Terdapat optimisme pada para peneliti bahwa pelemahan prematur pada selaput ketuban dapat dicegah. Untuk dapat diterima secara medis dan etika semua penelitian yang dilakukan wanita hamil untuk mencegah pelemahan selaput ketuban harus benar-benar tidak berbahaya dan dilakukan pada wanita yang benar-benar memiliki risiko untuk terjadinya pecah ketuban dini preterm. Untuk itu kelompok wanita berisiko itu harus dapat diidentifikasi terlebih dahulu.
Kelahiran preterm spontan akibat persalinan preterm atau pecah ketuban dini berkaitan dengan berbagai macam kondisi klinis dan juga temuan abnormal pada pemeriksaan penunjang (misalnya panjang serviks yang pendek pada pemeriksaan sonografi transvaginal, hasil positif pada penapisan fetal fibronectin servikovaginal). Namun seringkali pemeriksaan ini memiliki sensitifitas dan spesifitas yang kurang baik apabila diterapkan pada wanita yang asimtomatik.25 Sehingga masih sulit untuk mengidentifikasi wanita mana yang akan mengalami pecah ketuban dini sebelum hal itu terjadi. Penelitian lain menunjukkan bahwa kelompok ras afrika amerika, kelompok dengan insiden yang tinggi untuk terjadinya ketuban pecah dini, memiliki insiden yang lebih tinggi adanya polimorfisme berupa MMP dan sitokin proinflamasi yang lebih aktif.26 Sehingga sangat dimungkinkan dan dibenarkan untuk melakukan penelitian pada kelompok wanita ini yang telah membawa risiko secara genetika.
33 Tanpa adanya faktor risiko atau risiko minimal, pemberian vitamin C atau kombinasi dengan vitamin E telah disarankan untuk dapat mencegah ketuban pecah dini preterm, hal ini berkaitan dengan efek keduanya sebagai antioksidan.27 Namun terdapat keraguan mengenai apakah vitamin C dapat meningkatkan atau menurunan apoptosis bergantung pada sistem sel, dosis dan adanya ko-efektor. Dapat ditunjukkan bahwa vitamin C tidak menghambat apoptosis dan mungkin justru mengeksaserbasi apoptosis yang diinduksi H2O2 pada kultur sel amnion. Terdapat tiga penelitan besar yang menunjukkan bahwa terjadi peningkatan kejadian ketuban pecah dini baik pada aterm ataupun preterm pada kelompok yang diberikan suplementasi vitamin.28,29,30 Peringatan khusus telah disertakan pada penelitian-penelitian tersebut mengenai penggunaan vitamin C/ E setidaknya mengenai dosis yang digunakan. Berdasarkan penelitian oleh Rangaswamy dkk, pada percobaan in vitro vitamin C tidak mencegah pelemahan selaput ketuban yang diperantarai oleh TNF-α, bahkan vitamin C dosis tinggi dapat secara nyata meningkatkan aktivitas MMP-9 dan melemahkan selaput ketuban.9 Dari peneliti yang sama sebaliknya ditemukan bahwa asam lipoat (lipoic acid) dengan kemampuan antioksidan dan inhibisi NFkB yang dimilikinya dapat mencegah pelemahan selaput ketuban yang diperantarai oleh TNF-α, serta sekaligus mencegah peningkatan MMP-9 dan PGE2.9 Asam lipoat merupakan kandidat yang menjanjikan untuk digunakan secara klinis dalam pencegahan pecah ketuban dini preterm. Berbagai uji klinik tengah dijalani oleh asam lipoat dengan tanpa adanya efek samping buruk yang dilaporkan, meskipun uji klinik ini belum dilakukan pada wanita hamil. Namun uji toksisitas
34 pada hewan mencit hamil memberikan hasil yang menggembirakan. Penggunaan asam lipoat pada ibu hamil masih memerlukan berbagai ujicoba termasuk untuk memastikan bagaimana mekanisme pasti asam lipoat dalam pencegahan pelemahan selaput ketuban.
35 BAB III
RINGKASAN
Ketuban pecah dini didefinisikan sebagai pecahnya selaput ketuban sebelum proses persalinan dimulai. Sedangkan pecahnya selaput ketuban sebelum usia kehamilan 37 minggu disebut sebagai ketuban pecah dini preterm (preterm premature rupture of
membrane / PPROM). Meskipun pecah ketuban biasanya terjadi akibat adanya
kontraksi uterus, terdapat 10% kejadian pecah ketuban sebelum munculnya kontraksi uterus pada kehamilan aterm dan 1% pada kehamilan preterm. Hal ini menunjukkan bahwa kekuatan kontraksi yang menyebabkan peregangan bukan merupakan faktor satu-satunya penyebab pecahnya selaput ketuban. Terdapat perubahan yang menyebabkan pelemahan struktur selaput ketuban yang nyata diluar remodelling yang fisiologi.
Pada selaput ketuban yang pecah sebelum inpartu (ketuban pecah dini) defek yang ditemukan lebih bersifat fokal dan dideskripsikan sebagai “restricted
zone of extreme altered morphology”. Zona ini secara histologi ditandai oleh adanya
pembengkakan dan kerusakan jaringan fibriler kolagen pada masing-masing lapisan kompak, fibroblas dan lapisan berongga. Zona ini ditemukan pada daerah selaput ketuban supraservikal yang muncul sebelum terjadinya pecah selaput ketuban. Secara fisika selaput ketuban pada daerah ini memiliki kekuatan yang jauh lebih rendah dibandingkan dengan area lainnya dan berperan sebagai initial breakpoint.
36 Perubahan morfologi pada daerah supraservikal ini sangat berkaitan dengan peningkatan aktivitas MMP dan apoptosis. Apoptosis merupakan bagian yang normal dari perkembangan dan pemeliharaan dari suatu organisme multiseluler. Kematian sel ini merupakan respon terhadap berbagai stimulus, baik intrinsik maupun ekstrinsik. Apoptosis terjadi melalui dua jalur utama, yaitu jalur intrinsik dan ekstrinsik. Jalur intrinsik merupakan jalur yang dominan berperan pada proses apoptosis pada selaput ketuban aterm. Jalur intrinsik terpusat pada mitokondria, dengan regulator utamanya adalah famili protein Bcl-2. Protein-protein famili Bcl-2 dapat bersifat pro-apoptosis ataupun anti-apoptosis. Tempat kerja utama protein-protein Bcl-2 ini adalah membran luar mitokondria. Dimana pada membran ini tersimpan faktor apoptogenik (sitokrom c, Smac, Diablo, AIF dan endonuklease G), yang apabila dilepaskan akan mengaktifkan eksekutor dari apoptosis, yaitu caspase. Protein famili Bcl-2 yang bersifat antiapoptosis menghambat pelepasan faktor apoptogenik ini, sebaliknya anggota kelompok yang bersifat proapoptosis memicu pelepasan tersebut.
Apoptosis dan degradasi matriks ekstraselluler pada selaput ketuban menyebabkan perubahan bentuk fisik amnion dari lembaran yang elastis menjadi jeli tidak berbentuk, sebelum onset persalinan. Akhirnya selaput ketuban menjadi semakin lemah dan semakin rentan untuk pecah.
37 DAFTAR PUSTAKA
1. Mercer BM. Premature Rupture of Membrane. In : (Creasy RK, Resnik R, Iams JD, Lockwood CJ, Moore TR) Creasy & Resnik’s Maternal-Fetal Medicine, 6th edition, Saunders Elsevier ; 2009: 599-612
2. Parry S, Strauss JF. Premature Rupture of Membrane. The New England Journal
of Medical 2006; 338 (10) : 663-70
3. Elmore S. Apoptosis : A Review of Programmed Cell Death. Toxicologic
Pathology 2007: 35:495–516
4. Saglam A, Ozgur C, Derwig E, et al. The Role of Apoptosis in Preterm Premature Rupture of the Human Fetal Membranes. Arch Gynecol Obstet 2013; 288 (3) : 501-5
5. Fortunato SJ, Menon R, Bryant C. Programmed Cell Death (Apoptosis) as a Possible Pathway to Metalloproteinase Activation and Fetal Membrane Degradation in Premature Rupture of Membranes. Am J Obstet Gynecol 2000 ; 182 (6) : 1468-76
6. Menon R, Fortunato SJ. The Role of Matrix Degrading Enzymes and Apoptosis in Rupture of Membrane. J Soc Gynecol Investig 2004 ; 11(7): 427-37
7. Strauss JF. Extracellular Matrix Dynamics and Fetal Membrane Rupture.
Reproductive Sciences 2003 ; 20(2) 140-153
8. Kumar V, Abbas AK, Fausto N. Neoplasia. In : Robbins and Cotran Pathology Basis of Disease, 7th edition. Saunders Elsevier ; 2005 : 1041-52
9. Rangaswamy N, Kumar D, Moore RM, et al. Weakening and Rupture of Human Fetal Membranes – Biochemistry and Biomechanics. In : (Morrison J, ed) Preterm Birth – Mother and Child, Intech : 2012; 152-82
38 10. McLaren J, Malak TM, Bell SC. Structural Characteristics of Term Human Fetal Membranes Prior to Labour: Identification of an Area of Altered Morphology Overlying the Cervix. Human Reproduction 1999; 14(1) : 237–241
11. Oxlund H, Helmig R, Halaburt JT, et al. Biomechanical Analysis of Human Chorioamniotic Membranes. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1990 ; 34 : 247– 255
12. Lei H, Furth E, Kalluri R, et al. Program of Cell Death and Extracellular Matrix Degradation Is Activated in the Amnion before the Onset of Labor. J Clin Invest 1996 ;98 : 1971-8.
13. Reti NG, Lappas M, Riley C, et al. Why do membranes rupture at term? Evidence of Increased Cellular Apoptosis in the Supracervical Fetal Membranes.
Am J Obstet Gynecol 2007 ; 196 : 484.e1-484.e10
14. El Khwad M, Stetze B, Moore RM, et al. Term Human Fetal Membranes Have a Weak Zone Overlying the Lower Uterine Pole and Cervix Before Onset of Labor. Biology of Reproduction 2005; 72:720-26
15. Kataoka S, Furuta I, Yamada H, et al. Increased Apoptosis of Human Fetal Membranes in Rupture of the Membranes and Chorioamnionitis. Placenta 2002 ; 23 : 224–231
16. Fortunato S, Menon R. Distinct Molecular Events Suggest Different Pathways for Preterm Labor and Premature Rupture of Membranes. Am J Obstet Gynecol 2001 ; 1399-1406
17. Suhaimi, D. Protein p53 Sebagai Faktor Risiko Terjadinya Ketuban Pecah Dini.
Indonesian Journal of Applied Sciences 2012 ; 2 (2) ;83-85
18. Tsujimoto Y. Bcl-2 Family of Proteins: Life-or-Death Switch in Mitochondria. Bioscience Reports 2002 ; 22 (1) : 1-12
19. Kuwana T, Newmeyer D. Bcl-2-family Proteins and the Role of Mitochondria in Apoptosis. Current Opinion in Cell Biology 2003; 15:1–9
39 20. Hemann MT, Lowe SW. The p53-Bcl-2 Connection. Cell Death and
Differentiation 2006 ; 13 : 1256-59
21. Miyashita T, Reed J. Tumor Supressor p53 is a Directional Transcriptional Activator of the Human bax Gene.Cell 1995 ; 80 : 293-299
22. Moll U, Wolff S, Speidel D, et al. Transcription-independent Pro-apoptotic Functions of p53. Current Opinion in Cell Biology 2005 ; 17:1–6
23. Menon R, Fortunato SJ. Distinct Pathophysiologic Pathways Induced by in vitro Infection and Cigarette Smoke in Normal Human Fetal Membranes. Am J Obstet Gynecol 2009;200:334.e1-334.e8.
24. Kumar D, Fung W, Moore RM, et al. Proinflammatory Cytokines Found in Amniotic Fluid Induce Collagen Remodeling, Apoptosis, and Biophysical Weakening of Cultured Human Fetal Membranes. Biology of Reproduction 2006 ; 74 : 29-34
25. Mercer BM. Preterm Premature Rupture of the Membranes. In : High Risk Pregnancy Series : An Expert Review, Elsevier ; 2003 ; 101(1) : 178-93
26. Hernandez-Guerrero C, Monzon-Bordonaba F, Jimenez-Zamudio L, et al. In-vitro Secretion of Proinflammatory Cytokines by Human Amniochorion Carrying Hyper-responsive Gene Polymorphisms of Tumour Necrosis Factor-α and Interleukin-1ß. Molecular Human Reproduction 2003 ; 9(10) : 625-29 27. Casanueva E, Ripoll C, Tolentino M, et al. Vitamin C Supplementation to
Prevent Premature Rupture of the Chorioamniotic Membranes: a Randomized Trial. Am J Clin Nutr 2005 ; 81: 859–63.
28. Hauth JC, Clifton RG, Roberts JM, et al. Vitamin C and E Supplementation to Prevent Spontaneous Preterm Birth. Obstet Gynecol. 2010 ; 116(3) : 653–658 29. Xu H, Perez-Cuevas R, Xiong X, et al. An International Trial of Antioxidants in
the Prevention of Preeclampsia (INTAPP). Am J Obstet Gynecol 2010 ; 202 : 239.e1-10.
40 30. Spinnato JA II, Freire S, Pinto e Silva JL, et al. Antioxidant Supplementation and Premature Rupture of the Membranes: a Planned Secondary Analysis. Am J