PENELAAHAN PUSTAKA
B. Pengelompokan Senyawa Antimalaria
Obat antimalaria adalah senyawa yang digunakan untuk pencegahan dan pengobatan malaria. Berdasarkan kerja utamanya, obat antimalaria dapat dibedakan dalam kelompok berikut: Skizontosida jaringan yang menghambat perkembangan bentuk eksoeritrositik, Skizontosida darah yang menekan perbanyakan parasit dalam eritrosit, Sporontosida yang mencegah pengembangan parasit dalam Anopheles (Mutschler, 1991). Menurut Siswandono dan Soekardjo (1995) terdapat kelompok antimalaria selain yang telah disebutkan di atas, yaitu: Skisontisida jaringan yang digunakan untuk kekambuhan, Gametositosida, dan Sporozoitosida.
Berdasarkan perkembangan dan siklus kehidupan parasit dimana obat bekerja atau berdasarkan cara kerjanya, antimalaria dikelompokkan sebagai berikut :
xxx
1. Schizontisida jaringan untuk pencegahan kausal
Antimalaria kelompok ini menghancurkan bentuk jaringan primer plasmodia dan merozoit di hati, mulai dari tahap infeksi eritrositik, kemudian mencegah invasi eritrosit dan penyebaran infeksi ke nyamuk Anopheles. Contoh antimalaria kelompok ini adalah klorguanid, pirimetamin, dan primakuin (Siswandono dan Soekardjo, 1995). Klorguanid atau nama lainnya adalah proguanil, merupakan prototipe dari kelompok ini. Klorguanid telah digunakan secara luas untuk pencegahan kausal malaria yang disebabkan oleh
P. falciparum. Antimalaria ini mengalami masalah resistensi, namun tetap memberikan proteksi jika dikombinasikan dengan obat lain. Meskipun primakuin juga memiliki aktivitas terhadap P. falciparum, antimalaria ini memiliki potensi toksik yang tinggi dan digunakan untuk aplikasi klinis yang lain (Tracy dan Webster, 2001).
2. Schizontisida jaringan untuk mencegah kekambuhan
Antimalaria ini bekerja pada bentuk schizont di jaringan laten, jaringan sekunder atau hipnozoit dari P. vivax dan P. ovale di sel hati. Contoh antimalaria kelompok ini adalah primakuin dan pirimetamin (Siswandono dan Soekardjo, 1995). Kelompok antimalaria ini digunakan untuk pencegahan terminal dan untuk penyembuhan radikal dari infeksi malaria kambuhan. Primakuin adalah antimalaria prototipe yang digunakan untuk mencegah kekambuhan, yaitu menyembuhkan infeksi eritrositik dari jaringan laten plasmodia (Tracy dan Webster, 2001).
xxxi
3. Schizontisida darah untuk pengobatan klinis dan supresif
Menurut Korolkovas dan Burckhalter (1976), antimalaria dapat memberikan efek sebagai supresi atau pencegahan klinis, yaitu pencegahan dari gejala klinis dengan bekerja pada bentuk aseksual parasit dalam darah. Kerja ini dapat bersifat sementara atau permanen. Antimalaria kelompok ini bekerja terhadap merozoit pada fase eritrositik aseksual dari plasmodia malaria dan mengganggu schizogoni eritrositik ke bawah, sehingga serangan klinis tidak terjadi. Antimalaria ini juga digunakan dalam terapi penyembuhan supresif untuk eliminasi plasmodia secara lengkap. Kecuali primakuin, hampir semua antimalaria yang digunakan secara klinis dikembangkan aktivitasnya terhadap fase aseksual plasmodia. Berdasarkan masa kerjanya kelompok antimalaria ini dibagi menjadi dua, yaitu :
a. Schizontosida yang bekerja secara cepat
Contoh : amodiakuin, artemisinin, klorokuin, kuinin, kuinidin, meflokuin, dan atovaquon
b. Schizontosida yang bekerja secara lambat
Contoh : pirimetamin, klorguanid, sikloguanil pamoat, sulfonamida, dan sulfon
(Siswandono dan Soekardjo, 1995; Tracy dan Webster, 2001) 4. Gametositosida
Antimalaria kelompok ini menghancurkan bentuk eritrositik seksual (gametosit) dari plasmodia malaria sehingga mencegah penyebaran plasmodia ke nyamuk Anopheles (Siswandono dan Soekardjo, 1995). Klorokuin dan
xxxii
kuinin memiliki aktivitas gametosidal terhadap P. vivax, P. ovale, dan P. malariae, tetapi tidak untuk P. falciparum. Primakuin memiliki aktivitas gametosidal pada semua plasmodia termasuk P. falciparum (Kakkilaya, 2006).
5. Sporozoitosida
Antimalaria kelompok ini mampu membunuh sporozoit segera setelah masuk dalam darah sesudah gigitan nyamuk. Waktu antimalaria ini untuk bekerja sangat singkat oleh karena sporozoit secara cepat masuk ke sel hati sehingga banyak antimalaria kurang efektif terhadap bentu sporozoit tersebut. Contoh antimalaria kelompok ini adalah klorguanid, pirimetamin, dan primakuin (Siswandono dan Soekardjo, 1995).
6. Sporontosida
Antimalaria kelompok ini bekerja pada tubuh nyamuk malaria yang menginfeksi tuan rumah yaitu dengan mencegah pembentukan oosit dan sporozoit. Contoh : pirimetamin, klorguanid, dan primakuin (Siswandono dan Soekardjo, 1995).
Berdasarkan struktur kimianya, antimalaria dibagi menjadi 8 kelompok, yaitu turunan 9-aminoakridin, 4-aminokuinolin, 8-aminokuinolin, biguanida, diaminopiridin, kuinolinometanol, sulfonamida, dan sulfon.
1. Turunan 9-aminoakridin
Contoh turunan 9-aminoakridin adalah kuinakrin-HCl yang bekerja sebagai schizontosida eritrositik, sekarang jarang digunakan sebagai
xxxiii
antimalaria karena tersedia obat yang lebih aktif dengan toksisitas lebih rendah (Siswandono dan Soekardjo, 1995). Turunan 9-aminoakridin, melibatkan sistem cincin datar yang dimiliki oleh senyawa tersebut. Cincin datar yang dimiliki oleh turunan 9-aminoakridin adalah cincin akridin. Sistem cincin datar memungkinkan senyawa-senyawa tersebut dapat berinterkalasi di antara pasangan basa dobel heliks asam deoksiribonukleat (ADN) dan membentuk kompleks obat-ADN. Kompleks obat-ADN diperkuat dengan adanya ikatan rantai samping yaitu gugus amin tersier terprotonasi yang dapat berikatan secara ionik dengan gugus fosfat yang bermuatan negatif (Korolkovas dan Burckhalter, 1976). Dengan terbentuknya kompleks obat-ADN, maka transkripsi dan translasi ADN menjadi asam ribonukleat (ARN) akan terhambat. Hal ini akan mengurangi sintesis ADN dan ARN (DiPalma, 1990)
Mekanisme kerja turunan 9-aminokuinolin juga melibatkan lisosom (vakuola makanan) plasmodia yang terdapat dalam sel darah merah (Block, 2004). Bentuk aseksual plasmodia malaria dapat tumbuh dalam sel darah merah dengan mencerna hemoglobin dalam vakuola makanan yang bersuasana asam. Hemoglobin merupakan nukleoprotein bagi plasmodia. Proses pencernaan hemoglobin menghasilkan radikal bebas dan heme (ferriprotophyrin IX) sebagai produk yang sangat reaktif. Dalam proses nukleasi terjadi penambahan histidin dan mungkin beberapa lipid. Heme kemudian berpolimerisasi menjadi pigmen malaria yang inaktif dan tidak larut. Pigmen ini dinamakan hemozoin. Turunan 9-aminoakridin merupakan
xxxiv
schizontosida darah yang bertindak sebagai basa lemah yang terkonsentrasi dalam vakuola makanan plasmodia yang bersuasana asam (Tracy dan Webster, 2001). Senyawa-senyawa ini kemudian mengalami protonasi, meningkatkan pH intravakuolar, dan terjebak di dalam vakuola makanan karena pori-pori membran vakuola juga bermuatan positif. Kondisi ini mempertahankan keberadaan senyawa-senyawa turunan 9-aminoakridin dalam hemoglobin penderita (Block, 2004). Dengan keberadaan senyawa-senyawa tersebut dalam hemoglobin penderita, maka aktivitas peroksidatif heme akan terhambat dan polimerisasi nonenzimatik heme menjadi hemozoin
akan terganggu (Tracy dan Webster, 2001). Keadaan ini akan membunuh plasmodia melalui perusakan oksidatif pada membran plasmodia dan/ atau sel darah merah, sehingga membran mengalami lisis (Block, 2004).
Turunan 9-aminoakridin bersifat sangat toksik dan telah banyak digantikan oleh senyawa-senyawa aminokuinolin. Toksisitasnya meliputi reaksi obat pada sistem saraf pusat, darah, dan reaksi obat yang fatal. Efek tokisknya meliputi kejang, reaksi psikotomimetik, anemia aplastik, dan dermatitis eksfoliatif (Kier dan Roche, 1996).
N Cl H3CO N H H2 C C H2 H2 C NH H C CH3 H2C CH3 Cl
xxxv 2. Turunan 4-aminokuinolin
Struktur dasar dari antimalaria turunan 4-aminokuinolin disajikan pada gambar 3. N Cl HN R1 R2 1 4 3 5 7 8
Gambar 3. Struktur dasar senyawa 4-aminokuinolin
Turunan 4-aminokuinolin mempunyai aktivitas antimalaria yang lebih tinggi dibanding kuinin atau 9-aminoakridin.Karakteristik antimalaria turunan 4-aminokuinolin mempunyai sistem cincin kuinolin datar. Pada atom C nomor 4 terdapat gugus amin sekunder yang terikat oleh cincin kuinolin dan rantai samping. Pada atom C nomor 7 terdapat substituen Cl yang menunjukkan aktivitas yang optimal. Gugus amin tersier pada cincin kuinolin juga sangat penting berperan dalam aktivitasnya sebagai antimalaria. Contoh senyawa turunan 4-aminokuinolin adalah amodiakuin HCl, klorokuin fosfat, hidroksiklorokuin, dan sontokuin. Perbedaan struktur pada senyawa-senyawa turunan 4-aminokuinolin ini terdapat pada rantai samping yaitu R1 dan R2. Dari turunan 4-aminokuinolin, klorokuin (gambar 4) menunjukkan aktivitas yang optimal (Siswandono dan Soekardjo, 1995).
Senyawa turunan 4-aminokuinolin mempunyai mekanisme kerja yang sama dengan turunan 9-aminoakridin. Cincin datar yang dimiliki oleh turunan 4-aminokuinolin memungkinkan senyawa-senyawa tersebut dapat berinterkalasi di antara pasangan basa dobel heliks ADN (Korolkovas dan
xxxvi
Burckhalter, 1976), dan dapat mengikat dengan afinitas yang tinggi feriprotoporfirin IX membentuk kompleks koordinasi sehingga menyebabkan kerusakan dan lisisnya membran parasit malaria (Tracy dan Webster, 2001).
N Cl N H CH C H2 H2 C C H2 N C H2 CH3 H2 C CH3 CH3
Gambar 4. Struktur klorokuin 3. 8-aminokuinolin
Turunan 8-aminokuinolin aktif terhadap bentuk eksoeritrositik plasmodia malaria yang disebabkan oleh P. vivax dan P. malariae. Mempunyai aktivitas gametositosida, tetapi tidak aktif terhadap bentuk plasmodia eritrositik. Turunan ini menimbulkan toksisitas lebih besar dibanding turunan 4-aminokuinolin (Siswandono dan Soekardjo, 1995). Struktur dasar dari antimalaria turunan 8-aminokuinolin disajikan pada gambar 5.
N 1 4 8 HN R H3CO 6
Gambar 5. Struktur dasar senyawa 8-aminokuinolin
Antimalaria turunan 8-aminokuinolin juga mempunyai sistem cincin kuinolin datar yang dapat menyebabkan senyawa tersebut berinterkalasi dengan ADN. Perbedaannya dengan 4-aminokuinolin yaitu gugus amin sekunder yang terikat oleh cincin kuinolin dan rantai samping terdapat pada
xxxvii
atom C nomor 8. Pada atom C nomor 6 terdapat substituen metoksi yang menunjukkan aktivitas yang optimal meskipun batas keamanannya rendah, dan kemungkinan dapat diganti dengan gugus hidrogen atau hidroksi. Contoh senyawa turunan 8-aminokuinolin adalah primakuin, pamakuin, dan pentakuin (Siswandono dan Soekardjo, 1995).
Meskipun memiliki struktur yang mirip dengan kuinolinometanol, turunan 8-aminokuinolin memiliki mekanisme kerja yang berbeda. Primakuin bekerja dengan mengganggu mitokondria plasmodia (Block, 2004). Primakuin mengganggu transpor elektron, sehingga menyebabkan perusakan oksidatif pada sistem enzim mitokondrial. Proses ini mengakibatkan mitokondria plasmodia menggembung dan mengalami vakuolisasi. Dalam hal ini mitokondria penderita tidak terganggu. Primakuin juga menyerang bentuk seksual plasmodia dan membuat bentuk seksual ini tidak mengalami pematangan (DiPalma, 1990). Primakuin dapat diubah menjadi elektrofil yang bekerja sebagai mediator oksidasi-reduksi (Tracy dan Webster, 2001). Hal ini menyebabkan perusakan oksidatif pada elektron-kaya asam nukleat dalam gametosit. Dengan demikian primakuin dapat digunakan untuk mencegah penyebaran malaria (DiPalma, 1990).
Primakuin (gambar 6) adalah turunan 8-aminokiunolin yang masih digunakan untuk pengobatan malaria. Antimalaria ini tidak digunakan untuk pencegahan malaria. Spektrum aktivitasnya paling sempit bila dibandingkan dengan antimalaria yang lain (Block, 2004).
xxxviii Cl NH HN C NH C HN N H CH3 CH3 N N N H2N CH3 CH3 Cl N H3CO N H CH CH3 H2 C C H2 H2 C N H H
Gambar 6. Struktur primakuin 4. Biguanida
Turunan biguanida merupakan schizontosida eksoeritrositik dan eritrositik terhadap P. falciparum dan P. vivax. Toksisitasnya relatif ringan. Turunan ini cepat menimbulkan kekebalan sehingga kurang populer sebagai antimlaria. Turunan biguanida mempunyai aktivitas antimalaria karena menghambat secara selektif enzim dihidrofolat reduktase yang mengkatalisis perubahan asam dihidrofolat menjadi asam tetrahidrofolat pada plasmodia. Penghambatan ini mempengaruhi biosintesis plasmodia terutama pembentukan basa purin, pirimidin, dan ADN. Meskipun turunan ini tidak bekerja secara selektif terhadap enzim plasmodia, tetapi dapat mengikat enzim dihidrofolat reduktase lebih kuat dibanding isoenzim pada penderita. Efek pemblokan ini tidak berbahaya bagi penderita karena asam folinat yang diperlukan dipasok dari luar melalui makanan (Siswandono dan Soekardjo, 1995).
A B
xxxix 5. Diaminopiridin
Turunan diaminopiridin merupakan schizontosida eksoeritrositik dan eritrositik terhadap P. Falciparum dan schizontosida eksoeritrositik terhadap
P. Vivax. Turunan ini juga sporontosida yang cukup efektif. Mekanisme kerja turunan diaminopiridin sama seperti turunan biguanida yaitu menghambat secara selektif enzim dihidrofolat reduktase yang mengkatalisis perubahan asam dihidrofolat menjadi asam tetrahidrofolat pada plasmodia (Siswandono dan Soekardjo, 1995).
Antimalaria yang merupakan turunan dari diaminopirimidin adalah pirimetamin (gambar 8) dan trimetoprim. Pirimetamin digunakan sebagai pencegahan malaria (Korolkovas dan Burckhalter,1976). Pirimetamin merupakan schizontosida darah lepas lambat yang memiliki efek in vivo yang mirip dengan proguanil. Pirimetamin memiliki potensi antimalaria yang lebih besar karena langsung bekerja pada plasmodia, dan waktu paruhnya lebih lama daripada sikloguanil, bentuk aktif proguanil. Berbeda dengan proguanil, pirimetamin tidak menunjukkan efektivitas yang berarti terhadap bentuk hepatik dari P. falciparum. Pada dosis terapetis, pirimetamin tidak dapat melakukan eradikasi terhadap jaringan sekunder P. vivax atau gametosit dari spesies P. malariae (Tracy dan Webster, 2001).
N N H2N Cl NH2 H2 C CH3
xl 6. Turunan kuinolinometanol
Turunan kuinolinometanol terdapat pada tanaman Chinchona Sp., terutama pada bagian kulit kayu atau korteks. Korteks kina yang diperdagangkan mengandung alkaloid kuinin 5%, kuinidin 0,1%, sinkonin 0,3%, dan sinkonidin 0,4% (Siswandono dan Soekardjo, 1995). Bagian kuinolinometanol menjadi penting dalam obat-obat sintetik. Turunan kuinolinometanol bekerja pada merozoit eritrositik. Senyawa-senyawa ini tidak menyembuhkan secara tuntas, tetapi mengurangi gejala. Kuinin (gambar 9a) digunakan pada pengobatan malaria yang plasmodiumnya telah resisten terhadap zat-zat lain, misalnya klorokuin (Kier dan Roche, 1996). Stereoisomer kuinin yaitu kuinidin (gambar 9b), memiliki potensi yang lebih besar sebagai antimalaria, tetapi kuinidin juga lebih toksik. Kuinin bersifat mematikan terhadap semua bentuk schizont plasmodium dan gametosit P. vivax dan P. malariae tetapi tidak untuk gametosit P. falciparum. Sekarang, spektrum aktivitas kuinin terlalu sempit untuk penggunaan pencegahan malaria (Block, 2004). N H3CO C N H H C H H2C HO H N H3CO C N HC H HO H H2C H A B Gambar 9. A) kuinin ; B) kuinidin
xli H2N S O O N H N N O O H3C CH3 H2N S O O NH2
Turunan kuinolinometanol mempunyai mekanisme kerja berinterkalasi dengan ADN (Korolkovas dan Burckhalter, 1976), dan dapat mengikat dengan afinitas yang tinggi feriprotoporfirin IX membentuk kompleks koordinasi sehingga menyebabkan kerusakan dan lisisnya membran parasit malaria (Tracy dan Webster, 2001).
7. Turunan sulfonamida dan sulfon
Turunan ini jarang digunakan dalam bentuk tunggal sebagai antimalaria, biasanya dikombinasi dengan pirimetamin dan digunakan untuk pengobatan infeksi P. falciparum yang sudah kebal terhadap klorokuin. Contoh turunan sulfonamida yang dapat digunakan sebagai antimalaria adalah sulfadoksin, sulfametoksipiridazin, sulfametopirazin, sulfisoksazol. Contoh sulfon yang digunakan sebagai antimalaria adalah asedapson dan dapson (Siswandono dan Soekardjo, 1995).
A B
Gambar 10. A) sulfadoksin ; B) dapson
Turunan sulfonamida dan sulfon dapat menghambat secara selektif enzim dihidropteroat sintetase, yang mengkatalisis kondensasi ester pirofosfat dari 2-amino-4-okso-6-hidroksimetildihidropteridin dengan asam p-aminobenzoat dengan asam dihidropteroat. Hambatan ini menyebabkan kematian plasmodia (Siswandono dan Soekardjo, 1995).
xlii