waktu 4-12 minggu menjadi dosis pemeliharaan 3 dd 100 mg (DIH, 2009).
enzim pencenaan yang mencerna karbohidrat, sehingga memperlambat absorpsi glukosa ke dalam darah
Efek samping :
Sama dengan Akarbose, tetapi resorpsinya dari saluran cerna jauh lebih baik. Karena itu efek sampingnya mengenai gangguan lambung usus lebih sedikit (Jansman FGA 1997).
e. Golongan Meglitinid
Obat-obat antidiabetik oral golongan glinida ini merupakan obat antidiabetik generasi baru yang cara kerjanya mirip dengan golongan sulfonilurea. Kedua golongan senyawa antidiabetik oral ini bekerja meningkatkan sintesis dan sekresi insulin oleh kelenjar pankreas. Umumnya senyawa obat antidiabetik golongan meglitinid dan turunan fenilalanin ini dipakai dalam bentuk kombinasi dengan obat-obat antidiabetik oral lainnya (Depkes RI, 2005)..
Tabel 2.8 Golongan Meglitinid (DIH, 2009 dan Dipiro, 2008)
Nama Obat Farmakologi
Farmakokinetik Farmakodinamik
Repaglinid Durasi kerja sampai 4 jam, dimetabolisme di CYP 3A4 menjadi metabolit inaktif, diekresikan disaluran empedu
Mekanisme:
Merangsang sekresi insulin dikelenjar pankreas