TESIS MAGISTER
Oleh
PRATIWI HENDRO PUTRI NIM 167041140
PROGRAM MAGISTER KEDOKTERAN KLINIK DEPARTEMEN NEUROLOGI
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA / RSUP H. ADAM MALIK MEDAN
2019
TESIS MAGISTER
Untuk Memperoleh Magister Kedokteran Klinik Pada Program Magister Kedokteran Klinik Neurologi
Universitas Sumatera Utara
Oleh
PRATIWI HENDRO PUTRI NIM 167041140
PROGRAM MAGISTER KEDOKTERAN KLINIK DEPARTEMEN NEUROLOGI
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA / RSUP H. ADAM MALIK MEDAN
2019
MIGRAIN DAN TENSION TYPE HEADACHE
TESIS MAGISTER
Dengan ini saya menyatakan bahwa dalam tesis magister ini tidak terdapat karya yang pernah diajukan untuk memperoleh gelar kesarjanaan di suatu perguruan tinggi, dan sepanjang sepengetahuan saya juga tidak terdapat karya atau pendapat yang pernah dituliskan atau diterbitkan oleh orang lain, kecuali yang secara tertulis diacu dalam naskah ini dan disebutkan dalam daftar pustaka.
Medan, 24 September 2019
Pratiwi Hendro Putri
PANITIA TESIS
1. Prof. Dr. dr. Hasan Sjahrir, Sp.S (K) 2. dr. Darlan Djali Chan, Sp.S
3. dr. Yuneldi Anwar, Sp.S (K) 4. dr. Rusli Dhanu, Sp.S (K)
5. Dr. dr. Aldy S. Rambe, Sp.S (K)
6. Dr. dr. Kiking Ritarwan, MKT, Sp.S (K)
7. Dr. dr. Puji Pinta O. Sinurat, Sp.S (K)
8. Dr. dr. Khairul P. Surbakti, Sp.S (K) (Pembimbing I) 9. Dr. dr. Cut Aria Arina, Sp.S
10. dr. Kiki M. Iqbal, Sp.S (K) 11. dr. Alfansuri Kadri, Sp.S (K)
12. dr. Aida Fithrie, Sp.S (K) 13. dr. Irina Kemala Nasution, M.Ked (Neu), Sp.S
14. dr. Haflin Soraya, M.Ked (Neu), Sp.S (Pembimbing II) 15. dr. Fasihah Irfani Fitri, M.Ked (Neu), Sp.S(K)
16. dr. Iskandar Nasution, Sp.S (K), FINS 17. dr. R. A. Dwi Pujiastuti, M.Ked (Neu), Sp.S
18. dr. Chairil Amin Batubara, M.Ked (Neu), Sp.S 19. dr. Muhammad Yusuf, Sp.S, FINS
Kuasa, atas berkat, rahmat, dan karunia-Nya yang telah memberikan kesempatan saya untuk menyelesaikan tesis magister ini.
Tulisan ini dibuat untuk memenuhi persyaratan penyelesaian Program Magister Kedokteran Klinik Spesialis Neurologi di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara/Rumah Sakit Umum Pusat H.
Adam Malik Medan.
Pada kesempatan ini perkenankan saya menyatakan penghargaan dan ucapan terima kasih yang sebesar – besarnya kepada :
1. Rektor Universitas Sumatera Utara, Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara dan Ketua TKP PPDS-I Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara yang telah memberikan kepada saya kesempatan untuk mengikuti Program Pendidikan Magister Kedokteran Klinik Spesialis Neurologi di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.
2. Prof. Dr. dr. Hasan Sjahrir, Sp.S(K) selaku Guru Besar Tetap Departemen Neurologi Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara/RSUP H. Adam Malik Medan yang telah membimbing, mengoreksi, dan mengarahkan saya sejak penulisan proposal sampai penyelesaian tesis magister ini.
3. Dr. dr. Khairul P. Surbakti, Sp.S(K), selaku Ketua Departemen Neurologi Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara, yang banyak memberikan masukan berharga kepada saya dalam menyelesaikan tesis magister ini.
4. Dr. dr. Kiking Ritarwan, MKT, Sp.S(K), selaku Ketua Program Studi Neurologi Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara, yang banyak memberikan masukan berharga kepada saya dalam menyelesaikan tesis ini.
dari pembuatan proposal, pembuatan, dan penyelesaian tesis magister ini.
6. Guru-guru saya : Prof. dr. Darulkutni Nasution, Sp.S(K) (Alm); dr.
Irwansyah, Sp.S (Alm), dr. Darlan Djali Chan, Sp.S; dr. Rusli Dhanu, Sp.S(K); dr. Yuneldi Anwar, Sp.S(K); Dr. dr. Aldy S. Rambe, Sp.S(K);
Dr. dr. Kiking Ritarwan, MKT, Sp.S(K); Dr. dr. Puji Pinta O. Sinurat, Sp.S(K); Dr. dr. Khairul P. Surbakti, Sp.S(K); Dr.dr. Cut Aria Arina, Sp.S; dr. Kiki M. Iqbal, Sp.S (K); dr. Alfansuri Kadri, Sp.S (K); dr. Aida Fithrie, Sp.S(K); dr. Irina Kemala Nasution, M. Ked(Neu) Sp.S; dr.
Haflin Soraya Hutagalung, M.Ked (Neu), Sp.S; dr. Fasihah Irfani Fitri, M.Ked(Neu), Sp.S (K); dr. Iskandar Nasution, Sp.S (K), FINS; dr.
R.A.Dwi Pujiastuti, M.Ked(Neu), Sp.S, dr. Chairil Amin Batubara, M.
Ked(Neu), Sp.S; dr. Muhammad Yusuf, Sp.S, FINS dan guru-guru lainnya yang tidak dapat saya sebutkan satu persatu, yang telah banyak memberikan masukan selama mengikuti Program Pendidikan Magister Kedokteran Klinik.
7. Dr. Ir. Erna Mutiara, M.Kes dan Drs. Abdul Jalil A.A, M.Kes, selaku pembimbing statistik yang telah banyak meluangkan waktu untuk membimbing dan berdiskusi dengan saya dalam pembuatan tesis magister ini.
8. Direktur Rumah Sakit Umum Pusat H. Adam Malik Medan, Rumah Sakit TK II Putri Hijau Medan, Rumah Sakit Pusat Otak Nasional dan Rumah Sakit Universitas Sumatera Utara Medan yang telah memberikan kesempatan dan fasilitas sehingga saya dapat mengikuti Program Pendidikan Magister Kedokteran Klinik.
9. Rekan sejawat PPDS Departemen Neurologi Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara yang telah memberikan masukan dan
bertugas selama menjalani Program Pendidikan Magister Kedokteran Klinik serta berbagai pihak yang tidak dapat saya sebutkan satu persatu, yang telah banyak membantu saya dalam menjalani Program Pendidikan Magister Kedokteran Klinik.
11. Ucapan terima kasih dan penghargaan yang setulus – tulusnya saya ucapkan kepada kedua orang tua saya, Endro Lukito dan Rosdiana yang telah membesarkan saya dengan penuh kasih sayang dan senantiasa memberi dukungan moril, tenaga, materil, bimbingan serta nasihat yang berharga serta doa yang tiada putus agar penulis dapat menyelesaikan Program Magister Kedokteran Klinik.
12. Ucapan terima kasih dan penghargaan yang setulus – tulusnya saya ucapkan kepada adik saya Arif Rahman Hakim yang senantiasa memberi dukungan moril, tenaga, materil, bimbingan serta nasihat yang berharga serta doa yang tiada putus agar penulis dapat menyelesaikan Program Magister Kedokteran Klinik.
13. Kepada seluruh keluarga, rekan, dan sahabat yang tidak dapat saya sebutkan satu persatu, yang senantiasa membantu, memberi dorongan, pengertian, dan doa dalam penyelesaian pendidikan magister ini, saya ucapkan terimakasih.
Semoga Tuhan Yang Maha Kuasa membalas semua jasa dan budi baik mereka yang telah membantu saya tanpa pamrih dalam mewujudkan cita- cita saya. Akhirnya saya mengharapkan semoga penelitian dan tulisan ini dapat bermanfaat bagi kita semua.
Medan, 24 September 2019
Tempat / tanggal lahir : Metro / 03 April 1990
Agama : Islam
Nama Ayah : Endro Lukito
Nama Ibu : Rosdiana
RIWAYAT PENDIDIKAN
1. TK AL-Quran Kota Metro Lampung, tahun 1995 – 1996 2. SD AL-Quran Kota Metro Lampung, tahun 1996 – 2002 3. SMP AL-Kautsar Bandar Lampung , tahun 2002-2005 4. SMA Negeri 4 Kota Metro Lampung , tahun 2005-2008
5. Sarjana Kedokteran (S1), Fakultas Kedokteran UPN Veteran Jakarta tahun 2008-2012
6. Program Profesi Dokter, Fakultas Kedokteran Universitas Malahayati Bandar Lampung, tahun 2012 – 2015
RIWAYAT PEKERJAAN
Tahun 2015-2016 : Dokter Internship di RSUD 45 Kuningan, Jawa Barat
Lembar Pengesahan i
Kata Pengantar iv
Daftar Riwayat Hidup vii
Daftar Isi viii
Daftar Tabel xi
Daftar Gambar xii
Daftar Singkatan xiii
Daftar Istilah/Lambang xvii
Daftar Lampiran xviii
Abstrak xix
Abstract xx
BAB I. PENDAHULUAN 1
I.1 Latar Belakang 1
I.2 Perumusan Masalah 7
I.3 Tujuan Penelitian 7
I.4 Hipotesis 8
I.5 Manfaat Penelitian 8
BAB II. TINJAUAN PUSTAKA 10
II.1 Migrain 10
II.1.1 Definisi 10
II.1.2 Epidemiologi 10
II.1.3 Klasifikasi 11
II.1.4 Patofisiologi 13
II.1.5 Diagnosis 19
II.2 Tension Type Headache (TTH) 20
II.2.1 Definisi 20
II.2.2 Epidemiologi 21
II.3.1 Lipid 27
II.3.2 Klasifikasi 27
II.3.3 Lipid Plasma 28
II.3.4 Metabolisme Lipid 29
II.3.4.1 Jalur Eksogen 29
II.3.4.2 Jalur Endogen 30
II.3.4.3 Jalur Reverse Cholesterol Transport 31 II.3.5 Lipid Profile pada Pasien Migren 32 II.3.6 Lipid Profile pada Pasien TTH 35 II.3.7 Perbedaan Kadar Lipid Profile antara Pasien
Migrain dan Tension type headache (TTH) 36
II.4 Kerangka Teori 44
II.5 Kerangka Konsep 48
BAB III. METODE PENELITIAN 49
III.1 Tempat dan Waktu 49
III.2 Subjek Penelitian 49
III.2.1 Populasi Sasaran 49
III.2.2 Populasi Terjangkau 49
III.2.3 Besar Sampel 49
III.2.4 Kriteria Inklusi 50
III.2.5 Kriteria Eksklusi 51
III.3 Batasan Operasional 51
III.4 Rancangan Penelitian 56
III.5 Pelaksanaan Penelitian 56
III.5.1 Instrumen Penelitian 56
III.5.2 Pengambilan Sampel 57
III.5.3 Kerangka Operasional 58
III.5.8 Personalia Penelitian 61
BAB IV. HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN 62
IV.1. Hasil Penelitian 62
IV.1.1 Karakteristik Subjek Penelitian 62 IV.1.2 Perbedaan Kadar Lipid Profile antara Pasien
Migrain dan TTH 68
IV.1.3 Perbedaan Kadar Lipid Profile terhadap Intensitas Nyeri Kepala Primer 69
IV.2. Pembahasan 71
IV.2.1 Karakteristik Subjek Penelitian 71 IV.2.2 Perbedaan Kadar Lipid Profile antara Pasien
Migrain dan TTH 73
IV.2.3 Perbedaan Kadar Lipid Profile terhadap Intensitas Nyeri Kepala Primer 77
IV.2.4 Keterbatasan Penelitian 79
BAB V. KESIMPULAN DAN SARAN 80
V.1. Kesimpulan 80
V.2. Saran 81
DAFTAR PUSTAKA 82
LAMPIRAN
Tabel 4.1 Karakteristik Subjek Penelitian 65 Tabel 4.2 Perbedaan Kadar Lipid Profil antara Pasien Migrain dan
TTH 69
Tabel 4.3 Perbedaan Kadar Lipid Profile terhadap Intensitas Nyeri
Kepala Primer 70
Gambar 2.1 Hasil Analisis Spektrometri Terhadap Protein Pasien
Migrain 34
Gambar 2.2 Perbedaan kadar serum adiponektin, kemokin, dan faktor neurotropik pada pasien dengan migrain dan
tension type headache 43
Gambar 4.1 Karakteristik Demografi Subjek Penelitian 67
5-HT : 5 Hydroxytrytamine
AANS : American Assocation of Neurological Surgeons
ABC-1 : adenosine triphosphate binding cassette transporter-1 Ach : Acetylcholine
ACTH : Adrenocorticotropic Hormone
ADP : Adiponektin
APA : American Psychiatric Association ApoE : apolipoprotein-E
ATP : Adenosine Triphosphate BBB : Blood Brain Barrier BMI : Body Mass Index C1 : cervical 1
C2 : cervical 2
CA : Cutaneus Allodynia CAMs : Cell adhesion molecules CBF : Cerebral Blood Flow CCL3 : Chemokine Ligand 3
CDEA : Chronic Disorder with Episodic Attack CDH : Chronic Daily Headache
CETP : Cholesterol ester transfer protein
cGMP : Cytoplasmic Guanosine Mono Phosphate CGRP : Calcitonin Gene Related Peptide
CNS : Central narvous system
CSD : Cortical Spreading Depression CSS : Cairan serebro spinal
CTTH : Chronic Tension Type Headache CTZ : Chemoreceptor Trigger Zone
DRD2 : Dopamine Receptors D2 DRN : Dorsal Raphe Nucleus
ERF : The Erasmus Rucphen Family Study ETTH : Episodic Tension Type Headache FFA : Free Fatty Acid
FK USU : Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara FHM : Familial hemiplegik migrain
GABA : Gamma Amino Butyric Acid gAd : globular adiponectin
GATS : Global Adults Tobacco Survey
GDNF : Glial Cell Derived Neourotrophic Factor GTN : Glyceryl trinitrate
HDL : High density lipoprotein HMW : High molecular weight
HUNT : The Health Study in Nord-TrØndelage IB4 : Isolectin B4
IDL : Intermediate Density Lipoproteins lL1 : Interleukin 1
lL6 : Interleukin 6
IL-1 RA : Interleukin -1 Reseptor antagonis
ICD-10NA : International Classification of Disease, Tenth Revision:
Neurological Adaptation
ICHD : International Classification of Headache Disorders IHS : International Headache Society
IMT : Indeks Massa Tubuh LC : Locus ceruleous
LCAT : lecithin cholesterol acytransferase
MAOA : Monoamine Oxidase Activity A MAOB : Monoamine Oxidase Activity B MCP-1 : Monocyte chemoattractant protein-1 MIP-1 : Macrophage Inflammatory Protein-1 MMP : Matrix Metalloproteinase
MO : Migrain Without Aura
MRI : Magnetic Resonance Imaging MTPs : Myofascial Trigger Points
nAChRs : Nicotinic Acetylcholine Receptors NAs : Nucleus Accumbens
NE : Nor epinefrin
NEFA : non-esterified fatty acid
NESDA : The Netherlands Study of Depression and Anxiety NF-K : Nuclear Factor-Kappa
NGF : Nerve Growth Factor NKA : Neurokinin A
NKT : Nyeri Kepala Tegang NMDA : N-metil-D-Aspartat
NO : Nitric Oxide
NOS : Nitric Oxide Synthase NPY : Neuropeptide Y NRs : Nicotinic Receptors
NSAIDs : Nonsteroidal Anti Inflammatory Drugs NTS : Nucleus Traktus Solitarius
OR : Odds Ratio
OTCs : Over The Counters P2X3 : Purinergic Receptors
PKC : Protein Kinase
PSQI : Pittsburgh Sleep Quality Index PSS : Perceived Stress Scale
PET : Positron Emission Tomography RANTES : Regulated On Activation
RISKESDAS : Riset Kesehatan Dasar
RS : Rumah Sakit
RSUP : Rumah Sakit Umum Pusat RVM : Rotroventral medulla
SLTA : Sekolah Lanjutan Tingkat Atas SOL : Space Occupying Lession
SP : Substance P
SPPS : Statistical Product And Science Service SR-B1 : Scavenger Receptor-B1
SSP : Sistem Saraf Pusat SSS : Sensory Specific Sodium SSS : Sagittal Sinus Superior
TGF-b1 : Transforming growth factor beta-1 TMS : The Maastricht Study
TNC : Trigeminal nucleus caudalis TNF∝ : Tumor Necrotizing Factor ∝ TTH : Tension Type Headache VAS : Visual Analog Scale
VIP : Vasoactive Intestine Peptide VLDL : Very low density lipoprotein VR1 : Vanniloid receptors
WHO : World Health Organization
β : Beta
Z(1-α/2) : Derivat baku alpha. utk α = 0,05 maka nilai baku normalnya
1,96
Z(1-β) : Derivat baku beta . utk β = 0,02 maka nilai baku normalnya
0,842
P1 : Proporsi penderita migrain dan TTH
P2 : Perkiraan proporsi penderita migrain dan TTH yang di teliti
P1-P2 : Beda proporsi yang bermakna ditetapkan sebesar = 0,35
Lampiran 1. Lembaran Penjelasan Kepada Calon Subjek
Penelitian 90
Lampiran 2. Surat Persetujuan Ikut Dalam Penelitian 92 Lampiran 3. Lembar Pengumpulan Data Penelitian 93 Lampiran 4. Pertanyaan yang termasuk dalam kuesioner sesuai
dengan IHS Classification (Kuesioner yang diadaptasi
dari HO K-H & Ong BK-C) 95
Lampiran 5. Visual Analog Scale (VAS) 97
Lampiran 6. Ethical Penelitian 98
Lampiran 7 . Data Sampel (Pasien) Penelitian 100
Latar Belakang : Nyeri kepala adalah salah satu gangguan neurologis yang paling umum. Berbagai mekanisme telah diusulkan sebagai patogenesis nyeri kepala. Bukti baru-baru ini telah mendukung bahwa lipid profile mungkin berperan dalam terjadinya nyeri kepala.
Tujuan : Penelitian ini dilakukan untuk melihat perbedaan kadar lipid profile antara pasien migrain dan tension type headache (TTH).
Metode : Penelitian cross-sectional ini dilakukan pada 62 pasien berusia ≥ 18 tahun dalam 2 kelompok; 31 pasien migrain dan 31 pasien TTH.
Diagnosis dibuat berdasarkan Konsensus Nasional Ke-V dari Kelompok Studi Sakit Kepala Asosiasi Neurologis Indonesia. Pasien dengan riwayat stroke, SOL intrakranial, trauma kepala, infeksi sistem saraf pusat, dan gangguan psikologis dieksklusikan. Sampel darah vena diperoleh dari subjek yang memenuhi syarat. Pengukuran laboratorium untuk parameter biokimia standar dilakukan dengan alat analisa laboratorium terkomputerisasi.
Hasil : Rerata kadar kolesterol total dan trigliserida secara signifikan lebih tinggi pada kelompok migrain dibandingkan dengan kelompok TTH (P<0,001). Kadar low density lipoprotein (LDL) secara signifikan lebih tinggi pada kelompok migrain daripada kelompok TTH (P=0,001). Kadar high density lipoprotein (HDL) tidak berbeda secara signifikan pada kedua kelompok tersebut (P=0,437). Visual analog scale (VAS) pada masing- masing jenis sakit kepala tidak menunjukkan adanya perbedaan yang signifikan (P=0,376). Semua kadar lipid profile tidak menunjukkan adanya perbedaan yang signifikan terhadap intensitas nyeri kepala (p>0,05).
Kesimpulan : Kadar kolesterol total, trigliserida, dan LDL lebih tinggi pada pasien migrain dibandingkan dengan pasien TTH. Tidak ada perbedaan kadar HDL yang signifikan pada kedua kelompok.
Background: Headache is one the most common neurologic disorders.
Various mechanism have been proposed as the pathogenesis of headache. Recently evidences have supported that lipid profiles might play a role in headache.
Objectives: The present study was conducted to determine the difference of lipid profiles between migraine and tension type headache (TTH).
Methods: This cross-sectional study was performed on 62 patients aged ≥ 18 years in 2 groups; 31 migraine patients and 31 TTH patients. Diagnosis was made based on The Fifth National Consensus of Indonesian Neurologist Association Headache Study Group. Patients with history of stroke, intracranial space occupying lesion, head trauma, central nervous system infections, and psychologic disorders were excluded. Venous blood samples were obtained from eligible subjects. Laboratory measurements of standard biochemical parameters were performed on computerized laboratory analyzers.
Results: The mean levels of total cholesterol and triglyceride significantly higher in migraine groups when compared to TTH group (P < 0.001). Low density lipoprotein (LDL) was significantly higher in migraine groups than in TTH group (P = 0.001). Furthermore, mean high density lipoprotein (HDL) was not significantly different in those groups (P = 0.437).
Examining the association between VAS and type of headache did not show a significant association (p = 0.376). All of the lipid profile did not show a significant relationship with the intensity of headache (p > 0.05).
Conclusion: Total blood cholesterol, triglyceride, and LDL were higher in migraine patients than TTH patients. There is no significant different of HDL in both groups.
BAB I PENDAHULUAN
I.1 LATAR BELAKANG
Nyeri kepala (cephalgia) adalah gejala neurologis dimana terasa nyeri atau rasa tidak mengenakkan pada seluruh daerah kepala dengan batas bawah dari dagu sampai kedaerah belakang kepala (area oksipital dan sebagian daerah tengkuk) dan dapat mengakibatkan disabilitas, kehilangan waktu untuk sekolah, kerja dan interaksi sosial. Sebanyak 50% populasi dunia mengalami nyeri kepala setiap tahun dan lebih dari 90% penduduk dunia mempunyai riwayat nyeri kepala selama hidupnya. Intensitas, kualitas dan lokasi nyeri dan gejala neurologinya memberikan petunjuk mengenai penyebab nyeri kepala (Peterline dkk, 2007; Sjahrir, 2008).
Menurut International Headache Society (IHS, 2004), nyeri kepala diklasifikasikan menjadi nyeri kepala primer seperti migrain, tension type headache (TTH), dan nyeri kepala cluster yang tidak disebabkan oleh suatu kondisi medis dan nyeri kepala sekunder merupakan hasil dari kondisi patologis seperti tumor otak atau peradangan pada saraf kranial. Mayoritas nyeri kepala merupakan tipe primer yang tidak terdapat lesi organik sebagai penyertanya. Migrain dan TTH merupakan nyeri kepala primer yang menyerang 80% populasi di
dunia dan nyeri kepala ini paling umum terjadi pada usia produktif (20-55 tahun) (Jensen dan Stovner, 2008).
Nyeri Kepala primer yang mengenai 80% populasi diseluruh dunia adalah migrain dan TTH dimana sekitar 3-4% populasi tersebut adalah menderita nyeri kepala primer kronik. Secara keseluruhan, prevalensi global nyeri kepala adalah 47% dengan 10% migrain, 38% TTH, dan 3%
nyeri kepala kronik. Life time prevalence nyeri kepala ditemukan lebih tinggi, yaitu 66%, dengan 14% migrain, 46% TTH, dan 3,4% nyeri kepala kronik (Jensen dan Stovner, 2008).
Migrain dan TTH lebih banyak menyerang perempuan dibanding laki-laki di negara Amerika dimana prevalensinya meningkat sesuai pertambahan usia yaitu 22% usia 20-24 tahun, 28% usia 25-29 tahun, 33
% usia 30-34 tahun, dan 37% usia 35-39 tahun. Penelitian di negara Belanda dengan populasi laki-laki dan perempuan usia 20-65 tahun diperoleh peningkatan kadar kolesterol total dan kadar kolesterol low- density lipoprotein (LDL) yang berhubungan dengan migrain. Hasil yang sama diperoleh dari penelitian Rist (2011) dimana pasien migrain dengan aura mengalami peningkatan kadar kolesterol total dan trigliserida (Rist dkk, 2011).
Data World Health Organization (WHO, 2001), sebanyak 50-75%
orang dewasa usia 18-65 tahun di dunia mengalami sakit kepala selama setahun terakhir dan 10% mengalami migrain serta 1,7-4% dari populasi orang dewasa menderita nyeri kepala selama 15 hari atau lebih setiap
bulannya. TTH merupakan nyeri kepala dengan prevalensi lebih tinggi daripada migrain dengan rasio 42:11. Prevalensi nyeri kepala di Afrika (21%) lebih rendah dibandingkan dengan Amerika Selatan atau Pusat (40%), Asia (47%), Australia (50%), Eropa (53%), Amerika Utara (54%) (WHO, 2001; Scher dkk, 2003).
Ancaman dari migrain dan TTH yang cukup tinggi disebutkan dalam survey The Global Burden of Disease 2010, yang dilakukan oleh WHO, migrain adalah penyebab disabilitas tertinggi nomor tujuh di dunia.
Prevalensi migrain di Indonesia sebanding dengan Asia yaitu 22,4%
berdasarkan penelitian Badan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan di Kementerian Kesehatan Republik Indonesia. Sedangkan rata-rata prevalensi TTH adalah 11-93% pertahun (WHO, 2001; Peterlin dkk, 2007).
Dari hasil pengamatan insiden jenis penyakit dari praktek klinik di Medan selama tahun 2004, ditemukan bahwa nyeri kepala memiliki komposisi jumlah pasien terbanyak yang berobat jalan ke dokter spesialis saraf yaitu sebesar 42% dan berdasarkan hasil penelitian multisenter berbasis rumah sakit (RS) pada 5 rumah sakit besar di Indonesia (Medan, Bandung, Makassar, dan Denpasar), didapatkan prevalensi migrain tanpa aura sebesar 10%, migrain denga aura 1,8%, TTH episodik 31% dan TTH kronik 24%, cluster headache 0,5%, mixed headache 14% (Sjahrir, 2008).
Meskipun prevalensi tinggi, patofisiologi mekanisme logis yang mendasari penyakit ini masih menjadi perdebatan. Berbagai teori yang berbeda telah diformulasikan untuk menjelaskan migrain dan TTH.
Sebagian peneliti berpendapat bahwa migrain sebagai gangguan neurovaskular dengan latar belakang genetik yang kompleks. Hubungan antara faktor neurotropik dan migrain, faktor neurotropik dan TTH telah diteliti sebagai patofisiologi yang berbeda. Adiponektin (ADP) / sitokin yang disekresikan oleh adiposit berpartisipasi dalam regulasi glukosa dan metabolisme lipid juga anti-inflamasi. Secara neurologis penyebab terjadinya migren berasal dari aktivasi batang otak atau cortical spreading depression (CSD). Nyeri pada migrain sebagai akibat inflamasi neurogenik akibat pelepasan neuropeptida inflamasi dari nerve endings pada aktivasi sistem trigeminal yang mengakibatkan vasodilatasi, ekstravasasi plasma dan degranulasi sel mast. Berbagai neuropeptida dan sitokin memiliki implikasi pada pathway yang menimbulkan inflamasi neurogenik, yaitu calcitonin gene related peptide (CGRP), substance P, neurokinin A, interleukin (IL)-1, IL-6 dan tumor necrosis factor (TNF)-α (Ashina dkk, 2017; Sjahrir, 2008).
Patogenesis TTH masih dianggap dipengaruhi oleh myofascial dimana nyeri tekan perikranial secara signifikan berkorelasi dengan intensitas maupun frekuensi serangan TTH kronik. Timbulnya nyeri tekan mendahului atau sebab akibat dari nyeri kepala atau sebaliknya masih menjadi perdebatan. Beberapa penelitian menyatakan bahwa nitric oxide (NO) berperan pada patofisiologi TTH kronik, dimana pada pemberian donor NO (glyceryl trinitrate (GTN)) menyebabkan peningkatan intensitas nyeri pada TTH episodik, dan pada pemberian inhibitor NO synthase
(NOs) ditemukan penurunan intensitas nyeri kepala dan kekakuan otot pada TTH kronik. Adanya temuan NOs immunoreactivity pada badan sel nervus trigeminus menunjukkan bahwa NO juga berperan dalam induksi terjadinya migrain (Aprahamian dan Sam, 2011; Peterline dkk, 2013).
Jaringan adiposit sebagai tempat penyimpanan lemak juga berpartisipasi aktif pada proses fisiologi dan patologis yang multipel yang berhubungan dengan inflamasi dan imunitas serta jaringan adiposit mensekresikan berbagai faktor komplemen, growth factors, sitokin, dan adipositokin termasuk adiponektin. Adiponektin memiliki efek anti-inflamasi yang dapat menginhibisi IL-6 dan TNF yang menginduksi pembentukan IL-8, serta menginduksi sitokin anti-inflamasi seperti IL-10 dan IL-1RA (reseptor antagonis), sehingga level adiponektin yang tetap dipertahankan tinggi, memiliki efek protektif terhadap cascade infalamasi penyebab migrain dan nyeri kepala tipe lainnya (Peterline dkk, 2013; Giannini dkk, 2012).
Penelitian Peterlin (2013), menemukan peningkatan level total adiponektin pada wanita dengan chronic daily headache (CDH) (10,1 ± 4,0 μg/ml) dibandingkan migrain episodik (8,6 ± 3,5 μg/ml) dan kontrol (7,5 ± 2,4 μg/ml) (p=0,024). Level adiponektin high molecular weight (HMW) juga ditemukan meningkat pada CDH (6,1± 2,8 μg/ml) dibandingkan migren episodik (4,2 ± 1,7 μg/ml) dan kontrol (3,9 ± 1,5 μg/ml) (p= 0,003).
Sehingga adiponektin pada nyeri kepala kronik memiliki efek pro-inflamasi, dimana ditemukan bahwa adiponektin HMW dapat mengindukasi IL-6
yang memiliki implikasi pada pathway yang menimbulkan inflamasi neurogenik pada migrain (Peterline dkk, 2013).
Pada penelitian Rist dkk (2011) dikatakan bahwa dalam beberapa studi berbasis populasi dari Belanda dan studi berbasis klinik di Austria dimana ditemukan bahwa terjadi peningkatan kadar kolesterol total dan kadar LDL pada pasien dengan migrain aura dan migrain tanpa aura (Rist dkk, 2011).
Penelitian Hamed dkk (2012) melaporkan bahwa kadar kolesterol total, trigliserida dan low density lipoprotein (LDL) secara signifikan (P=0,001; P=0,05; P= 0,001, secara berurutan) ditemukan lebih tinggi pada kelompok pasien migrain dibandingkan dengan kelompok pasien TTH. Penelitian tersebut juga menemukan nilai high density lipoprotein (HDL) yang tidak berbeda signifikan di antara kedua kelompok tersebut.
Saberi dkk (2011) dalam penelitianya membandingkan kadar profil lipid kelompok migrain dengan kontrol dengan membagi sampel berdasarkan jenis kelamin, dimana dijumpai adanya perbedaan kadar kolesterol total (P<0,001), trigliserida (P<0,001) dan LDL (P<0,001) yang berbeda signifikan antara kedua kelompok pada sampel dengan jenis kelamin perempuan.
Penelitian puspowati (2014) menunjukan bahwa hiperkolesterolemia memiliki hubungan berkekuatan korelasi sedang dengan peningkatan frekuensi nyeri kepala tegang (NKT) (P=0,002), dan individu hiperkolesterolemia memiliki kecenderungan untuk megalami NKT
frekuen 1,03 kali dibandingkan dengan yang tidak hiperkolesterolemia, jadi hiperkolesterolemia merupakan faktor resiko bagi NKT (Puspowati dkk, 2014).
1.2 PERUMUSAN MASALAH
Berdasarkan latar belakang penelitian-penelitian terdahulu seperti yang telah diuraikan diatas, dirumuskan masalah sebagai berikut: Apakah terdapat perbedaan kadar lipid profile antara pasien migrain dan tension type headache?
1.3 TUJUAN PENELITIAN Penelitian ini bertujuan : 1.3.1 Tujuan Umum
Untuk mengetahui perbedaan kadar lipid profile antara pasien migrain dan tension type headache.
1.3.2 Tujuan Khusus
1. Untuk mengetahui perbedaan kadar kolesterol total antara pasien migrain dan tension type headache di RSUP H. Adam Malik Medan dan RS Jejaring.
2. Untuk mengetahui perbedaan kadar trigliserida antara pasien migrain dan tension type headache di RSUP H. Adam Malik Medan dan RS Jejaring.
3. Untuk mengetahui perbedaan kadar kolesterol LDL antara pasien migrain dan tension type headache di RSUP H. Adam Malik Medan dan RS Jejaring.
4. Untuk mengetahui perbedaan kadar kolesterol HDL antara pasien migrain dan tension type headache di RSUP H. Adam Malik Medan dan RS Jejaring.
5. Untuk mengetahui perbedaan kadar lipid profile terhadap intensitas nyeri kepala antara pasien migrain dan tension type headache di RSUP H. Adam Malik Medan dan RS Jejaring.
6. Untuk mengetahui gambaran karakteristik demografi pada pasien migrain dan tension type headcahe di RSUP H. Adam Malik Medan dan RS Jejaring.
1.4 HIPOTESIS
Terdapat perbedaan kadar lipid profile antara pasien migrain dan tension type headache.
1. 5 MANFAAT PENELITIAN
1.5.1 Manfaat penelitian untuk peneliti
Dengan mengetahui perbedaan kadar lipid profile antara pasien migrain dan tension type headache, diharapkan bisa menjadi dasar untuk penelitian selanjutnya tentang perbedaan kadar lipid profile antara pasien migrain dan tension type headache.
1.5.2 Manfaat penelitian untuk ilmu pengetahuan
Dengan mengetahui perbedaan kadar lipid profile antara pasien migrain dan tension type headache, diharapakan dapat memberikan kontribusi secara keilmuan tentang pengaruh kadar lipid profile terhadap migrain dan tension type headcahe.
1.5.3 Manfaat penelitian untuk tenaga kesehatan
Dengan mengetahui perbedaan kadar lipid profile antara pasien migrain dan tension type headache, maka dapat dijadikan sebagai salah satu upaya pemilihan terapi yang tepat dan pencegahan migrain dan tension type headache.
1.5.4 Manfaat penelitian untuk masyarakat
Dengan mengetahui perbedaan kadar lipid profile antara pasien migrain dan tension type headache, maka masyarakat diharapkan dapat mengontrol pola hidup agar kadar lipid profile dalam batas normal sehingga dapat mencegah terjadinya migrain dan tension type headache.
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
II.1 MIGRAIN II.1.1 Definisi
Migrain merupakan suatu gangguan neurobiologik yang berkaitan dengan perubahan kepekaan sistem saraf dan aktivasi dari sistem trigeminal vaskular (Sjahrir, 2004).
Migrain berasal dari bahasa Yunani yaitu hemicrania yang diciptakan oleh bangsa Galen (131-201 sesudah Masehi) untuk menggambarkan nyeri kepala yang unilateral, dan kemudian istilah hemicrania ini ditransformasikan kedalam bahasa Inggris kuno yaitu migrim dan bahasa perancis yaitu migrene, yang digunakan hingga saat ini (Sjahrir, 2008).
II.1.2 Epidemiologi
Estimasi prevalensi migrainn dari berbagai penelitian ditemukan memiliki variasi yang besar, yaitu berkisar antara 3% - 22%, dengan estimasi prevalensi 1 tahun migren pada dewasa adalah 10%-12% (6%
laki-laki dan 15%-18% wanita) (Karli dkk, 2012).
Pada penelitian population based yang besar, ditemukan 64%
pasien dengan migrain tanpa aura, 18% migrain dengan aura dan 13%
memiliki kedua tipe migrain (dengan dan tanpa aura). Berdasarkan penelitian multisenter berbasis rumah sakit (RS) pada 5 rumah sakit besar
di Indonesia (Medan, Bandung, Makassar dan Denpasar) didapatkan prevalensi migrain tanpa aura adalah 10 % dan migrain dengan aura adalah 1,8% (Sjahrir, 2004; Sjahrir, 2008).
Pada penelitian yang dilakukan di Jakarta pada kelompok usia 16- 30 tahun, ditemukan prevalensi migrain sebesar 45,3% yang terdiri dari 53,5% wanita dan 35,8% pria (Sjahrir, 2004; Sjahrir, 2008).
Dari data epidemiologi diketahui bahwa nyeri kepala lebih banyak ditemukan pada wanita dibandingkan pria. Perbedaan ini jelas terlihat pada migrain, dimana prevalensi migrain meningkat hingga 2 kali lipat pada wanita. Prevalensi migrain ditemukan tidak berbeda berdasarkan jenis kelamin sebelum remaja, tetapi peningkatan prevalensi yang signifikan pada wanita dibandingkan pria (Karli dkk, 2012).
II.1.3 Klasifikasi
Berdasarkan The International Headache Classification ICHD-3 membagi migrain menjadi 6 kelompok yaitu : (IHS, 2018; Sjahrir dkk, 2018) 1. Migrain tanpa aura
2. Migrain dengan aura
2.1 Migrain dengan aura tipikal
2.1.1 Aura tipikal dengan nyeri kepala 2.1.2 Aura tipikal tanpa nyeri kepala 2.2 Migrain dengan aura brain stem 2.3 Migrain hemiplegik
2.3.1 Familial hemiplegik migrin (FHM)
2.3.1.1 Familial hemiplegik migrain tipe 1 2.3.1.2 Familial hemiplegik migrain tipe 2 2.3.1.3 Familial hemiplegik migrain tipe 3 2.3.1.4 Familial hemiplegik migrain, lokus lain 2.3.2 Sporadik hemiplegik migrain
2.4 Migrain retinal 3. Migrain kronik 4. Komplikasi Migrain
4.1 Status migrainosus
4.2 Aura persisten tanpa infark 4.3 Migrainous infarction
4.4 Migraine aura-triggered seizures 5. Probable migraine
5.1 Probable migraine tanpa aura 5.2 Probable migraine dengan aura
6. Sindrom episodik yang mungkin berhubungan dengan migrain 6.1 Gangguan gastrointestinal yng rekuren
6.1.1 Cyclical vomiting syndrome 6.1.2 Migrain abdominal
6.2 Benign paroxysmal vertigo 6.3 Benign paroxysmal torticollis
II.1.4 Patofisiologi
Pada penderita migrain, di samping terdapat nyeri intrakranial juga disertai peninggian sensitivitas kulit, sehingga patofisiologi migrain diduga bukan hanya adanya iritasi pain fiber perifer yang terdapat di pembuluh darah intrakranial, akan tetapi juga terjadi kenaikan sensitisasi sel saraf sentral terutama pada sistem trigeminal yang memproses informasi yang berasal dari struktur intrakranial dan kulit (Sjahrir, 2004; Sjahrir, 2008).
Saat serangan migrain 79% pasien menunjukkan cutaneous allodynia (CA) di daerah kepala ipsilateral dan bisa menyebar. Allodynia biasanya terbatas pada daerah ipisilateral kepala, yang menandakan sensitivitas yang meninggi dari neuron trigeminal sentral (second-order) yang menerima input secara konvergen. Jika allodynia lebih menyebar lagi, ini disebabkan karena adanya kenaikan sementara daripada sensitivitas third order neuron yang menerima pemusutan input dari kulit pada sisi yang berbeda, seperti sama baiknya dengan dari duramater maupun kulit yang sebelumnya (Sjahrir, 2004; Sjahrir, 2008).
Cutaneous allodynia adalah suatu nyeri yang ditimbulkan oleh stimulus non noxious terhadap kulit normal. Pada penderita migrain, disamping terdapat nyeri intrakranial juga disertai peninggian sensitivitas kulit. Sehingga patofisiologi migrain diduga bukan hanya adanya iritasi pain fiber perifer yang terdapat di pembuluh darah intrakranial, akan tetapi juga terjadi kenaikan sensitisasi sel saraf sentral terutama pada sistem
trigeminal, yang memproses informasi yang berasal dari struktur intrakranial dari kulit (Sjahrir, 2004; Sjahrir, 2008).
Pada serangan migrain akan terjadi fenomena pain pathway daripada sistem trigeminovaskuler, dimana terjadi aktivasi reseptor N- methyl-D aspartate (NMDA), yang kemudian diikuti peninggian Ca sebagai penghantar yang menaikkan aktivasi proteinkinase seperti misalnya 5-HT, bradikinin, prostaglandin, dan juga mengaktivasi enzim Nitric Oxide Synthase (NOS). Proses tersebut menyebabkan adanya penyebaran nyeri, allodinia dan hiperalgesia pada penderita migrain (Sjahrir, 2004;
Sjahrir, 2008).
Telah banyak studi dilakukan dan juga banyak teori mulai diungkapkan bagaimana mekanisme patofisiologi migrain dan dihubungkan dengan hasil penelitian fungsional imaging maupun struktural otak terhadap fase iktal maupun interiktal migrain yang kemudian akan berdampak terhadap perkembangan farmakologi dan pengobatannya (Sjahrir, 2004; Sjahrir, 2008).
1. Hipereksibilitas neuronal saat fase interiktal dan fase pre headache Penderita migrain yang sedang tidak mendapatkan serangan migrain dalam keadaan neuronal ditemukan hipereksibilitas pada korteks serebri terutama pada korteks oksipital (interictal neuronal irritability).
Keadaan ini berlanjut menjadi proses cortical spreading depression (CSD) dan akan timbul aura (Sjahrir, 2004; Sjahrir, 2008).
Pada penelitian dengan menggunakan spectroscopy,menemukan kadar magnesium yang rendah pada regio posterior otak pada migrain hemiplegik. Defisiensi magnesium ini berhubungan dengan pelepasan neurotransmiter glutamat yang akan mengaktivasi NMDA reseptor sehingga Calcium (Ca) 2+ influks ke dalam sel. Sehingga disimpulkan bahwa kadar Magnesium (Mg) yang rendah adalah sebagai dasar mekanisme eksitabilitas neuron (Sjahrir, 2004; Sjahrir, 2008).
2. Cortical spreading depression (CSD) sebagai dasar timbulnya aura Basis neurokimiawi CSD adalah lepasnya kalium atau glutamat (excitatory amino acid) dari jaringan neural yang mengakibatkan terjadinya depolarisasi dan pelepasan lebih banyak neurotransmitter yang akan mencetuskan spreading depression, yang akan mengakibatkan terjadinya aura pada migrain. Pada penelitian dengan positron emission tomography (PET), ditemukan bilateral hipoperfusi yang dimulai dari area oksipital dan meluas pelan-pelan ke anterior seperti gelombang (spreading oligemia) serta menyebrang korteks dengan kecepatan 2-3 mm/menit. Hal ini berlangsung beberapa jam dan kemudian diikuti proses hiperemia di dalam duramater, edema neurogenik di dalam meningens dan aktivasi neuronal di dalam nukleus trigeminal kaudalis ipsilateral (Sjahrir, 2004;
Sjahrir, 2008).
Cortical spreading depression ditemukan pada permukaan otak, dimana terjadi difusi Hidrogen (H) + dan Kalium (K)+ ke piamater dan mengaktifkan nosiseptor meningeal C-fiber. Hal ini mengakibatkan
pelepasan neurokimiawi proinflamasi dan ekstravasasi plasma darah akibat perubahan permeabilitas blood brain barrier (BBB) melalui aktivasi matrix metalloproteinase (MMP), sehingga timbul inflamasi neurogenik steril pada trigeminovaskular kompleks. Pengaktifan sistem trigeminal akan mengakibatkan dilatasi pembuluh darah dan terjadinya nyeri kepala yang berdenyut (Sjahrir, 2008; Lauritzen, 2001).
3. Aktivasi perifer nervus trigeminal
Inflamasi neurogenik steril berperan terhadap terjadinya sensitisasi pada migrain. Aktivasi nervus trigeminal yang mempersarafi pembuluh darah intrakranial ini mengakibatkan pelepasan substansi P dan calcitonin gene related protein (CGRP), juga ditemukan komponen inflamasi yang dilepaskan dari duramater seperti ion potasium, proton, histamin, serotonin, bradikinin, prostaglandin E2 di pembuluh darah serebral dan nosiseptor meningeal trigeminal. Awal dari proses aktivasi perifer ini meliputi CSD atau disfungsi autonomik dengan aktivitas parasimpatik berlebihan. Pada fase ini ditemukan dismodulasi sensorik, dimana aktivitas aferen normal diterima mispersepsi dan berlebihan akibat disfungsi di batang otak, sehingga mengakibatkan pelepasan sensorik yang berlebihan di talamus (Sjahrir, 2004; Sjahrir, 2008).
4. Aktivitas sentral nervus trigeminal
Sensitisasi sentral dihubungkan dengan eksitabilitas neuronal abnormal pada nukleus trigeminal kaudalis, dimana ekspresi Fos di dalam nukleus trigeminal ditemukan setelah terjadi inflamasi pada reseptor C-
fiber di meningeal, dan perluasan rangsangan berikutnya dari nervus trigeminalis ditemukan sebagai kosekuensi dari sensitisasi perifer yang mengakibatkan hipereksitabilitas neuronal ini (Sjahrir,2004; Sjahrir,2008).
Hipotesa dari beberapa riset yang tervalidas adalah bahwa neuron sensorik meningeal memperlihatkan kemosensitivitas dan sensitisasi.
Kemosensitivitas merupakan proses suatu neuron yang insensitif terhadap stimulus tertentu dalam keadaan resting state menjadi lebih sensitif terhadap stimulus akibat gangguan kimiawi. Sensitisasi adalah proses dimana stimulus yang diperlukan untuk menghasilkan suatu respon berkurang dari waktu ke waktu, sedangkan amplitudo dari respon bagi stimulus yang diberikan akan meningkat (Sjahrir, 2004; Sjahrir, 2008).
Aktivitas pada neuron presinaptik C-fiber mengakibatkan pelepasan transmitter neuromodulator yanjg beraksi pada metabotropik dan reseptor tirosin kinase pada neuron kornu dorsalis untuk memulai berbagai isyarat kaskade transduksi yang berpusat pada NMDA post sinaptik dan reseptor AMPA, sehingga memulai sensitisasi sentral (Sjahrir, 2004; Sjahrir, 2008).
5. Lesi kerusakan progresif periaquaductal gray matter (PAG)
Periaquaductal gray matter (PAG) merupakan area yang penting dalam mengendalikan nyeri dan berperan dalam produksi endogenous analgesia yang mengontrol sistem nosiseptif trigeminovaskular. Penelitian dengan PET, menemukan pengaktifan ventrolateral kaudal midbrain yang mencakup ventrolateral PAG selama serangan migren, yang mengindikasikan bahwa PAG terlibat pada proses nyeri craniovascular
trigeminally evoked. Area ini ditemukan progresif terganggu akibat migren yang berulang, dan diduga sebagai konsekuensi dari sensitisasi sentral (Sjahrir, 2004; Sjahrir, 2008).
6 . Dasar Genetik
Menurut Goadsby tahun 2005 yang terdapat di buku Nyeri Kepala dan Vertigo Sjahrir pada tahun 2009 mengatakan bahwa salah satu yang paling utama dari patofisiologi dari migren adalah sifat faktor keturunan. Itu telah jelas dari klinis bahwa banyak pasien mempunyai keluarga yang juga migren. Beberapa studi sudah mencoba untuk meneliti kemungkinan tentang sifat menurun dalam keluarga migrain (Sjahrir, 2004; Sjahrir, 2008).
Regulasi CGRP dan reseptor CGRP ditemukan meningkat pada ganglion trigeminal akibat perubahan metabolik pada lingkungan intraganglionik, seperti peningkatan level produksi nitric oxide (NO).
Peningkatan produksi CGRP, yang mengakibatkan aktivasi dan sekresi sel mast pada duramater kranial, diikuti dengan pro-inflamasi. Proses nosiseptif periferal dapat mengakibatkan peningkatan aktivitas aferen intrakranial dan bersama dengan peningkatan NO pada sentral yang memediasi pelepasan CGRP akan memfasilitasi aktifitas sinaptik pada nukleus trigeminal. Jika pada saat bersamaan inhibisi descending lemah akibat disfungsi Ca2+ channel pada PAG, mengakibatkan inhibisi pada input nosiseptif menjadi berkurang sehingga terjadi migrain (Sjahrir, 2004;
Sjahrir, 2008).
II.1.5 Diagnosis
Kriteria diagnostik migrain berdasarkan Klasifikasi Internasional Nyeri Kepala Edisi Ke-3 adalah sebagai berikut : (Sjahrir dkk, 2018)
1 . Migrain tanpa aura
A. Sekurang-kurangnya terjadi 5 serangan yang memenuhi kriteria B- D
B. Sekurang-kurangnya nyeri kepala berlangsung selama 4-72 jam (belum diobati atau sudah diobati akan tetapi belum berhasil) C. Nyeri kepala mempunyai sedikitnya dua di antara karakteristik
berikut :
1. Lokasi unilateral 2. Kualitas berdenyut
3. Intensitas nyeri sedang atau berat
4. Keadaan diperberat oleh aktivitas fisik atau di luar kebiasaan aktivitas fisik rutin (seperti berjalan atau naik tangga)
D. Selama nyeri kepala disertai salah satu di bawah ini : 1. nausea dan/atau muntah
2. fotofobia dan fonofobia
E. Tidak memenuhi kriteria diagnosis International Classification of Headache Disorder-3 (ICHD-3) yang lain
2 . Migrain dengan aura
A. Sekurang-kurangnya terjadi 2 serangan yang memenuhi kriteria B dan C
B. Satu atau lebih gejala aura yang reversibel : 1. Visual
2. Sensorik
3. Bicara dan/atau bahasa 4. Motorik
5. brain stem 6. retina
C. Sekurang-kurangnya 2 dari 4 karakteristik :
1. Sekurang-kurangnya satu gejala aura yang berlangsung secara perlahan > 5 menit, dan /atau lebih gejala yang terjadi;
2. Tiap aura berlangsung 5-60 menit
3. Sekurang-kurangnya satu aura yang unilateral
4. aura disertai atau diikuti nyeri kepala dalam 60 menit
II.2 TENSION TYPE HEADACHE (TTH) II.2.1 Definisi
Tension type headache (TTH) atau nyeri kepala tipe tegang merupakan nyeri kepala secara tipikal bilateral, rasa menekan atau mengikat dengan intensitas ringan sampai sedang , berlangsung beberapa menit sampai hari. Nyeri tidak bertambah pada aktivitas rutin dan tidak didapatkan mual, tetapi bisa ada fotofobia atau fonofobia (Sjahrir dkk, 2018).
Tension type headache (TTH) memiliki prevalensi terbesar dari
sampai kronik sehingga terjadi sensitisasi sentral yang menahun. Proses inflamasi yang terjadi dipengaruhi oleh mekanisme nitrit oksida (NO) melalui diet tinggi kolesterol (Domingues, 2016).
II.2.2 Epidemiologi
Tension Type Headache (TTH) adalah jenis nyeri kepala primer yang terbanyak dari nyeri kepala primer, dengan life time prevalence pada populasi bervariasi dengan range 30-78%. Berdasarkan laporan populasi base study dari Schwartz dkk (dikutip oleh Torelli) yang dilakukan terhadap 13.345 populasi di Baltimore USA tahun 1998 didapati angka prevalensi episodic tension type headache (ETTH) menurut kriteria IHS adalah 38,3%. ETTH lebih banyak pada wanita (46,9%) dibandingkan pria (42,3%), dengan kategori umur terbanyak antara 30-39 tahun. Sedangkan prevalensi chronic tension type headache (CTTH) adalah 2,2% (Sjahrir, 2008).
Berdasarkan hasil penelitian Sjahrir (2004) multisenter berbasis rumah sakit pada 5 rumah sakit besar di Indonesia (Medan, Bandung, Makasar, Denpasar) didapatkan prevalensi penderita episodic tension type headache 31%, dan chronic tension type headache 24% (Sjahrir, 2008).
II.2.3 Klasifikasi
Menurut The International Headache Classification ICHD3, TTH dapat diklasifikasikan sebagai berikut : (IHS, 2018; Sjahrir dkk, 2018) 1. Tension type headache episodik yang infrequent
1.1 Tension type headcahe episodik yang infrequent berhubungan degan nyeri tekan perikranial
1.2 Tension type headcahe episodik yang infrequent tidak berhubungan dengan nyeri tekan perikranial.
2. Tension type headcahe episodik yang frequent
2.1 Tension type headcahe yang frequent berhubungan dengan nyeri tekan Perikranial
2.2 Tension type headcahe yang frequent tidak berhubungan dengan nyeri tekan perikranial
3. Tension type headache kronis
3.1 Tension type headache kronis berhubungan dengan nyeri tekan perikranial
3.2 Tension type headache kronis tidak berhubungan dengan nyeri tekan perikranial
4. Probable tension type headcahe
4.1 Probable tension type headcahe episodik yang infrequent 4.2 Probable tension type headcahe episodik yang frequent 4.3 Probable tension type headcahe kronis
II.2.4 Patofisiologi
Penelitian-penelitian terdahulu mengenai mekanisme patofisiologi TTH memfokuskan pada faktor muskuler. Namun, telah menjadi lebih nyata bahwa faktor sentral, khususnya sensitisasi sentral juga memiliki peranan yang penting (Sjahrir, 2008).
Pada nyeri kepala, sensitisasi terdapat di nosiseptor meningeal dan neuron trigeminal sentral. Faktor-faktor miofasial dan sensitisasi perifer dari nosiseptor memegang peranan dalam kejadian TTH episodik, sedangkan sensitisasi sentral berperan dalam TTH kronik.
Ketidakseimbangan antara faktor myofascial perifer dengan mekanisme sentral merupakan faktor dasar patogenetik sefalgia (Sjahrir, 2008).
Peningkatan kekerasan otot perikranial dijumpai pada penderita TTH kronik, namun hanya sedikit hubungan antara kekerasan dan intensitas nyeri kepala. Selama istirahat atau olahraga, konsentrasi laktat di otot trapezius tidak berbeda antara penderita TTH kronik dibandingkan dengan orang sehat. Namun peningkatan aliran darah yang diinduksi olahraga berkurang (blunted) pada penderita TTH kronik, diinterpretasikan sebagai peningkatan vasokonstriksi simpatetik sehubungan dengan hipereksitabilitas neuron-neuron SSP (Sjahrir, 2008).
Peningkatan nyeri tekan perikranial mungkin disebabkan adanya peningkatan aktifitas pada myofascial trigger points (MTPs). Myofascial trigger points adalah suatu tempat yang hyperirritable yang berhubungan dengan berkas yang rapat pada otot skeletal. Myofascial trigger points ini memberikan respon nyeri terhadap tekanan dan regangan, dan selalu menyebabkan pola karakteristik nyeri rujukan (referred pain) (Sjahrir, 2008).
Pada TTH terjadi peningkatan aktivasi nosiseptor perifer yang kemudian akan meningkatkan frekuensi dan intensitas pada TTH. Pada
CTTH mempunyai suatu basis fisiologis dan disebabkan sedikitnya sebagian oleh perubahan kualitatif di pengolahan informasi sentral berhubungan misalnya yaitu oleh suatu sensitisasi sentral (Sjahrir, 2008).
Pada CTTH bukti eksperimental menunjukkan bahwa sensitisasi sentral yaitu sifat eksitabilitas neuron yang ditingkatkan sistem saraf pusat yang dihasilkan oleh input nociceptive yang lama masuk dari jaringan pericranial myofascial memainkan peranan penting dalam patofisiologinya.
Penemuan neurotransmitter dan neuromodulator seperti nitric oxide (NO), calcitonin gene related peptide (CGRP), substance P (SP), neuropeptide Y (NPY) & vasoactive intestinal polypeptide (VIP) yang dilibatkan pada proses nyeri menyediakan pemahaman baru biologi dari nyeri kepala kronik (Sjahrir, 2008).
Selain itu nociception dari jaringan pericranial myofascial berperan utama di dalam patofisiologi TTH. Peningkatan eksitabilitas dari sistem saraf pusat oleh adanya input myofascial perifer mungkin menyebabkan transformasi dari episodik menjadi kronik (Sjahrir, 2008).
II.2.5 Diagnosis
Kriteria diagnostik tension type headache (TTH) berdasarkan Klasifikasi Internasional Nyeri Kepala Edisi Ke-3 adalah sebagai berikut : (Sjahrir dkk, 2018)
1 . Tension type headache episodik yang infrequent
A. Sekurang-kurangnya terdapat 10 episode serangan dengan rata- rata < 1 hari/bulan (<12 hari/ tahun) dan memenuhi kriteria B-D B. Nyeri kepala berlangsung dari 30 menit sampai 7 hari
C. Nyeri kepala paling tidak terdapat 2 gejala khas : 1. lokasi bilateral
2. kualitas menekan atau mengikat (tidak berdenyut) 3. intensitasnya ringan atau sedang
4. tidak diperberat oleh aktivitas rutin seperti berjalan atau naik tangga
D. Tidak didapatkan : 1. mual atau muntah
2. lebih dari satu keluhan fotofobia atau fonofobia E. Tidak memenuhi kriteria diagnosis ICHD-3 yang lain 2 Tension type headache episodik yang frequent
A. Sekurang-kurangnya terdapat 10 episode serangan dalam 1-14 hari / bulan berlangsung > 3 bulan (> 12 dan < 180 hari / tahun) dan memenuhi kriteria B-D
B. Nyeri kepala berlangsung dari 30 menit sampai 7 hari C. Nyeri kepala paling tidak terdapat 2 gejala khas :
1. lokasi bilateral
2. kualitas menekan atau mengikat (tidak berdenyut) 3. intensitasnya ringan atau sedang
4. tidak diperberat oleh aktivitas rutin seperti berjalan atau naik tangga
D. Tidak didapatkan : 1. mual atau muntah
2. lebih dari satu keluhan fotofobia atau fonofobia E. Tidak memenuhi kriteria diagnosis ICHD-3 yang lain 3 Tension type headache kronis
A. Nyeri kepala timbul > 15 hari / bulan , berlangsung > 3 bulan (>
180 hari / tahun) dan juga memenuhi kriteria B-D
B. Nyeri kepala berlangsung beberapa jam atau terus-menerus C. Nyeri kepala paling tidak terdapat 2 gejala khas :
1. lokasi bilateral
2. kualitas menekan atau mengikat (tidak berdenyut) 3. intensitasnya ringan atau sedang
4. tidak diperberat oleh aktivitas rutin seperti berjalan atau naik tangga
D. Tidak didapatkan : 1. mual atau muntah
2. lebih dari satu keluhan fotofobia atau fonofobia E. Tidak memenuhi kriteria diagnosis ICHD-3 yang lain
II.3 LIPID II.3.1 Lipid
Lipid merupakan kelompok heterogen dari senyawa, termasuk lemak, minyak, steroid, dan senyawa lain yang terkait. Lipid memiliki sifat (1) relatif tidak larut dalam air dan (2) larut dalam pelarut nonpolar seperti sebagai eter dan kloroform (Botham dan Mayes, 2012).
Lipid berfungsi sebagai sumber bahan bakar dan dalam struktur sel mempunyai fungsi biologik lainnya. Lipid diangkut di dalam plasma darah sebagai lipoprotein. Hasil ekstraksi senyawa lipid plasma dengan pelarut lipid memperlihatkan empat kelompok utama di dalam lipoprotein yaitu triasilgliserol, fosfolipid, kolesterol, dan ester kolesteril. Selain itu ada fraksi asam lemak rantai-panjang yang tidak teresterifikasi yang disebut asam lemak bebas (free fatty acid ) yang paling aktif secara metabolik (Botham dan Mayes, 2012).
II.3.2 Klasifikasi
Lipid diklasifikasikan menjadi dua yaitu lipid sederhana dan lipid kompleks : (Botham dan Mayes, 2012)
II.3.2.1 Lipid sederhana meliputi ester asam lemak dengan berbagai alkohol. Contoh lipid sederhana antara lain :
1. Lemak (fat) merupakan ester asam lemak dengan gliserol 2. Minyak (oil) adalah lemak dalam keadaan cair
3. Wax (malam) merupakan ester asam lemak dengan alkohol monohidrat yang berat molekulnya tinggi.
II.3.2.2 Lipid Kompleks merupakan ester asam lemak yang mengandung gugus-gugus selain alkohol dan satu lebih asam lemak, yang dibagi atas tiga kelompok, yaitu :
1. Fosfolipid adalah lipid yang mengandung suatu residu asam fosfor, selain asam lemak dan alkohol.
2. Glikolipid adalah lipid yang mengandung asam lemak, sfingosin, dan karbohidrat.
3. Lipid kompleks lain juga meliputi sulfolipid, aminolipid, dan lipoprotein.
II.3.3 Lipid Plasma
Lipid plasma terdiri dari trigliserida (16%), fosfolipid (30%), kolesterol (14%), dan kolesterol ester (36%) dan fraksi yang lebih kecil dari asam lemak rantai panjang yang tidak teresterifikasi (Free Fatty Acid atau FFA). Fraksi yang terakhir ini, FFA, secara mrtabolik yang paling aktif dari lipid plasma. Agar lipid dapat diangkut dalam sirkulasi, maka susunan molekul lipid harus dimodifikasi, yaitu dalam bentuk lipoprotein yang bersifat lart dalam air. Lipoprotein terdiri dari kolesterol ester dan trigliserida yang mengisi inti dan dikelilingi oleh fosfolipid, kolesterol non ester da apoliprotein. Lipoprotein ini bertugas mengangkut lipid dari tempat sintesisnya ke tempat pengunaanya (Botham dan Mayes, 2012).
Ada empat kelompok utama lipoprotein yang telah diidentifikasi dan mempunyai makna yang penting secara fisiologis dan untuk diagnosis
usus; 2) lipoprotein dengan densitas yang sangat rendah atau very low density lipoprotein (VLDL atau pre-β-lipoprotein) yang berasal dari hati untuk mengeluarkan triasilgliserol; (3) lipoprotein dengan densitas rendah atau low density lipoprotein (LDL atau β- lipoprotein) yang memperlihatkan tahap akhir di dalam katabolisme VLDL; dan (4) lipoprotein dengan densitas tinggi atau high density lipoprotein (HDL atau α-lipoprotein) yang terlibat dalam metabolisme VLDL dan kilomikron serta pengangkutan kolesterol. Triasilgliserol merupakan unsur lipid yang dominan pada kilomikron dan VLDL, sedangkan kolesterol dan fosfolipid masing- masing dominan pada LDL dan HDL (Botham dan Mayes, 2012).
II.3.4 Metabolisme Lipid II.3.4.1 Jalur Eksogen
Makanan berlemak terdiri atas trigiserida dan kolesterol. Selain kolesterol yang berasal dari makanan, dalam usus juga terdapat kolesterol dari hati yang diekskresikan bersama empedu ke usus halus. Baik lemak di usu halus yang berasal dari makanan maupun yang berasal dari hati disebut lemak eksogen. Trigliserida dan kolesterol dalam usus halus akan diserap ke dalam enterosit mukosa usus halus. Trigliserida akan diserap sebagai asam lemak bebas sedangkan kolesterol sebagai kolesterol. Di dalam usu halus, asam lemak bebas akan diubah lagi menjadi trigliserida, sedangkan kolesterol akan mengalami esterifikasi menjadi kolesterol ester dan keduanya bersama dengan fosfolipid dan apolipoprotein akan membentuk lipoprotein yang dikenal dengan kilomikron (Adam, 2006).
Kilomikron ini akan masuk ke saluran limfe dan akhirnya mellaui duktus torasiukus akan masuk ke dalam aliran darah. Trigliserida dalam kilomikron akan mengalami hidrolisis oleh enzim lipoprotein lipase yang berasal dar endotel menjadi asam lemak bebas ( free fatty acid (FFA) = non- esterified fatty acid (NEFA)). Asam lemak bebas dapat disimpan sebagai trigliserida kembali di jaringan lemak (adiposa), tetapi bila terdapat dalam jumlah yang banyak, sebagain akan diambil oleh hati. Kilomikron yang sudah kehilangan sebagain besar trigliserida akan menjadi kilomikron remnant yang mengandung ester dan akan dibawa ke hati (Adam, 2006).
II.3.4.2 Jalur Endogen
Trigliserida dan kolesterol yang disintesis di hati dan disekresikan dalam sirkulasi sebagai lipoprotein VLDL. Apolipoprotein yang terkandung dalam VLDL adalah lipoprotein B100. Dalam sirkulasi, trigliserida di VLDL berubah menjadi intermediate density lipoproteins (IDL) yang juga akan mengalami hidrolisis akan berubah menjadi LDL. Sebagian dari VLDL, IDL, dan LDL akan mengangkut kolesterol ester kembali ke hati. Low density lipoprotein (LDL) adalah lipoprotein yang paling banyak mengandung kolesterol. Sebagian dari kolesterol di LDL akan dibawa ke hati dan jaringan steroidogenik lainya seperti kelenjar adrenal, testis dan ovarium yang mempunyai reseptor untuk LDL. Sebagian lagi LDL akan mengalami oksidasi dan ditangkap oleh reseptor scavenger-A di makrofag. Jumlah kolesterol yang akan teroksidasi tergantung dari kadar kolesterol yang terkandung di LDL (Adam, 2006).
II.3.4.3 Jalur Reverse Cholesterol Transport
High density lipoprotein (HDL) dilepaskan sebagai partikel kecil miskin kolesterol yang mengandung apolipoprotein (apo) A,C dan E; dan disebut HDL nascent. High density lipoproteins berasal dari usus halus dan hati, mempunyai bentuk gepeng dan mengandung apolipoprotein A1. High density lipoproteins nascent akan mendekati makrofag untuk mengambil kolesterol dari makrofag, HDL nascent berubah menjadi HDL dewasa yang berbentuk bulat. Agar dapat diambil oleh HDL nascent, kolesterol bebas di bagian dalam makrofag harus dibawa ke permukaan membran sel makrofag oleh suatu transporter yang disebut adenosine triphosphate-binding cassette transporter-1 atau disingkat ABC-1 (Adam, 2006).
Setelah mengambil kolesterol bebas dari sel makrofag, kolesterol bebas akan diesterifikasi menjadi kolesterol ester oleh enzim lecithin cholesterol acytransferase (LCAT). Selanjutnya sebagian kolesterol ester yang dibawa HDL akan mengambil dua jalur. Jalur pertama ialah ke hati dan ditangkap oleh scavenger receptor kelas B tipe 1 dikenal dengan SR-B1.
Jalur kedua adalah kolesterol ester dalam HDL akan dipertukarkan dengan trigliserida dari VLDL dan IDL dengan bantuan cholesterol ester transfer protein (CETP). Dengan demikian fungsi HDL sebagai “penyerap” kolesterol dari makrofag mempunyai dua jalur yaitu langsung ke hati dan jalur tak langsung mellaui VLDL dan IDL untuk membawa kolesterol kembali ke hati (Adam, 2006).
II.3.5 Lipid Profile pada Pasien Migrain
Hasil penelitian di Cina juga menyebutkan bahwa obesitas berhubungan bermakna dengan migrain (p=0,005). Hasil multivariat penelitian ini diketahui bahwa orang-orang dengan obesitas (IMT ≥ 30 kg/m2) berisiko 2,10 kali menderita migrain dibandingkan orang dengan IMT 18,5-23,0 kg/m2. Hubungan antara obesitas dan migrain masih kontroversial. Penelitian terbaru yang dilakukan oleh Peterline dkk (2010), mengasumsikan 3 kemungkinan hubungan antara obesitas dan migrain.
Kemungkinan pertama, para penderita biasanya akan mendapatkan pengobatan, seperti amitriptyline atau valproic acid. Obat tersebut dapat meningkatkan berat badan. Kemungkinan kedua, kadar adiponektin yang menurun pada individu obesitas, berdampak pada serangan migrain. Hal ini pula yang menjelaskan mengapa wanita (khususnya yang belum menopause) lebih sering menderita migrain dibandingkan laki-laki.
Kemungkinan ketiga, para penderita migrain lebih cenderung berperilaku yang terkait dengan penambahan berat badan, misalnya kurang aktif bergerak dan lain-lain (Monastero dkk, 2008; Gruber dkk, 2010).
Penelitian di Spanyol bahwa kasus migrain banyak terjadi pada penderita obesitas (IMT ≥ 30) dengan prevalensi 12,99%. Le et al menyebutkan bahwa obesitas berhubungan dengan peningkatan frekuensi serangan migrain dan mungkin saja menjadi faktor risiko perkembangan migren (migraine progression) (Gruber dkk, 2010).
Penelitian Rist dkk, 2011, menyatakan bahwa terdapat hubungan yang sangat kuat antara meningkatnya kadar kolesterol total dan migrain dengan aura , OR (95% CI) adalah 4,67 (0,99-21,97) untuk tertile ke-2 dan 5,97 (1,29 – 27,61) untuk tertile ke-3, dan terdapat hubungan yang kuat antara meningkatnya kadar trigliserida dan migrain dengan aura, sehingga hasil yang disimpulkan pada penelitian ini adalah peningkatan kolesterol total dan trigliserida berhubungan dengan migrain dengan aura (Rist dkk, 2011).
Penelitian Rangan dkk (2011) melaporkan perbedaan kadar LDL (p=0,02) yang signifikan antara kelompok migrain dan individu sehat.
Penelitian Gelaye dkk (2015) yang dilakukan terhadap wanita hamil menunjukkan terdapat perbedaan antara kadar kolesterol total (p=0,003) dan LDL (p=0,003) pada kelompok migrain dengan kontrol. Penelitian Saberi dkk (2011) membandingkan profil lipid kelompok migrain dengan kontrol dengan membagi sampel berdasarkan jenis kelamin, hasil peneltian melaporkan adanya perbedaan kadar kolesterol total (p<0,001), trigliserida (p<0,001) dan LDL (p<0,001) yang berbeda signifikan antara kedua kelompok pada sampel jenis kelamin perempuan.
Serangan migrain mengubah berbagai molekul yang terkait dengan patofisiologinya seperti serotonin, peptida terkait gen kalsitonin, dan nitrit oksida. Penelitian Yuasa et al mengeksplorasi protein utama yang terkait dengan patogenesis migrain. Serum dikumpulkan dari dua pasien dengan migrain aura dan tujuh pasien dengan migrain tanpa aura selama periode
menggunakan elektroforesis gel 2 dimensi. Sembilan belas titik protein diubah antara periode sebelum serangan dan saat migrain. Analisis spektrometri dilakukan untuk mengidentifikasi protein di 19 tempat yang berubah. Tiga puluh enam protein secara signifikan berubah dalam sampel yang dikumpulkan selama periode bebas serangan dan saat migrain. Protein dengan yang paling signifikan secara statistik di antara lipoprotein adalah apolipoprotein (ApoE). Pada kelompok migrain aura (MA) dan migrain without aura (MO), tingkat protein ApoE secara signifikan lebih tinggi selama serangan migrain daripada selama periode bebas serangan (p <0,05). Tingkat protein ApoE juga signifikan meningkat dalam kelompok MA selama periode bebas serangan dibandingkan dengan pasien tension type headache(p <0,01). Migrain mengubah tingkat ApoE, terutama di migrain aura (MA). ApoE berperan penting dalam patofisiologi migrain, dan dapat bertindak sebagai biomarker diagnostik migrain. Hasil analisis spektometri dapat dilihat pada tabel berikut : (Domingues, 2016; Yuasa dkk, 2018).
Gambar 2.1 Hasil Analisis Spektrometri Terhadap Protein Pasien Migrain
