PENGARUH FUROSEMID TERHADAP PROFIL KADAR METILDIGOKSIN DALAM SERUM PADA SUBYEK NORMAL

Sk r i p s i

I R N A D M I M A W A N

PENGARUH FUROSEMID TERHADAP PROFIL KADAR METILDIGOKSIN

DALAM SERUM PADA SUBYEK NORMAL

f F * rr'/ O r;

r,r

M I L I K PERPLSI/ AAAN

TU NIVERSITAS A .KL A N O O A "

FAKU LTAS FARMASI

U NIVERSITAS A1RLANGGA

S U RAB AYA

PENGARUH FUROSEMID TERHADAP PROFIL KADAR METILDIGOKSIN DALAM SERUM PADA SUBYEK NORMAL

SKRIPSI

DIBUAT UNTUK MEMENUHI TUGAS AKHIR MENCAPAI GELAR SARJANA FABMASI PADA FAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS AIRLANGGA 1989

oleh

IRNA DARMAWAN 058ifl06^fl

Disetujui oleh pembimbing

KATA PENGANTAR

Puji dan syukur saya panjatkan kehadirat Tuhan Yang Maha Esa atas berkat rahmat yang telah dilimpahkan kepada saya sehingga saya berhasil menyusun dan menyelesaikan naskah skripsi ini, guna memenuhi persyaratan mencapai ge- Xar sarjana farmasi pada Fakultas Farmasi Universitas Air- langga.

Bagi saya skripsi ini’ merupakan pengalaman belajar yang pertama dalam menyusun karya ilmiah dan karena penge- tahuan saya yang sangat terbatas sefaingga banyak sekali memerlukan bantuan dari pihak lain yang lebih berpengala- man.

Pada kesempatan ini perkenankanlah saya menyatakan terima kasih yang sebesar-besarnya kepr.da pembimbing saya yaitu Ibu Dra. Siti Syamsiah H. dari staf pengajar Jurusan Farmasetika Fakultas Farmasi Universitas Airlangga. Be liaulah yang telah banyak membantu saya untuk melakukan penelitian ini dan di tengah kesibukannya, .telah memfim- bing serta memberikan saran-saran dan. pengarshan yang sangat berharga untuk penyelesaian skripsi ini.

fisik para sukarelav/an dan bantuan beliau dalam hal sarana tempat dan alat untuk analisa sampel.

Pada kesempatan ini pula . s^ya . mengucapkan banyak terima kasih kepada seluruh staf Jurusan Farmasetika Fa - kultas Farmasi Universitas Airlangga, seluruh staf Bagian Kardiologi dan staf Bagian Fatologi Klinik RS Dr. Soetomo yang telah banyak membantu saya selama mengadakan peneli - tian.

Kepada rekan-rekan mahasiswa yang bersedia dengan tulus ikhlas menjadi sukarelawan pada penelitian ini, sa - ya ucapkan terima kasih yang tak terhingga.

Akhirnya kepada panitia skripsi yang telah berkenan memeriksa skripsi ini saya menyampaikan banyak terima ka - sih# Semoga semua bantuan yang diberikan dari berbagai pi- hak di atas mendapat balasan dari Tuhan Yang Maha Esa dan mudah-mudahan skripsi ini dapat men:berikan manfaat.

Surabaya, Juni 1989

DAFTAR ISI

1. Tinjauan singkat tentang digitalis ... 4

2. Metildigoksin ...

5

2.1. Sifat fisika dan kimia ... . 5

2.2. Hubungan struktur kimia dan aktivitas

6

2.3. Farmakologi ... ...

8

2.3*1. Khasiat dan mekanisme kerja ...

8

2.3.2. Dosis ... ... 13

2.3.3. Indikasi dan kontraindikasi ... 14

2.3.4. Toksisitas ...

14

2.4..Farmakokinetik ... 15

3. Tinjauan singkat tentang diuretik .... 1?

4

. Furosemid ... ... 19

4.1. Sifat fisika dan kimia ... 19

4.2. Farmakologi ... 20

4.2.1. Khasiat dan mekanisne kerja ... 20

4.2.2. Dosis ... 21

4.2.3. Indikasi dan kontraindikasi ... 21

4.3* Farmakokinetik ... 22

5* Analisis kadar metildigoksin dalam cairan biologik ... 22

5.1. Metode Radioimmunoassay ... 23

II. ALAT, BAHAN DAN METODE PENELITIAN ... 25

3.4*1. Pembuatan kurva kalibrasi ... 28

3*4.2. Penentuan kadar metildigoksin da -lam serum ...

30

3.5* Pengolahan data ... 30

3.5-1* Kurva kalibrasi ... 30

3.5.2. Kadar metildigoksin dalam sampel serum ...

30

3.5.3* Perhitungan parameter farmakokine.-tik ... 31

3.5*3.1. Jumlah obat terabsorpsi(AUC) ... 31

3-5.3.2. Cmaks dan ... 31

3-5.3.3* Analisis statistik ... 31

III. HASIL PERCOBAAN ... 32

1. Kurva kalibrasi ... 32

2. Penentuan kadar metildigoksin dalam se-rum pada interval pengambilan saapel

dari kelima subyek ... 32

3- Penentuan parameter farmakokinetik ser-ta analisis sser-tatistik ... . 32

■IV. PEMBICARAAN ... W? V. KESIMPULAN ... ... 50

SARAN-SARAN ... 51

RINGKASAN ... *... 52

LAMPIRAN ... 53

DAFTAR PUSTAKA ... 69

1- Latar Belakang Hasalah

Pemakaian obat secara korabinasi untuk maksud terapi sampai sekarang masih banyak digunakan, Pada terapi ke- gagalan jantung, penggunaan digitalis sering dikombina- sikan dengan diuretik, oleh karena diuretik dapat me- nyebabkan berkurangnya edema dan digitalis dapat mem- perbaiki sistem kontraktilitas jantung (1,2,3)*

Digitalis sebagai obat jantung, masih merupakan o - bat yang banyak digunakan oleh karena efek inotropiknya yang menyebabkan peningkatan kekuatan kontraksi otot Jantung (4).

Secara farmakokinetik, penggunaan obat kombinasi dapat mempengaruhi absorpsi, distribusi, metabolisme dan ekskresi, misalnya pada proses absorpsi, obat yang satu menghambat absorpsi obat lain, pada distribusi da-pat terjadi persaingan antar obat dalam berikatan de - ngan protein, adanya sifat induksi dan inhibisi enzim dapat mempengaruhi proses metabolisme, dan pada proses eliminasi terjadi kompetisi di tubuli ginjal. Hal ini dapat mengubah parameter farmakokinetik dari salah satu obat yang dikombinasi (5)*

Kombinasi digitalis dengan diuretik furosemid lebih banyak dijumpai dari diuretik lain, karena furosemid mempunyai kerja yang cepat dan poten (I),

2

Beberapa peneliti melaporkan bahwa furosemid meru - pakan diuretik yang dapat mempengaruhi eliminasi digok- sin di ginjal ( 6,7 ) . Sedangkan beberapa peneliti lainnya melaporkan tidak ada pengaruh diuretik tersebut terhadap eliminasi digoksin (8,9)

Penelitian ini bermaksud untuk mempelajari kemung - kinan adanya interaksi furosemid dengan metildigoksin pada fase eliminasi, yang akan mengakibatkan perubahan kadar glikosida dalam serum. Di antara digitalis, pada penelitian ini digunakan metildigoksin mengingat obat ini relatif baru dan belum banyak dilaporkan. Xnteraksi ini perlu diteliti karena- peningkatan kadar yang sedi - kit saja dari metildigoksin pada kadar tunak terapetik dapat menyebabkan intoksikasi, karena metildigoksin mempunyai indeks terapi yang sempit (10). Sedangkan fu-rosemid adalah diuretik yang poten yang bekerja di ansa Henle, pada pemakaian yang lama dapat menurunkan jumlah K+ dalam tubuh., dan rendahnya harga K+ akan mempermudah terjadi intoksikasi digitalis (11)*

2. Tuiuan Penelitian

Mempelajari pengaruh furosemid terhadap profil ka - dar metildigokdin (total glikosida) dalam serum pada subyek normal dengan _membandirigkan parameter jumlah

obat terabsorpsi (AUC), kadar obat maksimum(

BAB I

TINJAUAN PUSTAKA

1. Tin.iauan Singkat Tentang Digitalis

Digitalis adalah nama suatu golongan obat yang mem- punyai efek khusus terhadap otot jantung, yaitu memper- kuat kontraksi otot jantung. Digitalis merupakan salah satu golongan dari sekian banyak golongan obat yang berpengaruh terhadap sistem kardiovaskuler. Semua obat yang tergolong dalam digitalis mempunyai struktur dasar yang sama dan berupa glikosida meskipun sumbernya ber - beda-beda (12).

Banyak tanaman yang mengandung glikosida yang aktif terhadap jantung, misalnya Digitalis lanata dan Digita-lis nur'Durea dengan kandungan utamanya digoksin dan di- gitoksin, Stronhanthus gratus dengan kandungannya oua - bain dan Stro-phanthus kombe dengan kandungannya stro - phantin-K serta masih banyak tanaman lainnya (2,13*14).

Digoksin dan digitoksin adalah glikosida jantung yang cukup banyak digunakan (15)* di mana digoksin di - absorpsi kurang lebih 60% dengan waktu paruh 36 jam.

Digitoksin diabsorpsi dengan sempurna (hampir 100%)

de-ngan waktu paruh 7 hari, oleh karena itu bahaya kumula- si lebih besar daripada digoksin (16).

-goksin yang menjadi populer karena mempunyai kombinasi sifat dari digoksin dan digitoksin, di mana metildigok-sin diabsorpsi dengan cepat dan sempurna seperti sifat digitoksin dan dieliminasikan dengan cepat seperti di - goksin (

13

).

2* Metiidigoksin

Metildigoksin adalah. suatu derivat digoksin, yang- dinyatakan diabsorpsi dalam usus lebih baik (lebih be -

sar dari 90%) dibanding absorpsi digoksin (kurang lebih

€>0%) (16).

2.1. Sifat fisika dan kimia

Metildigoksin berbentuk serbuk hablur, tidak berbau, sangat sedikit larut dalam air, larut da - lam alkohol dan kloroform (17).

Metildigoksin dengan rumus molekul C^H^gO^ dan berat molekul 750,0 (17) mempunyai rumus ba - ngun sebagai berikut :

Digoksin : R = OH

Metildigoksin : R = OCH^

6

2.2. Hubungan struktur kimia dan aktivitas

Glikosida adalah suatu senyawa yang terdiri dari gugus gula dan gugus bukan gula yang disebut aglikon atau genin. Digoksin merupakan glikosida alami yang terdiri atas steroid, cincin lakton dan tiga molekul digitoksose (10).

Struktur dasar aglikon adalah inti siklopentana - perhidrofenantren dengan gugus lakton siklik tak jeriuh pada atom C-17 (12,15,18). Dengan demikian struktur aglikon memperlihatkan persamaan dengan struktur dasar asam empedu, sterol, hormon kelamin dan adrenokortikoid (12,15)

Pada metildigoksin, aglikonnya adalah digoksi- . genin yang mengikat 3 buah molekul digitoksose

pa-da atom C-3 pa-dan gugus metil yang terikat papa-da gu - gus gula (10,13,19,20).

Bagian aglikon mempunyai aktivitas farmakolo - gik terhadap jantung, sedangkan bagian gula dari glikosida mempengaruhi kelarutan zat tersebut da - lam air dan penetrasi ke dalam sel (12,15).

dengan mengubah konfigurasi sterik (2).

Karakteristik kerja dari glikosida jantung tergantung pada dua faktor yaitu :

Pertama, struktur kimia molekul yang dihubungkan dengan aktivitas kortikoid mineral yang raenyebab - kan kerja yang kuat dan cepat pada keraampuan de - nyut. Kedua, adanya lakton dan . gugus hidroksil mempengaruhi lama kerja kardiatonik (2).

Eerikut ini struktur molekul digoksin dengan bagian-bagiannya :

T fi-d ig ito kso se

8

2,3. Farmakologi

2*3*1* Khasiat dan mekanisme ker.ia

Glikosida digitalis mungkin yang paling unik di antara semua obat Jantung, karena obat ini mempunyai efek yang sangat kuat terhadap payah Jantung, tetapi hanya sedi - kit efeknya terhadap jantung normal (1).

Dasar kerja glikosida digitalis pada jantung normal- tidak berbeda dari payah jantung, namun hasilnya tidak sama karena adanya perbedaan status sistem kardiovasku- ler dan sirkulasi (13)* Pada individu nor - mal, glikosida jantung juga meningkatkan kekuatan kontraksi jantung, namun efek ino- tropik positif ini tidak menyebabkan pe ningkatan curah jantung karena adanya efek vaskuler dari glikosida yang berupa kon - triksi pembuluh darah (13,21).

Semua glikosida digitalis mempunyai kerja farmakologi yang sama tetapi berva-. riasi dalam hal potensi, aula kerja kecepa- taa absorpsi serta laju dan jalan ekskresi

(

10

,

22

)

-gian secara langsung terhadap otot jantung, disebut aksi ekstravagal, dan ini tidak da-pat dihambat oleh atropin (1,11,12)*

Glikosida jantung pada penderita payah jantung akan menurunkan tekanan vena dan volume darah, menyebabkan diuresis dan me - ngurangi edema. Digitalis juga menyebabkan perlambatan denyut ventrikel pada fibrilasi dan fluter atrium (1,10,15).

Digitalis yang terikat pada membran sel otot jantung akan mempengaruhi ambilan (up-take) Tt+ , Ka+, dan Ca++ (3). Glikosida jan-tung yang bekerja langsung pada otot jan - tung, menyebabkan jantung berkontraksi le - bih kuat sehingga lebih banyak darah masuk ke sistem arterial pada tiap denyut atau menimbulkan efek inotropik positif (2).

Efek inotropik positif didasarkan atas dua hal, yaitu :

1. Penghambatan enzim Na+, K+ adenosin tri- fosfatase (Na+, K+-ATP-ase) yang terikat di membran sel miokardimn (sarkolema) dan berperan dalam mekanisme pompa Na+. 2. Peningkatan arus masuk lambat (slow in -

ward current) pada potensial aksi yang +4'

10

Pada fisiologi otot jantung terjadi pertukaran ion-ion di intra- dan ekstrasel. Pertukaran ini terjadi karena perbedaan ka-dar ion-ion tersebut di dalam .dan di luar sel, misalnya pada pertukaran Ca++ intrasel dengan Na+ ekstrasel. Tetapi pertukaran Na+ intrasel dengan K+ ekstrasel terjadi aela - lui mekanisme pompa Na+ yang memerlukan e ~ nergi karena pertukaran ini melav/an kadar yang tinggi (10,15)*

Energi untuk pompa Ha4 .diperc-leii dari

hidrolisa ATP oleh enzim Na*, ATP-ase ,

maka penghambatan aktivitas enzim ini me - nyebabkan terhambatnya pertukaran K+ eks trasel dan Na+ intrasel dengan akibat me - ningginya kadar Na+ intrasel dan menurun - nya K+ intrasel. Peningkatan Ha* intrasel 'inilah yang diyakini sebagai dasar utama efek inotropik positif, sebab dengan demi

-++

kian pertukaran Ca intrasel dan Na' eks - trasel terhambat dan Ca++ di intrasel akan meningkat (10,15).

Selain kedua mekanisme di atas, diduga digitalis juga menyehabkan dilepaskannya cadangan Ca++ dari retikulum sarkoplasma(10, 22) Dan ini lebih meningkatkan Ca++ bebas

-ngan troponin di mana troponin ini sebelum- nya menghambat interaksi protein kontraktil yaitu aktin dan miosin. Dengan terikatnya troponin oleh Ca++ maka interaksi aktin miosin akan lebih mudah sehingga akan mema-

cu kontraksi jantung (23).

Pada gambar di bawah ini dapat dilihat mekanisme kerja digitalis. Pada gambar 3

Ca++ yang berlebihan ini ditukarkan dengan Na+ ekstrasel melalui mekanisme biasa (la). Digitalis bekerja .menghambat pompa lfa+ (1)

sehingga Ca*+ ekstrasel masuk (la) mening - katkan arus masuk lambat (2), dan juga me -

lepaskan Ca++ dari depotnya (3) (4,10).

Gambar b menunjukkan interaksi antara dua

Gambar 3 • Mekanisme kerja digitalis (10).

Untuk mencegah intoksikasi, terapi di-gitalis dibagi dalam dua tahap. Tahap per- tama adalah digitalisasi awal, yaitu pern - berian digitalis pada penderita yang- belua pernah mendapat terapi digitalis dalam em- pat minggu terakhir untuk mendapat efek ter-api (12), Setelah dicapai efek terapi yang cukup, dosis harus diturunkan untuk mencegah tertimbunnya digitalis dalam ba - dan* tahap ini disebut tahap penun

3

ang(

12

).

Dosis digitalis awal dan dosi penun jang pada setiap penderita sangat tergan -

tung pada keadaan sebelum terapi dan reak- si penderita terhadap obat, maka besarnya dosis berbeda-beda pada setiap penderita

(

1 2

_,

2 0

_).

Besarnya dosis penunjang adalah sama dengan jumlah* obat yang dieliminasi dari

tubuh setiap hari, kira-kira 35% dari se -

luruh timbunan dalam tubuh untuk digoksin (10,15).

Ik

2.3*3. Indikasi dan kontraindikasi

Indikasi pemakaian digitalis adalah un- tuk pengobatan payah jantung, kacau atrium, gelepar atrium serta serangan denyut jan - ■ tung yang cepat dan mendadak (3,12).

Payah Jantuag adalah indikasi utama penggunaan digitalis tidak peduli macam e - tiologi, berat ringan penyakit atau ada ti- daknya gangguan ritme, gangguan frakuensi dan gangguan konduksi selama gangguan ter - sebut tidak disebabkan oleh digitalis sen - diri (12),

Semua glikosida jantung kontraindikasi dengan intoksikasi digitalis, keadaan hipo- kalemia, hiperkalsemia (2).

2.3*4* Toksisitas

Semua efek toksik digitalis sebenarnya merupakan kelanjutan efek terapi. Manifes - tasi toksik digitalis pada jantung dapat segera menyebabkan kematian penderita (12). Keracunan ini biasanya terjadi karena : 1. Pemberian dosis awal yang besar serta

pemberian ulang yang cepat (

10

,

13

)*

2. Akumulasi akibat dosis penunjang yang terlalu besar (10).

diekskresi melalui ginjal. Konsentrasi obat dalam serum akan meningkat bersamaan dengan menurunnya ekskresl ginjal (20,24).

Rasio terapi digitalis sangat sempit sehingga . 5 - 20% dari penderita umumnya

memperlihatkan gejala toksik dengan mani - festasi yang sukar dibedakan dengan tanda - tanda penyakit jantung (10).

2*4* Faraakokinetik

Absorpsi, Distribusi, Metabolisme dan Ekskresi (ADME) digoksin secara kinetika mengikuti konsep kompartemen dua terbuka (25) yang dapat digambar - kan sebagai berikut :

PC

K12 i « a

D.f Ka

CC

VC Cp

Gambar 5 • Konsep kompartemen dua terbuka (26).

Keterangan :

D = dosis yang diberikan*

f = prosentasi obat terabsorpsi. CC = kompartemen sentral,

16

“12* ^21 = kcnstanta kecepatan distribusi.

K-^ = konstanta kecepatan eliminasi.

VC = volume kompartemen sentral.

Cp = konsentrasi obat pada kompartemen

sentral,

Penyerapan digoksin pada pemberian per oral a- gak bervariasi dan sangat ditentukan oleh jenis sediaan yang digunakan, adanya makanan serta wak - tu pengosongan lambung (10)* Penyerapan digoksin dihambat oleh adanya makanan dalam saluran cerna, melambatnya pengosongan lambung dan adanya sindrom

malabsorpsi (10).

Absorpsi metildigoksin cepat .dan sempurna , yaitu lebih dari 9C$ metildigoksin terabsorpsi de- ngan mula kerja 5 - 2 0 menit dan lama kerja 6 hari

(13,16).

Distribusi glikosida dalam tubuh berlangsung lambat, sebagian karena volume distribusinya yang luas (if,10,15). Kira-kira 25'^ digoksin terikat pa-da protein plasma (10,15,27,28). Perbepa-daan pa-dalam ikatan protein ini sebagian akan menimbulkan per - bedaan dalam volume distribusi dan kadar terapi

(10,15)*

-let setengah kadar dalam jantung (10,15).

Metildigoksin dalam tubuh dimetabolisme menja- di digoksin (4,29). Sebagian kecil digoksin akan dihidrolisa menjadi bis-digitoksose, mono-digitok- sose dan digitoksigenin. Semua metabolit yang ter- bentuk tetap aktif (27,28,30).

Digoksin dieliminasi terutama melalui ginjal. Obat ini mengalami filtrasi di glomerulus dan di - sekresi melalui tubulus serta ' direabsorpsi pada lumen tubulus (10,20,28).

Tin.jauan Singkat Tentang Diuretik

Diuretik adalah obat yang bekerja di ginjal untuk mempercepat diuresis. Istilah diuresis sendiri mencakup dua pengertian, pertama sebagai pembentukan uxin dan kedua sebagai proses pengeluaran zat-zat terlarut dan air (10,11,15). Fungsi utama diuretik adalah untuk me - mobilisasi cairan edema, yang berarti mengubah keseim - bangan cairan sedemikian rupa sehingga volume cairan ekstrasel kembali menjadi normal (10).

Berdasarkan terapat kerjanya, diuretik dapat dibagi menjadi :

1. Diuretik dengan terapat kerja tubuli proksimal, yaitu golongan diuretik osmotik (manitol, urea, sorbitol). 2. Diuretik dengan tempat kerja ansa Henle asenaen ,

yaitu furosenid, bumetanid dan asam etakrinat.

18

if* Diuretik dengan tempat kerja tubuli distal, yaitu triamteren, amilorid dan spironolakton (12, 15)*

Diuretik digunakan secara luas baik sendiri mau- pun dalam kombinasi dengan obat lain, misalnya de - ngan obat antihipertensi dan obat untuk pengobatan payah jaritung (2, 16,31).

Pada gambar di bawah ini dapat dilihat tempat kerja diuretik.

if. Furosemid

Furosemid merupakan diuretik kuat (8,10,11,32) yang paling banyak digunakan pada penderita payah jantung(l, . 32). Furosemid tetap efektif walaupun ada penurunan

filtrasi glomerulus yang pada keadaan ini tiasid rela - tif tidak efektif (11).

Furosemid dapat menyebabkan hipokalemia alkalosis, namun keadaan ini tidak mengganggu kerja furosemid ka - rena furosemid tetap mempunyai efek diuresis dengan a - danya gangguan elektrolit maupun asam-basa (11).

Adapun sifat umum diuretik kuat adalah s 1. Mula kerja sangat cepat.

2. Bekerja dengan cara menghambat reabsorpsi Na+ dan Cl sepanjang ansa Henle bagian asenden.

3. Efeknya tidak tergantung pada perubahan keseimbangan asam-basa (12).

if.l# Sifat fisika dan kimia

Furosemid merupakan serbuk hablur, berwarna putih atau sedikit kekuningan, tidak berbau, tidak berasa dan titik lelehnya 206’C. Furosemid tidak larut dalam air maupun kloroform, satu bagian fu - rosemid larut dalam 75 bagian alkohol, 850 bagian eter dan 15 bagian aseton (17).

20

rumus bangun sebagai berikut :

,j u

C l C H j'

H jN S O : > ^ > ^ C O O H

Gambar 7 : Struktur furosemid (10)* 4.2. Farmakologi

Furosemid efektif pada pemberian per oral mau- pun parentral. Efek diuresisnya cepat timbul dan cepat berakhir. Efektif untuk segala jenis edema dan aktivitasnya tetap tampak meskipun penderita dengan insufisiensi ginjal (12).

Khasiat dan mekanisme keria

Efek furosemid terutama menghambat re - absorpsi Na+ oleh sel pars asenden ansa Henle (4,12,22). Pada pemberian berulang ,

furosemid dapat menyebabkan ekskresi K+ dan -yang berlebihan. Hal ini terjadi karena pertukaran Ka+ jadi lebih aktif (12).

Reabsorpsi HC0^“ boleh dikatakan hampir semua, karena pertukaran Na+ dengan H+ yang aktif tersebut maka urin akan mengandung Cl“ dalam jumlah yang relatif tinggi, se - hingga hal tersebut menimbulkan alkalosis hipokloremik hipokalemik. Tetapi .furosemid tidak menurun aktivitasnya meskipun terjadi alkalosis ataupun asidosis (12).

transpor Na+, furosemid juga menurunkan re- sistensi vaskuler intrarenal dan meningkat- kan aliran darah ginjal (12,22). Mungkin karena efek inilah maka furosemid sering masih efektif pada penderita yang resisten terhadap diuretik merkuri dan tiasid (12). 4-2.2. Dosis

Furosemid efektif pada pemberian per o- ral maupun parentral (8). Dosis untuk tera- pi per oral adalah 40 - 500 mg dalam sehari (27), mula-mula dengan dosis 40 mg sekali atau dua kali sehari dan dapat ditingkatkan menjadi 120 mg sehari ataupun lebih (33). Dosis untuk injeksi intravena adalah 20 - 120 mg (27).

Penderita yang menggunakan dosis lebih dari 80 mg sehari harus mendapat perhatian klinis dan pengamatan laboratoris untuk menghindari ketidakseimbangan elektrolit(22) 4*2.3# Indikasi dan kontraindikasi

Diuretik hampir selalu digunakan jika ada kelebihan cairan ekstrasel atau edema (20). Diuretik kuat efektif untuk pengobat- an edema akibat gangguan jantung, hati atau ginjal (10).

22

4-2.if- Toksxsitas

Furosemid dapat menyebabkan hiponatre - mia, hipokalemia, hipomagnesia (27), serta dapat menginduksi reaksi diabetik atau me - nyebabkan retensi asam urat (20 )•

if.3. Farmakokinetik

Furosemid diabsorpsi dengan cepat oleh saluran cerna (15,33), absorpsinya kurang lebih 50%, mula kerja 15 -

30

menit (16), lama kerja 4 - 6 jam(13, 17,27) serta waktu paruh 30 - 70 menit (17,27).

Di dalam plasma 95 - 99% furosemid berikatan

. dengan protein plasma, tapi dengan cepat ikatan tersebut disekresi oleh sistem transpor asam orga- nik di tubuli ginjal (27).

Furosemid diekskresi lewat urin oleh filtrasi glomerulus dan sekresi tubulus proksimal, Sebagian besar furosemid diekskresi dalam bentuk tidak ber- ubah dan sebagian kecil lainnya dalam bentuk meta- bolit konjugat glukoronid dan metabolit asam 2-amino-4-kloro-5-sulfamoilantranilat (27,32)• 5. Analisis Kadar. Metildigoksin Dalam CairanJBioIogik

Pada penelitian ini analisis kadar metildigoksin dilakukan dengan metode RIA (Radioimmunoassay), karena metode ini mempunyai beberapa kelebihan antara lain selaktivitas dan kepekaannya tinggi (34,36) serta

5.1. Metode Radioimmunoassay

Prinsip Radioimmunoassay adalah berdasarkan a- danya kompetisi antara obat yang ada dalam serum dengan obat sejenis yang mengandung radioaktif lam memperebutkan "binding site" yang terbatas da-ri antibodi spesifik (35>36).

Untuk tercapainya reaksi sempurna, perlu inku- basi agar terjadi keseimbangan antara antigen dan antibodi. Setelah keseimbangan tercapai 9 fraksi radioaktif yang terikat pada reseptor, melekat pa-da pa-dasar tabung sepa-dang yang bebas papa-da superaatan. Kemudian fraksi radioaktif yang melekat pada dasar tabung dicacah dengan pencacah gamma (

36

) •

Prinsip kerja alat pencacah ialah mencatat fluoresensi yang ditimbulkan oleh sinar B atau

ionisasi yang ditimbulkan oleh sinar H (35)*

Pada perhitungan Radioimmunoassay dengan meng- gunakan pencacah gamma pada pereaksi spesifik di - perlukan pembuatan kurva kalibrasi. Kurva ini me - nunjukkan hubungan antara logit fraksi terikat re-septor - digoksin terhadap log kadar larutan standar yang tersedia. Kadar sampel dapat dihitung dengan cara mengintrapolasikan harga logit fraksi terikat sampel pada kurva tersebut (36).

it

s?

24

a -cm m •«*

3

a ..i»a

a ..w«2) -c « a a 'C*»H <■• 3

1 i li Digoksin Antibodi

|^J Metildigoksin (total glikosida).

Tabung yang berisi sampel metil

-125

digoksin, digoksin I ' dan

anti-bodi.

Inkubasi.

Pemisahan fraksi bebas dan ter - ikat.

--- Pencacahan.

JUS Digoksin I12^ + Antibodi

Metildigoksin . ... ..

^ (total glikosida) Antibodi

BA.3 II

ALAT, BAHAN DAN METODE PENELITIAN

1. Alat

- Automatic Gamma Counter, LKB-7/allac 1272 Clinigamma. - Vortex mixer, Sybron Thermolyne,

- Refrigerated centrifuge, Beckman. - Tabung polistiren 75 mm x 12 mm.

- High precission micropippetter (50 ul). - Clinipette 1000 ul.

- Yellow tips dan blue tips. 2. Bahan

- Tablet Lanitop dari pabrik Boehringer Mannheim yang mengandung metildigoksin 0,1 rag.

No. batch : 0395200.

No. sertifikat analisis : 2087. - Tablet furosemid z+0 mg (Indofarma).

No. batch : 19T-61005.

No. sertifikat analisis : 1240/LP/X/36. - Amerlex Digoxin RIA Kit.

No. lot : 160, exp date : 29 April 1989. Yang berisi :

- Digoksin standar, terdiri dari 9 konsentrasi, yaitu : 0;

0

,

09

; 0,18; 0,36; 0,72; 1,46; 2,46; 5,40; 7,20 ng/ml.

- Antibodi kompleks, yang % terikatnya ^ 40 %,

T

9

C

26

3• Metode Penelitian 3-1- Subvek

Subyek lima (5) orang pria "normal” yang telah menyetujui menjaai sukarelawan. Umur 20 - 26 tahun dan berat badan 50 - 65 kg. Pada semua subyek di - lakukan pemeriksaan laboratoris yang meliputi faal hati (SG0T,SGPT), faal .ginjal (serum kreatinin) dan faal jantung dalam hal . EKG (Elektro. Kardio Grafi) oleh tim medis di Rumah Sakit Dr. Soetomo , UPF Patologi Klinik dan Kardiologi.

3.2. Rancangan uercobaan

Percobaan dilakukan secara . rancangan silang (complete cross over). Urutan pemberian obat ber - dasarkan undian yang didapat. Masing-masing subyek mendapat dua kali perlakuan dengan metildigoksin

(I) dan metildigoksin + furosemid (II).

Urutan pemberian obat berdasarkan undian, digam - barkan dalam skema berikut :

Subyek Minggu I Minggu IV

K I II

D II I

J I II

N II I

Keterangan :

I = Tablet metildigoksin 0,4 mg,

II = Tablet metildigoksin 0,4 mg + tablet furose -mid 80 mg (dalam dosis terbagi dua).

Jarak waktu pemberian tablet metildigoksin dan ta-blet metildigoksin + tata-blet furosemid adalah tiga minggu (21 hari).

3.3* Protokol

Dua belas jam sebelum penelitian, subyek di - minta berpuasa (6,29). Setiap subyek mendapat dua kali perlakuan yaitu dengan tablet metildigoksin 0,4 mg dan tablet metildigoksin 0,4 mg + tablet furosemid 80 mg. Tablet furosemid diberikan dalam dosis terbagi dua yaitu satu tablet furosemid(40mg) diberikan bersama tablet metildigoksin 0,4 mg dan satu tablet (40 mg) diberikan 4 jam berikutnya.

Jarak waktu pengambilan darah adalah 0; i; ^ ; 1; lj; 2; 4j 6; 24 jam setelah pemakaian tablet metildigoksin (37)- Sampel darah dari waktu ke - 0 sampai ke - 6 diambil sebanyak 3 ml melalui venous canulla sedangkan sampel darah pada jam Jte - 24 diambil dengan jarum sekali pakai.

28

(karbo adsorben; antasida; barbiturat) dan obat yang dapat mengadakan reaksi silang dengan metil - digoksin (obat-obat yang mempunyai inti steroid) (38). Selama penelitian, subyek tidak diperkenan - kan minum. teh, kopi, coklat dan obat diuretik lain.

Setelah serum dipisahkan, disimpan pada suhu -20 *C sampai dilakukan penetapan kadar secara Ra - dioimmunoassay (38).

3*4* Tahauan ker.ia

3.4*1* Pembuatan kurva kalibrasi

- Disiapkan tabung untuk larutan standar digoksin dan diberi tanda (label) sesuai dengan konsentrasi masing-masing (0;0,09; 0,18; 9,36; .0.,72; 1,46; 2,46; 5,40; 7,20 ng/ml) dan tabung untuk "Total Count" de-ngan tanda TC dan tabung untuk ikatan non spesifik dengan tanda NSB.

- Dipipet 50 ul dari masing-masing larutan standar dengan mikropipet 50 ul (yellow tips) dimasukkan ke tabung yang sesuai dengan konsentrasi masing-masing. Untuk tabung NSB dipipet larutan standar ^ di - goksin 0 ng/ml dan untuk tabung TC tanpa larutan standar.

Tiaptiap larutan standar di atas ditam

-125

bahkan l3rutan digoksin I sebanyak

Ke dalam tiap-tiap larutan standar di a tas ditambahkan 200 ul larutan antibodi kecuali tabung TC dan NSB.

Semua isi tabung dihomogenkan dengan vor-tex mixer,. kemudian’ diinkubasi selama

30

menit pada suhu kamar*

Tabung diletakkan pada "Refrigerated cen-trifuge" (kecuali tabung TC) kemudian di-

pusingkan selama

30

menit*

Tabung-tabung dipindahkan dari "Refrige - rated centrifuge” ke rak dekantasi dengan hati-hati.

Tabung-tabung yang sudah tersusun rapi di rak dekantasi, dibalik perlahan-lahan agar supernatan mengalir dan meninggalkan endapan di dasar tabung.

Tabung dibiarkan dalam keadaan terbalik hingga isi mengalir pada kertas tissue yang diletakkan psda tempat dekantasi se-lama i menit.

Cairan yang tertinggal pada dinding ta - bung dibersihkan dengan gulungan kertas

tissue.

30

3.4.2. Penentuan kadar metildigoksin dalam sam-oel serum

- Sampel serum diambil dari penyimpanan , dicairkan dengan jalan didiamkan pada su- hu kamar sampai seluruh serum, mencair , kemudian dihomogenkan dengan' vortex mixer. - Dari masing-masing sampel serum dipipet

50

ul dan dimasukkan ke tabung yang sudah

ditandai.

- Selanjutnya pengerjaan sama seperti pada pembuatan kurva kalibrasi.

3-*3* Pengolahan data

3-*5-l* Kurva kalibrasi

- Harga "Count Per Minute" (CPM) dari ma - sing-masing larutan standar dikurangi de-ngan harga CPM NSB.

- Dilakukan -perhitungan logit fraksi ter ikat dari masing-masing standar.

- Dibuat kurva kalibrasi logit fraksi ter-ikat standar terhadap. log kadar standar , (36).

3«5#2. Kadar metildigoksin dalam sp.mpel serum

- Dilakukan koreksi harga CPM dari masing- masing sampel terhadap CPM NSB.

- Jumlah obat yang terabsorpsi (AUC) dengan metode trapesium(26).

- Kadar obat maksimum dan waktu

un-tuk mencapai kadar obat maksimum

BAB III

HASIL PERCOBAAN

Dari penelitian yang telah dilakukan, diperoleh hasil-hasil sebagai berikut :

1. Kurva Kalibrasi

Data kurva kalibrasi tercantum pada Tabel I dan gambar kurva dapat dilihat. pada Gambar 9 dan Gambar 10, sedangkan contoh perhitungannya pada Lampiran I,

2. Penentuan Kadar Metildigoksin Dalam Serum Pada Interval Pengambilan Sampel Dari Kelima Subyek

Dengan perhitungan seperti pada Lampiran II dan Lampiran III akan didapat kadar metildigoksin dalam se-rum seperti tertera pada Tabel III.

3. Penentuan Parameter Farmakokinetik Serta Analisis Sta - tistik

- Dari data k:sdar metildigoksin dalam serum (C) pada

tiap-tiap waktu (t) dibuat kurva antara kadar dalam serum (ng/ml) vs waktu (jam). Kadar metildigoksin dalam serum baik yang berasal dari metildigoksin

0,4 mg ataupun metildigoksin 0,4 mg + furosemid 80 mg kelima subyek dapat dilihat pada Tabel III. Kurva ka-dar vs waktu ka-dari metildigoksin 0,4 mg dan metildi goksin 0,4 mg + furosemid 80 mg kelima subyek dapat dilihat pada Gambar 11 s/d

- Penentuan jumlah obat terabsorpsi selama 24 Jam

(AIJCq _ dengan metode trapesium yang perhitung -

annya dapat dilihat pada Lampiran .V dan harga AUC0„2ii kelima subyek dapat dilihat pada Tabel IV. - Analisis statistik untuk harga AUC adalah dengan uji

t untuk pengamatan sepasang(Paired t Test) yang da - pat dilihat pada Lampiran VI.

34

TABEL I

HARGA CPM SERTA LOGIT FRAKSI TERIKAT LARUTAN STANDAR DI - GOXSIN DARI BERBAGAI KADAR UNTUK PENENTUAN KURVA KALIBRASI, ANALISIS DENGAN RIA DIGOKSIN I125 DENGAN MEMAKAI AUTOMATIC GAMMA COUNTER, LKB-WALLAC 1272 CLINIGAMMA.

Tabung Duplikat

CPM netto Rata-rata CPM netto Koefisienvariasi Logit fraksi terikat Kadar (ng/ml)

TC 51410,0

Kurva kalibrasi seperti gambar 9 dan 10.

36

Logit fraksi terikat

-1 .6 - 0. S 0 +0.8 +'1.6

Gambar 10 : Kurva kalibrasi logit fraksi terikat vs log kadar digoksin standar, analisis dengan RIA

digoksin dengan memakai Automatic Gamma

HAHGA CPM SERTA KADAR METILDIGOKSIN (TOTAL GLIKOSIDA) DALAM SAMPEL SERUM ANALISIS DENGAN RIA DIGOKSIN I125 DENGAN MEMAKAI AUTOMATIC GAMMA COUNTER LKB-WALLAC I2?2 CLINIGAMMA.

No. Tabung Rata-rata Kadar

urut _% CPU nettd (ng/ml)

1 KIO 22700,0

4950*0 «

2 KU 3,569

3 KlJ 3550,0 5,322

4 Kll 3004,0 6,440

5 Kill 6980*0 2,263

6 KI2 8949,0 1,555

7 K1U 10741,0 1,132

8 KI6 13221,0 0,732

9 KT24 16284,0 0,402

10 DIO 22480,0 •

11

m

4857,0 3,655

12

m

_{3687,0 5,092}

33 Dll 5768,0 2,934

14 Dill 8160,0 1,798

15 DI2 9459,0 1,418

16 Dll* 14443,0 0,584

17 DI6 13213,0 0,733

10 DI24 14907,0 0,534

19 JIO 22618,0 «

20 Jl{ 6705,0 2,394

21

m

_{5452,0 3,157}

22 JI1 4776,0 3,732

23 Jill 5107,0 3,432

24 JI2 7253,0 2,142

25 JI4 10225,0 1,239

26 Jib 13530,0 0,692

27 J124 17656,0 0,290

20 IJI0 22586,0 «

29 llli 3880,5 4,813

• 30 till 2508,5 7,870

31 1111. 3204,0 6,160

32 11114 5511,0 3,149

33 MI2 7019,0 2,336

HIU 12944,5 0,772

0,639

35 ni6 13975,0

36 UI24 15989,0 0,450

37 SIO 22846,0 •

38

Sll

4354,0 4,180

39 Si| 4081,0 4,518

40 Sll 6170,0 2,683

41 s i l l 7178,0 2,174

42 SI2 8366,0 1,730

43 Sit* 14636,0 0,563

44 SI6 16973,0 0,344

45 SI24 15952,0 0,432

6 KIIO _22554,5 *

1*7 KII* 14168,0 0,615

48 KII| 4738,0 3,769

49 Kill 4296,0 4,245

50 Kill! 6917,0 2,292

51 KII2 7809,0 1,922

52 KII4 13015,0 0,760

53 KII6 15480,0 0,477

54 KII24 12050,0

22809,0 0,901

55 DUO «

56 Dili 2836,0 6,869

57 DII| 3411,0 5,573

58 Dill 4950,0 3,569

59 DIH! 6943,0 2,280

60 DII2 7938,0 1,875

61 Dill. 11812,0 0,939

62 Dllb 12691,0 0,805

63 DII24 12956,0 0,768

64 JIIO 22432,0 *

65 JIU 18574,0

8506,0 0,224

66 JII| 1,686

67 Jill 8277,0 1,759

68 Jill! 730 0 ,0 2,122

69 JII2 6268,0 2,626

70 JIIL 11971,0 0,913

71 JII6 13268,0 0,726

72 JII24 13665,0 0,675

73 n n o 22693,0 « *

74 HIH 8944,0 1,567

75 till! 3979,5 4,655

76

mu

_{4988,5 3,559}

7Z m u ! 5289,5 3,291

78 IIII2 6718,0 2,388

79

miti

_9894,0

kill

80 If 116 12474,5

' 81 m i 2 4 14801,5 0,550

82 SIIO 22500,0 •

83 s n i 4338,0 4,198

84 SII| 3724,0 5,033

85 Sill 4785,0 3,723

36 s i n ! 5903,0 2,846

87 SII2 8390,0 1,722

88 SII4 12071,0 0,898

89 sii6 14832,0 0,542

90 SII24 15345,0 0,490

Keterangan :

ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

PENGARUH FUROSEMID TERHADAP PROFIL KADAR METILDIGOKSIN

38

TABEL III

KADAR TOTAL GLIKOSIDA DALAM SAMP EL SERUM DARI KELIKA SUB - YE?: PADA INTERVAL V/AKTU FEITGAMBILAN TERTEITTU SETELAH FEMA- KAIAN TABLET METILDIGOKSIN 0,4 mg DAI'T TABLET METILDIGOKSIN 0,4 mg + TABLET FUPOSEI-JD 80 mg (DALAM DOSIS TEKBAGI DUA)@

Hct-lldlc>'krln 0,1* mg

'A'wktu Kadar motildigoksln dalam eampal serum (ng/ml) subyek

Kuncoro

(K) Indiarto(D) Joml'or(J) Nnsrudln(JO Subiakto(S)

0 o- 0 0 0 0

i

3,569 3.655 2,39'. <»,813 4,180

i

5,322 5,092 3,157 7,870 4,518

1 6,440 2,93*4 3.732 6,160 2,683 ■

U

2,260 1,798 3,1*32 3,149 2,174

z

_1,555 1,418 2,142 2,336 1,730

u

1,132

0,56k

1.239 0,772 0,563

6 0,732 0,733 0,665 0,639 0,344

24 0,402 0,53*. 0,290 0,450 0,432

Metlldigokaio 0,4 og ♦ furoaomld 80 mg

Waktu Kadar uetlldigoksin dalam sanpel serum (hg/al) subyek

K 0 J N S

0 0 0 0 0 0

i 0,615 6,869 0,224 1.567 4,198

i 3.769 5.573 1,686 4.655 5,033

1 4,245 3,569 1,759 3,559 3.723

li 2,292 2,280 2,122 3,291 2,846

2 1,922 1,875 2,626 2.388 1,722

4 0,760 0,939 0,913 1.314 0,898

6 0,477 0,305 0,726 0,836 0,542

24 0,901 0,768 0,675 0,550 0,490

• • Aaallala dssgaa RIA digoksin d.engon aemakal Automatic

Gamma Counter, LKB-VTallac 1272 Clinigamma.

Kurva kndar metildigoksin drrlan scrun vs noktu Hori anoin^-maeing

Gambar 11 : Kurva kadar total glikosida dalam serum vs waktu dari subyek K, anali$is dengan RIA

digoksin dengan memakai Automatic Gamma

Counter, LKB-Wallac 1272 Clinigamma. •--- * Metildigoksin 0,4 mg

40

Gambar 12 : Kurva kadar total glikosida dalam serum vs waktu dari subyek D, analisis d«n^an RIA di -

goksin dengan memakai Automatic Gamma

Counter, LKB-Wallac 1272 Clinigamma. •--- * Metildigoksin 0,4 mg

Ka

Gambar 13 : Kurva kadar total glikosida dalam serum vs waktu dari subyek J, analisis dengan RIA di -goksin 1^5 dengan memakai Automatic Gamma Counter, LKB-Wallac 1272 Clinigamma,

--- - Metildigoksin 0,4 mg

42

Gambar 14 : Kurva kadar total glikosida dalam serum vs waktu dari subyek N, analisis dengan RIA di

-1?5

goksin I dengan memakai Automatic Gamma

Counter, LKB-V/allac 1272 Clinigamma* •--- Metildigoksin 0,4 nig

Ka

Gambar 15 • Kurva kadar total glikosida dalam serum vs

waktu dari subyek S, analisis dengan RIA di - 1°5

gcksin I ^ dengan memakai Automatic Gamma Counter, LKB-Wallac 1272 Clinigamma.

•--- Metildigoksin 0,4 mg

44

HASIL PERHITUNGAN JUKLAH TOTAL GLIKOSIDA TERABSORPSI SELAMA 24 JAM (ATJC0_2^) SETELAH PEMAKAIAN TABLET METILDIGOKSIN

0,4 mg DAN TABLET METILDIGOKSIN 0,4 mg + TABLET FUROSEMID 80 rag (DALAM DOSIS TERBAGI DUA) DARI LIMA SUBYEK

TABEL IV

Subyek _{AUC0-24 (ng/ml*jam)}

Metildigoksin Metildigoksin+Furosemid

K _22,3853 21,6371

D 20,2658 25,9154

J _{20,0499 21,0723}

N 22,7130 24,4854

S _{15,7843 19,9999}

t hitung = 1,8419 < t tabel = 3,747 (P 0,01 ; DF 4)

Keterangan :

HASIL PENGAMATAN KADAR TOTAL GLIKOSIDA MAKSIMUM (Cmaks) SE- TELAH PEMAKAIAN TABLET METILDIGOKSIN 0,4 mg DAN TABLET. ME - TILDIGOKSIN 0,4 mg + TABLET FUROSEMID 80 tag (DALAM DOSIS TERBAGI DUA) DARI LIMA SUBYEK

TABEL V

Subyek Cmaks (ng/ml)

Metildigoksin Metildigoksin+Furosemid

K 6,440 4,245

D 5,092 6,869

J 3,732 2,626

N 7,870 4,655

S 4,518 5,033

t hitung Cmaks = 0,9378 < t tabel = 3,747 (P 0,01; DF 4)

Keterangan :

HASIL PENGAMATAN WAKTU KADAR TOTAL GLIKOSIDA MAKSIMUM(t , J_makg SETELAH PEMAKAIAN TABLET METILDIGOKSIN 0,4 mg DAN TABLET METILDIGOKSIN 0,4 mg + TABLET FUROSEMID 80 rag (DALAM DOSIS TERBAGI DUA) DARI LIMA SUBYEK

46

TABEL VI

Subyek ^maks (jam)

Metildigoksin Metildigoksin+Furosemid

K 1 1

D i i

J 1 2

N i

7

1

S 1

1 i

t hitung tmaks = 0,6883 < t tabel = 3,747 (P 0,01; DF

4

)

Keterangan :

BAB IV

PEMBICARAAN

( ^ m a k g ) P a (* a pemakaian metildigoksin 0 , 4 'mg adalah

? - l jam , dan v - 2 jam pada pemakaian metildigoksin 0,4 mg + furosemid 80 mg (dalam dosis terbagi dua).

Tsutsumi Etsuro (6) melakukan penelitian pada 6 sub - yek normal dengan dosis digoksin 0,006 mg/kg BB secara intravena. Furosemid diberikan 5 jam kemudian sebanyak 1 mg/kg BB per oral. Penampungan sampel serum dan .urin

sampai 24 jam. Melaporkan terjadi perpanjangan (waktu

paruh) digoksin dari 37 jam menjadi 86 jam. Mekanisme yang terjadi dari perpanjangan t^ .diperkirakan adanya kompetisi sekresi aktif di tubuli ginjal. Dengan adanya kompetisi tersebut, diperkirakan eliminasi metildigoksin yang sebagian besar melalui ginjal akan terhambat. Pene-litian Malcolm (40) pada 8 subyek normal dengan dosis

di-goksin 0,75 mg dan furosemid

40

mg per oral bersamaan.

Furosemid diberikan tiap hari selama' lima' hari penam-pungan sampel serum sampai 3 jam pada hari pertama dilan- jutkan 2 hari sekali dan sampel urin ditampung sampai 3 jam pada haru pertama kemudian sehari sekali selama lima (5) hari. Dengan cara ini tidak terlihat adanya peng - aruh furosemid terhadap ekskresi digoksin. Demikian ju- ga dengan penelitian Me. Allister (8) dengan 3 subyek normal dengan dosis digoksin 0,25mg per oral, furose-mid 80 mg intravena diberikan bersamaan. Penampungan sampel serum dan urin selama 8 jam melaporkan tidak ada pengaruh furosemid terhadap ekskresi digoksin.

BAB V

KESIMPULAN

Penelitian pengaruh furosemid terhadap profil kadar me-tildigoksin dalam serum pada subyek normal menghasilkan :

a. Jumlah obat yang terabsorpsi selama 24 jam (AUCq _

untuk pemakaian metildigoksin 0,4 mg adalah

15,8 - 23,7 ng/ml.jam dan 20,0 - 25>9 ng/ml.jam untuk pemakaian metildigoksin 0,4 mg + furosemid 80 mg ( dalam dosis terbagi dua).

b. Kadar obat maksimum (Cmaks) untuk pemakaian metildigok - sin 0,4 mg adalah 3,7 -7,9 ng/ml dan 2,6 - 6,9 ng/ml untuk pemakaian metildigoksin 0,4 mg + furosemid 80 mg

(dalam dosis terbagi dua).

c. Waktu kadar obat maksimum untuk pemakaian

metil-digoksin 0,4 mg adalah \ - 1 jam dan ‘4 - 2 jam untuk

pemakaian metildigoksin 0,4 mg + furosemid 80 mg (dalam dosis terbagi dua).

Harga tersebut menunjukkan tidak ada perbedaan bermakna an- tara metildigoksin dengan metildigoksin + furosemid.

Disimpulkan bahwa tidak ada pengaruh furosemid terhadap profil kadar metildigoksin dalam serum pada subyek normal.

RINGKASAN

Telah dilakukan penelitian pengaruh furosemid ter-hadap profil kadar metildigoksin dalam serum pada lima o- rang pria normal, umur 20-26 tahun, 50-65 kg. Rancangan silang("Complete cross over") perlakuan metildigoksin 0,4 mg dan metildigoksin 0,4 mg + furosemid 80 mg(dalam dosis terbagi dua) dengan jarak antara 2 perlakuan 3 minggu.

Selama seminggu sebelum percobaan dan selama perco- baan subyek tidak diperkenankan minum obat apapun. Selama percobaan makanan diberikan pada -waktu^-waktu tertentu dengan menu yang sama. Sampel darah diambil sebanyak 3 ml- melalui'venous' canulla pada waktu 0; 1/4; 1/2; 1; 1 1/2; 4; 6 dan pada jam ke-24 sampel darah diambil dengan jarum sekali pakai(sesudah obat diminum). Sampel darah tersebut diambil serumnya dan kadar obat : dalam serum., dianalisis dengan kit digoksin 1^^.

Hasil yang diperoleh menunjukkan bahwa harga para - meter jumlah obat terabsorpsi (AUC), kadar obat maksimum

(Cmaks) ^an wa^ u kadar obat maksimum tidak ada

69

1. Purwanto SL. Bagaimana Obat Bekerja. Edisi ke-1. Ja - karta: Graffian Jaya, 1982: 93-97*101-105.

2. Crossland J. Lewis's Pharmacology. 5th ,-ad. Edinburg, London, Melbourne, Kew York: Churchill Livingstone, 1980: 317, 621-699.

3. Sokolow M and MB Me. Ilroy. Clinical Cardiology. Los Altos, California: Medical .Publications, 1977: 155, 244, 283-295*

4. Katzung BG. Basic and Clinical Pharmacology. 2nd ed. Los Altos, .California:' Lange..Medical .Publications, 1984: 24, 143-152,180-182.

5. Gibaldi M and L Prescott. Drug Interactions and Cli-nical Pharmacokinetics. In: Handbook of CliCli-nical Phar-macokinetics. New York, Tokyo, Mexico, Sydney, Auck - land, Hongkong: Adis Health Science Press, 1983: 243 “

258

_.

6. Tsutsumi E et al. Effect of Furosemide on Serum Clear-ance and Renal Excreation of Digoxin. Clinical Pharma-cology 1979: 200-204.

7. Seraple P, V7J Tilstone, DH Lawson, Furosemide and Uri-nary Digoxin Clearance. New England Journal of Medi-cine 1975; 18: 612-613.

8. Allister MC et al. Effect of Intravenous Furosemide on The Renal Excreation of Digoxin, Clinical Pharma - cology 1976; 17: 110-117.

9. Tilstone WJ et al. Effect of Furosemide on Glomerulus Filtration Rate and Clearance Practolol, Digoxin, Ce- phaloridine and Geutamicin. Clinical Pharmacology and Therapeutics 1977; 22: 389-394.

10. Gan Sulistia. Farmakologi dan Terapi. Edisi ke-3. Ja-karta: Bagian Farmakologi FKUI, 1937: 240-254, 284, 343, 345.

11. American Pharmaceutical Association. Evaluations of

Drug Interactions. 1st ed. Washington: APA , 1974 : 295-297, 302-307.

12. Tanu I. Farmakologi dan Terapi. Edisi ke-1. Jakarta: Bagian Farmakologi FKUI,'1971: 217-227, 273*287.

-71

22.82, 27.35

-14. Burgen ASV and Mitchell JF, Gaddum's Pharmacology. 9th ed. London:Oxford University Press,1985: 124-126.

15. Goodman LS and Gilman AG. The 'Pharmacological Basis of Therapeutics. 7th ed. New York: Macmillan Publi - shing Company, 1985: 717, 729-730, 734,

896

.

16. Tjay TH dan Raharjo K. Obat-obat Penti^g, Khasiat, Penggunaan dan Efek-efek Sampingnya. Edisi ke-4. Ja - karta, 1985: 377, 390.

17. Martindale. The Extra Pharmacopoeia. 28th ed. London:. Pharmaceutical Press, 1982: 544, 596.

18. Hinderling PH, ER Garret, RC Wesrfcer. Pharmacokine - tics of B-Methyldigoxin in Helthy Human II Oral Stu - dies and Bioavailability. Pharmaceutical Sciencel977; 66: 341-321.

19. Soljin SJ. Digoxin - Issues and Controversies. The A- merican for Clinical Chemistry

1986

; 32:

5

.

21. Craig CR and S t i t z e l R E * Modern Pharmacology. 1st ed.

Boston: Little, Brown and Company, 1982: 270 - 274,

333-334.

22. Dipalma JR. Drill's Pharmacology in Medicine. 4th ed. USA: Graw Hill Book Company, A Blakiston ■Publicati - ons, 1971: 780-312, 892-917.

23. Brobeck JR. Best and Taylor's Physiological Basis of Medical . Practice. 10th ed. Baltimore, London : Williams and Wilkins, 1981: 3-29 - 3-38.

24- Campbell J\V and Frisse M. Manual of Medical Therapeu-tics. 24th ed. Boston, Toronto: Little, Brown' and Company, 1983: 79-82, 85-86.

25. Swarbrick J* Current Consepts ia the Pharmaceutical Sciences, Dosage Form Design and Bioavailability. Philadelphia: Lea and Febiger, 1973: 217-218.

26. Ritchel WA. Handbook of Basic Pharmacokinetics. 1st ed. Hamilton: Drug Intelligence Publication Inc., 1979: 173, 253-240, 315.

73

28. V/iddop B. Therapeutic Drug Monitoring. Edinburgh, London, Melbourne, New York: Churchill Livingstone, 1985: 73, 183-192.

29* Hinderling PH, ER Garret, RC Wester. Pharmacokinetics of B-Methyldigoxin in Healthy Human I. Pharmaceutical Science 1977; 66: 242-245.

30. Wilkinson GR and Rawlins MD. Drug Metabolism and Dis - position: Considerations in Clinical Pharmacology. Lancaster, Boston, The Hague, Dordrecht: MTP Press Li-mited, 1985: 11-12, 94, 102-103,

124-125-31. Bristol JA et al. Cardiovascular Drugs. New York, Chi-chester. Brisbane, Toronto, Singapore: A Wiley. Inter-science Publications, 1986: 57, 143.

32. Benet LZ. Pharmacokinetics Pharmacodynamics of Furose-mide in .Man. Pharmacokinetics and Biopharmaceutics 1979; 7: 1-25.

33. Laurence DR. Clinical Pharmacology. 3rd ed. London: J & A Churchill LTD,

19

69

: 441-442.

35- Marsis 10, SV/ Sar^ono, K Soev/arsono. Selintas Menge - nai Radioimmunoassay. Majalah Kedokteran Indonesia 1986; 36; 9: 436-440.

36. Thorell JL and SM Larson. Radioimmunoassay and Rela - ted Techniques Metodology and Clinical Application, Saint Louis: The CV Mosby Company, 1978'- 3-103.

37. Das Gopal, Talraers FN, Weissler AM. Comparative Phar - macodynaraics of Betamethyl Digoxin and Digoxin in Man. Clinical Pharmacology and Therapeutics 1977; 22; 3:

280-284-38. Amerlex Digoxin RIA Kit.

39. Daniel Wyne W. Biostatistik: A Fondation Analysis in The Health Sciences. 2nd ed. New York, Chichester, Brisbane, Toronto: John Wiley & Sons, 1978: 182-187.