TINJAUAN PUSTAKA
II.3.7 Perbedaan Kadar Lipid Profile antara Pasien Migrain dan Tension Type Headache
Penelitian Peterlin (2007) menunjukkan bahwa jaringan adiposit sebagai tempat penyimpanan lemak juga berperan aktif pada proses fisiologi dan patologis yang multiple yang berhubungan dengan inflamasi dan imunitas, mensekresikan berbagai faktor komplemen, growth factors, sitokin, adipositokin dan adiponektin (Peterlin dkk, 2007).
Penelitian Hamed dkk (2012) mengemukakan pathogenesis migrain dan TTH sama-sama melalui sensitisasi sentral, namun durasi dan intensitas nyeri sebagian besar lebih berat pada migrain
dibandingkan TTH. Dinyatakan pula rerata hiperkolesterolemia lebih tinggi pada migrain dibandingkan TTH. Durasi nyeri kepala pada migrain menurun pada penurunan kadar kolesterol HDL, diet rendah lemak juga dinyatakan berhubungan dengan penurunan durasi nyeri kepala migrain (Hamed dkk, 2012).
Penelitian Hamed dkk (2012) melaporkan bahwa kadar kolesterol total, trigliserida dan low density lipoprotein (LDL) secara signifikan ( P=0,001; P=0,05; P= 0,001, secara berurutan ) ditemukan lebih tinggi pada kelompok pasien migrain dibandingkan dengan kelompok pasien TTH. Penelitian tersebut juga menemukan nilai high density lipoprotein (HDL) yang tidak berbeda signifikan di antara kedua kelompok tersebut.
Penelitian Rist dkk (2011) menyatakan bahwa terdapat hubungan yang kuat antara meningkatnya kadar kolesterol total dan trigliserida dengan migrain dengan aura, dimana kesimpulan pada penelitian ini adalah peningkatan kadar kolesterol total dan trigliserida berhubungan dengan migrain dengan aura ( Rist dkk, 2011).
Penelitian Meutia dkk (2012) mengemukakan bahwa terdapat perbedaan kadar adiponektin yang signifikan antara kelompok migrain dan TTH (P = 0,008), dimana rerata kadar adiponektin pada kelompok migren ditemukan lebih tinggi yaitu 7,58 (SD 4,69) µg/ml dibandingkan dengan kelompok TTH yaitu 4,99 (SD 2,63) µg/ml (Meutia dkk, 2012).
Beberapa peneliti terdahulu menyebutkan migrain kronik cenderung memiliki kadar kolesterol yang lebih tinggi dibandingkan
dengan migrain episodik. Penelitian Hamed (2012) menyatakan bahwa peningkatan asupan diet yang mengandung asam lemak tak jenuh jamak menurunkan potensial mediator inflamasi, melemahkan aktivitas perivakular dan proses inflamasi neurogenik serta mempertahankan penekanan produksi NO yang berperan penting pada kesinambungan proses pathogenesis. Pada TTH juga terjadi kronifikasi pathogenesis sensitisasi sentral seperti pada migrain, namun sesuai penjelasan di atas bahwa hiperkolesterolemia pada migrain dinyatakan lebih berat dibanding TTH (Hamed dkk, 2012; Domingues, 2016).
Adiponektin memiliki efek anti-inflamasi, dimana dapat menginhibisi IL-6 dan TNF yang menginduksi pembentukan IL-8, sitokin anti-inflamasi (IL-10, IL-1RA (reseptor antagonis)). Saat level adiponektin tinggi akan berefek protektif terhadap cascade infalamasi dan menyebabkan migrain.
Hubungan adiponektin dengan TTH yaitu melalui peningkatan mediator inflamasi yang ditemukan pada trigger point yang aktif pada TTH (CGRP, substance P, serotonin, IL-1, dan TNF). Berdasarkan temuan penelitin ini, efek adiponektin berperan menyebabkan migrain dan nyeri kepala primer kronik melalui cascade inflamasi neurogenik yang mempengaruhi terjadinya sensitisasi sentral (Peterlin dkk, 2007).
Pada penelitian sebelumnya, Peterlin (2007) menemukan level TNF , IL-1, dan IL-10 yang tinggi pada pasien migrain episodik. Sarchille et al.
menemukan peningkatan level TNF, IL-6, dan NF-K selama serangan akut migren pada 7 pasien dengan migrain episodik, menemukan peningkatan
mediator inflamasi yang ditemukan pada trigger point yang aktif pada TTH kronik seperti CGRP, substance P, serotonin, IL-1, dan TNF-.7 Sedangkan Haugen et al., menemukan bahwa globular adiponektin (gAd) menginduksi sekresi TNF- dan IL-8 yang konsisten dengan peningkatan aktivitas NF-K. Abke dkk menemukan bahwa adiponektin HMW menginduksi sekresi IL-6 dari sel monosit pada manusia. Penelitian pada binatang, ditemukan bahwa globular adiponectin (gAd) mempengaruhi aktivasi NF-K secara dose dependent. Nyeri pada migrain diketahui sebagai akibat inflamasi neurogenik akibat pelepasan neuropeptida inflamasi dari nerve endings pada aktivasi sistem trigeminal yang mengakibatkan vasodilatasi, ekstravasasi plasma dan degranulasi sel mast (Peterlin dkk, 2007).
Berbagai neuropeptida dan sitokin telah diketahui memiliki implikasi pada pathway yang menimbulkan inflamasi neurogenik, yaitu CGRP, substance P, neurokinin A, interleukin (IL)-1, IL-6 dan TNF-α. Peningkatan level total adiponektin pada wanita dengan chronic daily headache (CDH) (10,1 ± 4,0μg/m) dibandingkan migrain episodik (8,6 ± 3,5 μg/ml) dan kontrol (7,5 ± 2,4 μg/ml) (p=0,024). Level adiponektin high molecular weight (HMW) juga ditemukan meningkat pada CDH (6,1± 2,8 μg/ml) dibandingkan migrain episodik (4,2 ± 1,7 μg/ml) dan kontrol (3,9 ± 1,5 μg/ml) (p= 0,003) (Peterline dkk, 2007).
Adiponektin pada nyeri kepala kronik memiliki efek pro-inflamasi, dimana ditemukan bahwa adiponektin HMW dapat mengindukasi IL-6
yang memiliki implikasi pada pathway yang menimbulkan inflamasi neurogenik pada migrain. Temuan diatas mungkin dapat menjelaskan perbedaan rerata kadar adiponektin yang signifikan antara kelompok migren dengan TTH, dimana rerata kadar adiponektin pada kelompok TTH ditemukan lebih rendah dibandingkan kelompok migrain. Hal ini diduga berkaitan dengan persentase kategori abdominal obesity berdasarkan waist hip rasio (WHR) yang lebih banyak ditemukan pada kelompok TTH 13 orang (39,4%) dibandingkan kelompok migrain 6 orang (18,2%) (Peterline dkk, 2007).
Penelitian population based-cohort yang telah merekam data antropometri sejak umur 7 tahun pada 368 subjek, menemukan korelasi negatif yang signifikan antara perubahan relatif body mass index (BMI) dengan kadar adiponektin baik pada pria (r = -0,13) dan wanita (r = -0,29).
Weiss dkk juga menemukan bahwa kadar adiponektin plasma yang bersirkulasi ditemukan lebih rendah pada orang yang obesitas dibandingkan non-obesitas (P <0,001), dan hubungan negatif antara plasma adiponektin dengan persentase total body fat (r = -0,48; P <0,05).
Hubungan negatif diatas antara antropometri dengan kadar adiponektin adalah diduga berhubungan dengan distribusi jaringan adiposit, dimana diketahui bahwa adiponektin banyak diekspresikan pada jaringan adiposit superfisial dibandingkan jaringan adiposit visceral (abdomen) (Yu dkk, 2012).
Keterkaitan antara frekuensi nyeri kepala dan profile lipid sangat kompleks dan merupakan faktor risiko untuk tahap kronik. Seringnya nyeri kepala terkait dengan allodynia trigeminal dan sensitisasi neuronal pada tingkat caudalis trigeminal. Setelah sensitisasi, respon terhadap migrain spesifik berkurang namun dapat kambuh. Selain itu, lipid itu sendiri merupakan pro-inflamasi. Orang yang mengalami obesitas dengan migrain mungkin memiliki serangan yang lebih sering dan berat dan lebih mungkin untuk terjadinya sensitisasi sentral. Obesitas dapat mempengaruhi sakit kepala melalui beberapa mekanisme (Gruber dkk, 2010).
Adiposit mensekresikan berbagai sitokin, termasuk interleukin-6 dan tumor necrosis factor. Tanda-tanda inflamasi, termasuk jumlah leukosit, tumor necrosis factor, IL-6, dan protein C-reaktif, juga meningkat pada obesitas. Selain itu, obesitas terkait dengan peningkatan makrofag jaringan adiposa, yang juga berpartisipasi dalam proses inflamasi melalui elaborasi sitokin. Ini sangat penting untuk migrain, yang berhubungan dengan inflamasi neurovaskular. Selain itu, kadar peptida terkait CGRP meningkat pada individu obesitas, terutama pada wanita, dan asupan lemak mungkin berhubungan dengan peningkatan sekresi CGRP.
Penurunan berat badan, konsentrasi CGRP tetap tidak berubah. Mungkin peningkatan kadar CGRP plasma dapat merupakan fenomena utama pada wanita gemuk dan asupan lemak berhubungan dengan sekresi
CGRP yang meningkat. Pada migrain, CGRP adalah mediator postsynaptic penting (Haugen and Drevon, 2007; Gruber dkk, 2010).
Beberapa penelitian menyatakan penyebab sekunder CDH erat kaitannya dengan obesitas, jenis makanan, latihan dan tidur. Namun, tidak ada perbedaan spesifik yang diamati pasien TTH dan migren. TTH bisa menjadi sekunder untuk vasokonstriksi, bukan dilatasi. Mediator kimia yang berpengaruh pada diameter pembuluh darah adalah histamin yang merupakan vasodilator. Teori histamin didasarkan pada kesamaan antara sakit kepala diinduksi histamin dan gejala klinis migrain. Dalam jaringan, histamin berada di sel mast perivaskular dan saraf sensorik (Gruber dkk, 2010).
Tingkat serum adiponektin, CCL3 / MIP-1α, dan CCL5 / RANTES membedakan migrain dan TTH. Molekul inflamasi dan faktor neurotropik terlibat dalam modulasi nyeri. Domingues (2016) telah mengukur kadar serum adiponektin, kemokin, dan faktor neurotropik pada pasien dengan migrain dan TTH. Depresi dan gejala kecemasan, dampak dan frekuensi sakit kepala, dan allodynia dicatat. Dari 68 pasien migren dan 8 pasien TTH diperoleh. Cutaneus allodynia (p = 0,035), chemokine ligand-3 (CCL3) / macrophage inflammatory protein-1 α (MIP-1α) (p = 0,041), CCL5 / regulated on activation (RANTES) (p = 0,013), dan level ADP (p = 0,017) secara signifikan lebih tinggi pada pasien migren dibandingkan pasien TTH. Berikut perbandingan kadar serum adiponektin, kemokin, dan
faktor neurotropik pada pasien dengan migrain dan TTH : (Domingues dkk, 2016)
Gambar 2.2 Perbedaan kadar serum adiponektin, kemokin, dan faktor neurotropik pada pasien dengan migrain dan tension type headache