Dari penelitian yang telah dilakukan, diperoleh hasil-hasil sebagai berikut :
1. Kurva Kalibrasi
Data kurva kalibrasi tercantum pada Tabel I dan gambar kurva dapat dilihat. pada Gambar 9 dan Gambar 10, sedangkan contoh perhitungannya pada Lampiran I,
2. Penentuan Kadar Metildigoksin Dalam Serum Pada Interval Pengambilan Sampel Dari Kelima Subyek
Dengan perhitungan seperti pada Lampiran II dan Lampiran III akan didapat kadar metildigoksin dalam se-rum seperti tertera pada Tabel III.
3. Penentuan Parameter Farmakokinetik Serta Analisis Sta - tistik
- Dari data k:sdar metildigoksin dalam serum (C) pada tiap-tiap waktu (t) dibuat kurva antara kadar dalam serum (ng/ml) vs waktu (jam). Kadar metildigoksin dalam serum baik yang berasal dari metildigoksin
0,4 mg ataupun metildigoksin 0,4 mg + furosemid 80 mg kelima subyek dapat dilihat pada Tabel III. Kurva ka-dar vs waktu ka-dari metildigoksin 0,4 mg dan metildi goksin 0,4 mg + furosemid 80 mg kelima subyek dapat dilihat pada Gambar 11 s/d
- Penentuan jumlah obat terabsorpsi selama 24 Jam
(AIJCq _ dengan metode trapesium yang perhitung -
annya dapat dilihat pada Lampiran .V dan harga AUC0„2ii kelima subyek dapat dilihat pada Tabel IV. - Analisis statistik untuk harga AUC adalah dengan uji
t untuk pengamatan sepasang(Paired t Test) yang da - pat dilihat pada Lampiran VI.
- Kadar obat maksimum dalam serum(^ma^s) dan waktu un-tuk mencapai kadar obat maksimum(tmaks) dari metil - digoksin 0,4 mg dan .metildigoksin 0*4 + furosemid 80 mg kelima subyek dapat dilihat pada Tabel.V dan Tabel VI sedangkan perhitungan statistik dapat dili-hat pada Lanpiran VII dan Lampiran VIII.
34 TABEL I
HARGA CPM SERTA LOGIT FRAKSI TERIKAT LARUTAN STANDAR DI - GOXSIN DARI BERBAGAI KADAR UNTUK PENENTUAN KURVA KALIBRASI, ANALISIS DENGAN RIA DIGOKSIN I125 DENGAN MEMAKAI AUTOMATIC GAMMA COUNTER, LKB-WALLAC 1272 CLINIGAMMA.
Tabung Duplikat
CPM netto Rata-rata CPM netto Koefisienvariasi Logit fraksi terikat Kadar (ng/ml)
TC 51410,0 52369,5 1,8 -53329,0 -NSB 378,0 _ 417,0 9,4 _ 436,0 -1 226 31,0 _ 22406,0 1, 0 -22181,0 -2 19009,0 0,7479 19887,0 4,4 0,09 -20765,0 1,1022 3 20047,0 0,9293 20137,5 0,4 0,18 20228,0 0,9679 -4 17404,0 0,5415 17460,5 0,3 0,36 17517,0 0,5542 5 13625,0 0,1908 13710,0 0,6 0,72 13795,0 0,2047 6 9451,0 -0,1370 9245,0 2,2 - 1,46 9039,0 -0,1699 7 6303,0 -0,4074 6155,5 2,4 2,46 6008,0 -0,4361 8* 3651,0 -0,7107 3442,5' 6 ,1 5,40 3234,0 -0,7720 9 2663,0 -0,6700 2594,0 2,7 7, 2 0 2525,0 -0,8962
Kurva kalibrasi seperti gambar 9 dan 10.
Gambar 9 : Kurva kalibrasi Count Per Minute (CPM) vs Kadar digoksin standar, analisis dengan RIA digoksin 1^25 dengan memakai Automatic Gamma Counter, LKB-lVallac 1272 Clinigamma.
36 Logit fraksi terikat
-1 .6 - 0. S 0 +0.8 +'1.6 7 0 CO? n * - • L i U ' J * *■ 7 * T a # 1 * . Q 2D O 0 ) 0 I * I * I I < >o I * r n T X * ■ + . 0500- * ( C X t r j I * I I .1000+ 00 + • * •mUJ o T J . * * I I +0> Y = 0,0193 - 1,0255 x .2CQD-T X I T r = -0,9896 T 0 ' . ' I X + -T X * J . 5QQQ+ o o T -*■ 7 ■ : o : :
Gambar 10 : Kurva kalibrasi logit fraksi terikat vs log kadar digoksin standar, analisis dengan RIA
digoksin dengan memakai Automatic Gamma
Counter, LKB-Wallac 127.2 Clinigamma. r tabel = 0,834 (P 0,01; DF 6)
HAHGA CPM SERTA KADAR METILDIGOKSIN (TOTAL GLIKOSIDA) DALAM SAMPEL SERUM ANALISIS DENGAN RIA DIGOKSIN I125 DENGAN MEMAKAI AUTOMATIC GAMMA COUNTER LKB-WALLAC I2?2 CLINIGAMMA.
No. Tabung Rata-rata Kadar
urut % CPU nettd (ng/ml)
1 KIO 22700,0 4950*0 « 2 KU 3,569 3 KlJ 3550,0 5,322 4 Kll 3004,0 6,440 5 Kill 6980*0 2,263 6 KI2 8949,0 1,555 7 K1U 10741,0 1,132 8 KI6 13221,0 0,732 9 KT24 16284,0 0,402 10 DIO 22480,0 • 11
m
4857,0 3,655 12m
3687,0 5,092 33 Dll 5768,0 2,934 14 Dill 8160,0 1,798 15 DI2 9459,0 1,418 16 Dll* 14443,0 0,584 17 DI6 13213,0 0,733 10 DI24 14907,0 0,534 19 JIO 22618,0 « 20 Jl{ 6705,0 2,394 21m
5452,0 3,157 22 JI1 4776,0 3,732 23 Jill 5107,0 3,432 24 JI2 7253,0 2,142 25 JI4 10225,0 1,239 26 Jib 13530,0 0,692 27 J124 17656,0 0,290 20 IJI0 22586,0 « 29 llli 3880,5 4,813 • 30 till 2508,5 7,870 31 1111. 3204,0 6,160 32 11114 5511,0 3,149 33 MI2 7019,0 2,336 HIU 12944,5 0,772 0,639 35 ni6 13975,0 36 UI24 15989,0 0,450 37 SIO 22846,0 • 38Sll
4354,0 4,180 39 Si| 4081,0 4,518 40 Sll 6170,0 2,683 41 s i l l 7178,0 2,174 42 SI2 8366,0 1,730 43 Sit* 14636,0 0,563 44 SI6 16973,0 0,344 45 SI24 15952,0 0,432 6 KIIO 22554,5 * 1*7 KII* 14168,0 0,615 48 KII| 4738,0 3,769 49 Kill 4296,0 4,245 50 Kill! 6917,0 2,292 51 KII2 7809,0 1,922 52 KII4 13015,0 0,760 53 KII6 15480,0 0,477 54 KII24 12050,0 22809,0 0,901 55 DUO « 56 Dili 2836,0 6,869 57 DII| 3411,0 5,573 58 Dill 4950,0 3,569 59 DIH! 6943,0 2,280 60 DII2 7938,0 1,875 61 Dill. 11812,0 0,939 62 Dllb 12691,0 0,805 63 DII24 12956,0 0,768 64 JIIO 22432,0 * 65 JIU 18574,0 8506,0 0,224 66 JII| 1,686 67 Jill 8277,0 1,759 68 Jill! 730 0 ,0 2,122 69 JII2 6268,0 2,626 70 JIIL 11971,0 0,913 71 JII6 13268,0 0,726 72 JII24 13665,0 0,675 73 n n o 22693,0 « * 74 HIH 8944,0 1,567 75 till! 3979,5 4,655 76mu
4988,5 3,559 7Z m u ! 5289,5 3,291 78 IIII2 6718,0 2,388 7980miti
If 116 12474,59894,0kill
' 81 m i 2 4 14801,5 0,550 82 SIIO 22500,0 • 83 s n i 4338,0 4,198 84 SII| 3724,0 5,033 85 Sill 4785,0 3,723 36 s i n ! 5903,0 2,846 87 SII2 8390,0 1,722 88 SII4 12071,0 0,898 89 sii6 14832,0 0,542 90 SII24 15345,0 0,490 Keterangan :ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
PENGARUH FUROSEMID TERHADAP PROFIL KADAR METILDIGOKSIN
38
TABEL III
KADAR TOTAL GLIKOSIDA DALAM SAMP EL SERUM DARI KELIKA SUB - YE?: PADA INTERVAL V/AKTU FEITGAMBILAN TERTEITTU SETELAH FEMA- KAIAN TABLET METILDIGOKSIN 0,4 mg DAI'T TABLET METILDIGOKSIN 0,4 mg + TABLET FUPOSEI-JD 80 mg (DALAM DOSIS TEKBAGI DUA)@
Hct-lldlc>'krln 0,1* mg
'A'wktu Kadar motildigoksln dalam eampal serum (ng/ml) subyek
Kuncoro
(K) Indiarto(D) Joml'or(J) Nnsrudln(JO Subiakto(S)
0 o- 0 0 0 0
i
3,569 3.655 2,39'. <»,813 4,180i
5,322 5,092 3,157 7,870 4,518 1 6,440 2,93*4 3.732 6,160 2,683 ■U
2,260 1,798 3,1*32 3,149 2,174z
1,555 1,418 2,142 2,336 1,730u
1,1320,56k
1.239 0,772 0,563 6 0,732 0,733 0,665 0,639 0,344 24 0,402 0,53*. 0,290 0,450 0,432 Metlldigokaio 0,4 og ♦ furoaomld 80 mgWaktu Kadar uetlldigoksin dalam sanpel serum (hg/al) subyek
K 0 J N S 0 0 0 0 0 0 i 0,615 6,869 0,224 1.567 4,198 i 3.769 5.573 1,686 4.655 5,033 1 4,245 3,569 1,759 3,559 3.723 li 2,292 2,280 2,122 3,291 2,846 2 1,922 1,875 2,626 2.388 1,722 4 0,760 0,939 0,913 1.314 0,898 6 0,477 0,305 0,726 0,836 0,542 24 0,901 0,768 0,675 0,550 0,490
• • Aaallala dssgaa RIA digoksin d.engon aemakal Automatic
Gamma Counter, LKB-VTallac 1272 Clinigamma.
Kurva kndar metildigoksin drrlan scrun vs noktu Hori anoin^-maeing
Gambar 11 : Kurva kadar total glikosida dalam serum vs waktu dari subyek K, anali$is dengan RIA
digoksin dengan memakai Automatic Gamma
Counter, LKB-Wallac 1272 Clinigamma. •--- * Metildigoksin 0,4 mg
40
Gambar 12 : Kurva kadar total glikosida dalam serum vs waktu dari subyek D, analisis d«n^an RIA di -
goksin dengan memakai Automatic Gamma
Counter, LKB-Wallac 1272 Clinigamma. •--- * Metildigoksin 0,4 mg
Ka da r to ta l gl ik os id a dn la m ce ru m (ng/ ml )
Gambar 13 : Kurva kadar total glikosida dalam serum vs waktu dari subyek J, analisis dengan RIA di -goksin 1^5 dengan memakai Automatic Gamma Counter, LKB-Wallac 1272 Clinigamma,
--- - Metildigoksin 0,4 mg
42
Gambar 14 : Kurva kadar total glikosida dalam serum vs waktu dari subyek N, analisis dengan RIA di
-1?5
goksin I dengan memakai Automatic Gamma
Counter, LKB-V/allac 1272 Clinigamma* •--- Metildigoksin 0,4 nig
Ka da r to ta l gl ik os id a da la m se ru m (ng/ ml )
Gambar 15 • Kurva kadar total glikosida dalam serum vs
waktu dari subyek S, analisis dengan RIA di - 1°5
gcksin I ^ dengan memakai Automatic Gamma Counter, LKB-Wallac 1272 Clinigamma.
•--- Metildigoksin 0,4 mg
44
HASIL PERHITUNGAN JUKLAH TOTAL GLIKOSIDA TERABSORPSI SELAMA 24 JAM (ATJC0_2^) SETELAH PEMAKAIAN TABLET METILDIGOKSIN
0,4 mg DAN TABLET METILDIGOKSIN 0,4 mg + TABLET FUROSEMID 80 rag (DALAM DOSIS TERBAGI DUA) DARI LIMA SUBYEK
TABEL IV
Subyek AUC0-24 (ng/ml*jam)
Metildigoksin Metildigoksin+Furosemid K 22,3853 21,6371 D 20,2658 25,9154 J 20,0499 21,0723 N 22,7130 24,4854 S 15,7843 19,9999 t hitung = 1,8419 < t tabel = 3,747 (P 0,01 ; DF 4) Keterangan :
Perhitungan AUC dapat dilihat pada lampiran V dan perhitungan statistik dengan uji t untuk pengamatan sepasang (Paired t Test) pada Lampiran VI.
HASIL PENGAMATAN KADAR TOTAL GLIKOSIDA MAKSIMUM (Cmaks) SE- TELAH PEMAKAIAN TABLET METILDIGOKSIN 0,4 mg DAN TABLET. ME - TILDIGOKSIN 0,4 mg + TABLET FUROSEMID 80 tag (DALAM DOSIS TERBAGI DUA) DARI LIMA SUBYEK
TABEL V Subyek Cmaks (ng/ml) Metildigoksin Metildigoksin+Furosemid K 6,440 4,245 D 5,092 6,869 J 3,732 2,626 N 7,870 4,655 S 4,518 5,033
t hitung Cmaks = 0,9378 < t tabel = 3,747 (P 0,01; DF 4) Keterangan :
Perhitungan statistik dengan uji't untuk pengamatan sepasang (Paired t Test) dapat dilihat pada liampir- an VII.
HASIL PENGAMATAN WAKTU KADAR TOTAL GLIKOSIDA MAKSIMUM(t , Jmakg SETELAH PEMAKAIAN TABLET METILDIGOKSIN 0,4 mg DAN TABLET METILDIGOKSIN 0,4 mg + TABLET FUROSEMID 80 rag (DALAM DOSIS TERBAGI DUA) DARI LIMA SUBYEK
46
TABEL VI
Subyek ^maks (jam)
Metildigoksin Metildigoksin+Furosemid K 1 1 D i i J 1 2 N i
7
1 S 1 1 it hitung tmaks = 0,6883 < t tabel = 3,747 (P 0,01; DF
4
) Keterangan :Perhitungan statistik t ^ ^ dengan uji t untuk pengamatan sepasang (Paired t Test) dapat dilihat pada Lampiran VIII•
BAB IV PEMBICARAAN
Pengaruh furosemid terhadap profil kadar metildigok - sin telah diteliti pada lima (5) subyek pria normal, umur 20 - 26 tahun, 50 - 65 kg. Dosis metildigokrin 0,4 mg dan metildigoksin 0,4 mg + furosemid 80 mg (dalam dosis ter - bagi dua), diberikan per oral dengan rancangan silang, jarak waktu pemberian 3 minggu. Sampel serum diambil pada interval waktu tertentu. Kadar metildigoksin (total gli - koeida) dalam sampel serum ditentukan'dengan faetode Ra - dioimmunoaesay (RIA), menggunakan kit digoksin (37)* ka - rena metildigoksin dalam tubuh dimetabolisme menjadi di - goksin (4,29). Kurva kalibrasi didapatkan dari data Tabel I, Gambar 9 dan 10. Kadar glikosida dalam sampel tiap in-terval waktu tertentu didapatkan pada Tabel III. Jumlah obat yang terabsorpsi (AUC) dengan pemakaian metildigok - sin 0,4 mg adalah 15*8 - 23,7 ng/ml.jam dan pada pemakai-an metildigoksin 0,4 mg + furosemid 80 mg (dalam dosis terbagi dua) adalah 20,0 - 25,9 ng/ml.jam , didapatkan pada Tabel IV dan kurva pada Gambar 11 s/d 15. Kadar obat maksimum (0m k g ) dengan pemakaian metildigoksin 0,4 mg adalah 3,7 - 7,9 ng/ml , dan 2,6 - 6,9 ng/ml pada pema - kaian metildigoksin 0,4 mg + furosemid 80 rag (dalam dosis terbagi dua) , pada Tabel V. Waktu kadar obat maksimum
( ^ m a k g ) P a (* a pemakaian metildigoksin 0 , 4 'mg adalah ? - l jam , dan v - 2 jam pada pemakaian metildigoksin 0,4 mg + furosemid 80 mg (dalam dosis terbagi dua).
Tsutsumi Etsuro (6) melakukan penelitian pada 6 sub - yek normal dengan dosis digoksin 0,006 mg/kg BB secara intravena. Furosemid diberikan 5 jam kemudian sebanyak 1 mg/kg BB per oral. Penampungan sampel serum dan .urin
sampai 24 jam. Melaporkan terjadi perpanjangan (waktu
paruh) digoksin dari 37 jam menjadi 86 jam. Mekanisme yang terjadi dari perpanjangan t^ .diperkirakan adanya kompetisi sekresi aktif di tubuli ginjal. Dengan adanya kompetisi tersebut, diperkirakan eliminasi metildigoksin yang sebagian besar melalui ginjal akan terhambat. Pene-litian Malcolm (40) pada 8 subyek normal dengan dosis
di-goksin 0,75 mg dan furosemid
40
mg per oral bersamaan.Furosemid diberikan tiap hari selama' lima' hari penam-pungan sampel serum sampai 3 jam pada hari pertama dilan- jutkan 2 hari sekali dan sampel urin ditampung sampai 3 jam pada haru pertama kemudian sehari sekali selama lima (5) hari. Dengan cara ini tidak terlihat adanya peng - aruh furosemid terhadap ekskresi digoksin. Demikian ju- ga dengan penelitian Me. Allister (8) dengan 3 subyek normal dengan dosis digoksin 0,25mg per oral, furose-mid 80 mg intravena diberikan bersamaan. Penampungan sampel serum dan urin selama 8 jam melaporkan tidak ada pengaruh furosemid terhadap ekskresi digoksin.
Pada penelitian ini furosemid diberikan dalam dosis terbagi dua agar furosemid masih berada dalam serum sela- ma penampungan sampel. Tidak adanya pengaruh furosemid terhadap profil kadar metildigoksin mungkin disebabkan o - leh metildigoksin bersifat lebih non polar daripada digok-sin sehingga menyebabkan perbedaan sekresi antara metildi-goksin dengan dimetildi-goksin di.tubulus ginjal.
BAB V KESIMPULAN
Penelitian pengaruh furosemid terhadap profil kadar me-tildigoksin dalam serum pada subyek normal menghasilkan :
a. Jumlah obat yang terabsorpsi selama 24 jam (AUCq _
untuk pemakaian metildigoksin 0,4 mg adalah
15,8 - 23,7 ng/ml.jam dan 20,0 - 25>9 ng/ml.jam untuk pemakaian metildigoksin 0,4 mg + furosemid 80 mg ( dalam dosis terbagi dua).
b. Kadar obat maksimum (Cmaks) untuk pemakaian metildigok - sin 0,4 mg adalah 3,7 -7,9 ng/ml dan 2,6 - 6,9 ng/ml untuk pemakaian metildigoksin 0,4 mg + furosemid 80 mg
(dalam dosis terbagi dua).
c. Waktu kadar obat maksimum untuk pemakaian
metil-digoksin 0,4 mg adalah \ - 1 jam dan ‘4 - 2 jam untuk
pemakaian metildigoksin 0,4 mg + furosemid 80 mg (dalam dosis terbagi dua).
Harga tersebut menunjukkan tidak ada perbedaan bermakna an- tara metildigoksin dengan metildigoksin + furosemid.
Disimpulkan bahwa tidak ada pengaruh furosemid terhadap profil kadar metildigoksin dalam serum pada subyek normal.
RINGKASAN
Telah dilakukan penelitian pengaruh furosemid ter-hadap profil kadar metildigoksin dalam serum pada lima o- rang pria normal, umur 20-26 tahun, 50-65 kg. Rancangan silang("Complete cross over") perlakuan metildigoksin 0,4 mg dan metildigoksin 0,4 mg + furosemid 80 mg(dalam dosis terbagi dua) dengan jarak antara 2 perlakuan 3 minggu.
Selama seminggu sebelum percobaan dan selama perco- baan subyek tidak diperkenankan minum obat apapun. Selama percobaan makanan diberikan pada -waktu^-waktu tertentu dengan menu yang sama. Sampel darah diambil sebanyak 3 ml- melalui'venous' canulla pada waktu 0; 1/4; 1/2; 1; 1 1/2; 4; 6 dan pada jam ke-24 sampel darah diambil dengan jarum sekali pakai(sesudah obat diminum). Sampel darah tersebut diambil serumnya dan kadar obat : dalam serum., dianalisis dengan kit digoksin 1^^.
Hasil yang diperoleh menunjukkan bahwa harga para - meter jumlah obat terabsorpsi (AUC), kadar obat maksimum
(Cmaks) ^an wa^ u kadar obat maksimum tidak ada
perbedaan yang bermakna antara metildigoksin dengan me - tildigoksin + furosemid.
69
1. Purwanto SL. Bagaimana Obat Bekerja. Edisi ke-1. Ja - karta: Graffian Jaya, 1982: 93-97*101-105.
2. Crossland J. Lewis's Pharmacology. 5th ,-ad. Edinburg, London, Melbourne, Kew York: Churchill Livingstone, 1980: 317, 621-699.
3. Sokolow M and MB Me. Ilroy. Clinical Cardiology. Los Altos, California: Medical .Publications, 1977: 155, 244, 283-295*
4. Katzung BG. Basic and Clinical Pharmacology. 2nd ed. Los Altos, .California:' Lange..Medical .Publications, 1984: 24, 143-152,180-182.
5. Gibaldi M and L Prescott. Drug Interactions and Cli-nical Pharmacokinetics. In: Handbook of CliCli-nical Phar-macokinetics. New York, Tokyo, Mexico, Sydney, Auck - land, Hongkong: Adis Health Science Press, 1983: 243 “
258.
6. Tsutsumi E et al. Effect of Furosemide on Serum Clear-ance and Renal Excreation of Digoxin. Clinical Pharma-cology 1979: 200-204.
7. Seraple P, V7J Tilstone, DH Lawson, Furosemide and Uri-nary Digoxin Clearance. New England Journal of Medi-cine 1975; 18: 612-613.
8. Allister MC et al. Effect of Intravenous Furosemide on The Renal Excreation of Digoxin, Clinical Pharma - cology 1976; 17: 110-117.
9. Tilstone WJ et al. Effect of Furosemide on Glomerulus Filtration Rate and Clearance Practolol, Digoxin, Ce- phaloridine and Geutamicin. Clinical Pharmacology and Therapeutics 1977; 22: 389-394.
10. Gan Sulistia. Farmakologi dan Terapi. Edisi ke-3. Ja-karta: Bagian Farmakologi FKUI, 1937: 240-254, 284, 343, 345.
11. American Pharmaceutical Association. Evaluations of Drug Interactions. 1st ed. Washington: APA , 1974 : 295-297, 302-307.
12. Tanu I. Farmakologi dan Terapi. Edisi ke-1. Jakarta: Bagian Farmakologi FKUI,'1971: 217-227, 273*287.
13. Bowman WC and Rand KJ. Textbook of Pharmacology. ■ 2nd ed. Oxford, London, Edinburgh, .Melbourne: Blackwell Scientific Publication, 1980: 22.74 22.78, 22.81
-71
22.82, 27.35
-14. Burgen ASV and Mitchell JF, Gaddum's Pharmacology. 9th ed. London:Oxford University Press,1985: 124-126. 15. Goodman LS and Gilman AG. The 'Pharmacological Basis
of Therapeutics. 7th ed. New York: Macmillan Publi - shing Company, 1985: 717, 729-730, 734,
896
.16. Tjay TH dan Raharjo K. Obat-obat Penti^g, Khasiat, Penggunaan dan Efek-efek Sampingnya. Edisi ke-4. Ja - karta, 1985: 377, 390.
17. Martindale. The Extra Pharmacopoeia. 28th ed. London:. Pharmaceutical Press, 1982: 544, 596.
18. Hinderling PH, ER Garret, RC Wesrfcer. Pharmacokine - tics of B-Methyldigoxin in Helthy Human II Oral Stu - dies and Bioavailability. Pharmaceutical Sciencel977; 66: 341-321.
19. Soljin SJ. Digoxin - Issues and Controversies. The A- merican for Clinical Chemistry
1986
; 32:5
.20. Modell W. Drug of Choice 1982-1983. St Louis, Toron-to, London: The CV Mosby Company, 1982: 43,
55
,375
- 381.
21. Craig CR and S t i t z e l R E * Modern Pharmacology. 1st ed. Boston: Little, Brown and Company, 1982: 270 - 274, 333-334.
22. Dipalma JR. Drill's Pharmacology in Medicine. 4th ed. USA: Graw Hill Book Company, A Blakiston ■Publicati - ons, 1971: 780-312, 892-917.
23. Brobeck JR. Best and Taylor's Physiological Basis of Medical . Practice. 10th ed. Baltimore, London : Williams and Wilkins, 1981: 3-29 - 3-38.
24- Campbell J\V and Frisse M. Manual of Medical Therapeu-tics. 24th ed. Boston, Toronto: Little, Brown' and Company, 1983: 79-82, 85-86.
25. Swarbrick J* Current Consepts ia the Pharmaceutical Sciences, Dosage Form Design and Bioavailability. Philadelphia: Lea and Febiger, 1973: 217-218.
26. Ritchel WA. Handbook of Basic Pharmacokinetics. 1st ed. Hamilton: Drug Intelligence Publication Inc., 1979: 173, 253-240, 315.
27. Bochner Felix. Handbook of Clinical Pharmacology. 2nd ed. Boston, Toronto: Little, Brown and Company^ 1983: 175-177, 300-302.
73 28. V/iddop B. Therapeutic Drug Monitoring. Edinburgh,
London, Melbourne, New York: Churchill Livingstone, 1985: 73, 183-192.
29* Hinderling PH, ER Garret, RC Wester. Pharmacokinetics of B-Methyldigoxin in Healthy Human I. Pharmaceutical Science 1977; 66: 242-245.
30. Wilkinson GR and Rawlins MD. Drug Metabolism and Dis - position: Considerations in Clinical Pharmacology. Lancaster, Boston, The Hague, Dordrecht: MTP Press Li-mited, 1985: 11-12, 94, 102-103,
124-125-31. Bristol JA et al. Cardiovascular Drugs. New York, Chi-chester. Brisbane, Toronto, Singapore: A Wiley. Inter-science Publications, 1986: 57, 143.
32. Benet LZ. Pharmacokinetics Pharmacodynamics of Furose-mide in .Man. Pharmacokinetics and Biopharmaceutics 1979; 7: 1-25.
33. Laurence DR. Clinical Pharmacology. 3rd ed. London: J & A Churchill LTD,
1969
: 441-442.34. Curry SH and Whelpton R. Manual of Laboratory Pharma - cokinetics. Chichester, New York, Brisbane, Toronto, Singapore: John Wiley & Sons, 1983-' 34.
35- Marsis 10, SV/ Sar^ono, K Soev/arsono. Selintas Menge - nai Radioimmunoassay. Majalah Kedokteran Indonesia 1986; 36; 9: 436-440.
36. Thorell JL and SM Larson. Radioimmunoassay and Rela - ted Techniques Metodology and Clinical Application, Saint Louis: The CV Mosby Company, 1978'- 3-103.
37. Das Gopal, Talraers FN, Weissler AM. Comparative Phar - macodynaraics of Betamethyl Digoxin and Digoxin in Man. Clinical Pharmacology and Therapeutics 1977; 22; 3:
280-284-38. Amerlex Digoxin RIA Kit.
39. Daniel Wyne W. Biostatistik: A Fondation Analysis in The Health Sciences. 2nd ed. New York, Chichester, Brisbane, Toronto: John Wiley & Sons, 1978: 182-187. 40. Malcolm AD et al, Digoxin Kinetics During Furosemide
Administration. Clinical Pharmacology and Therapeutics 1977; 21: 567-574.