Sejak tahun 1990 kira kira 80% produk obat yang beredar di pasaran dunia adalah merupakan molekul chiral dalam bentuk senyawa racemat. Seperti telah diketahui bahwa obat-obat racemat adalah mengandung komponen molekul baik (good molecule) dan molekul jelek (bad molecule) dengan komposisi perbandingan 50%:50%. Ini membuat efek terapetik dari obat racemat tidak spesifik, tidak efektif, efikasi menurun, dan menyebabkan terjadinya efek samping dan efek toksik. Para ilmuwan, akademisi, dan bahkan
industri farmasi berupaya mengembangkan berbagai teknologi pemisahan senyawa racemat menjadi enantiomer tunggal yang mempunyai efek utama, dan tidak terkontaminasi oleh efek dari enantiomer toksik. Sejak tahun 1990 para ilmuwan telah berusaha mengembangkan teknologi sintesa chiral, metode identifikasi enantioselektif, dan teknik pemisahan senyawa chiral, yang memungkinkan pembentukan senyawa racemat menjadi senyawa enantiomer tunggal (Single Enantiomer Substance) atau oleh FDA dikenal sebagai NCE (New Chemical Entity). Pada tahun 2001, Sharpless, Noyori, dan Knowles memenangkan hadiah Nobel di bidang Kimia dengan menemukan metode sintesa asimetrik yang merubah senyawa racemat menjadi enantiomer tunggal. Sejak itu, terjadi perubahan besar-besaran di dalam bidang pengembangan obat-obat racemat menjadi enantiomer tunggal (Single enantiomer). Dengan disintesisnya senyawa enantiomer tunggal ini menyebabkan pengobatan pada penderita lebih spesifik dan dihindarkan terjadinya efek samping dan efek toksik pada pengobatan dengan obat-obat chiral dalam bentuk racemat. Proses perkembangan perubahan racemat menjadi enantiomer tunggal ini dikenal sebagai Chirality Switch. Bahkan banyak juga obat-obat chiral yang sebelumnya merupakan ”old racemate” dikembangkan lagi menjadi enantiomer tunggal. Dari segi efikasi dan keamanan obat, maka penggunaan senyawa enantiomer tunggal (Single Enantiomer) lebih menguntungkan dari pada racemat, karena berbagai alasan berikut: – Mempunyai kelarutan yang sangat baik di dalam air, sehingga
memudahkan formulasi intravena
– Lebih selektif terhadap reseptor, afinitas yang lebih besar terhadap receptor, meningkatnya potensi, dan meningkatnya indek terapetik obat
– Menurunnya efek samping dan efek toksik – Meningkatnya efek farmakologi
– Menurunnya pemakaian dosis
– Menurunnya kemungkinan terjadinya interaksi obat-obat – Menurunnya variabilitas obat antar individu
– Mempunyai profil farmakokinetik dan farmakodinamik kurang kompleks.
Berbagai Industri farmasi berlomba-lomba mengembangkan produk mereka yang sebelumnya merupakan senyawa racemat menjadi senyawa enantiomer tunggal. Di Amerika saja, selama 16 tahun terakhir, persentase obat enantiomer tunggal (NCE) yang dihasilkan dari racemat meningkat dari 44% pada tahun1992 menjadi 63% pada tahun 2008 (tabel 6). Analisis farmakoekonomik menunjukkan di seluruh dunia, bahwa dengan adanya obat enantiomer tunggal, penjualan obat enantiomer tunggal rata- rata mencapai 4,8 miliar dolar US pada tahun 1999 meningkat menjadi 14,9 miliar pada tahun 2009, dengan kenaikan rata rata penjualan tiap tahunnya mencapai 12%. Diprediksi pada tahun 2017, adanya perkembangan di bidang teknologi sintesa chiral, maka akan meningkatkan pemasaran produk chiral sebesar 5,1 triliun dolar Amerika. Sedangkan pada tahun 2020, diprediksi 95% dari produk chiral sudah merupakan produk enantiomer tunggal (Single Enantiomer). Hal ini menunjukkan suatu perkembangan ekonomi yang meningkat dari produksi, pemasaran dan penjualan obat-obat enantiomer tunggal. Perkembangan obat-obat enantiomer tunggal dimasa mendatang, disebabkan karena berbagai tuntutan hal antara lain:
– Meningkatnya kenyataan dan kepercayaan atas pentingnya memperbaiki profil terapetik dari obat-obat chiral
– Perkembangan aturan baru perijinan dari otoritas pemerintah (guide line of regulatory agency)
– Kemajuan teknologi chiral – Perkembangan Chirality Switch
– Perlunya obat-obat baru yang lebih baru dan efektif (Obat Kardiovaskuler, Anti Kanker, Anti Viral, dan Anti Stroke)
Di Amerika, produk obat enantiomer tunggal ini selanjutnya harus mengikuti paraturan proteksi undang-undang paten, dan nama generik baru mengikuti aturan penamaan senyawa enantiomer menurut USAN program (the US Adopted Names) dan WHO. Industri farmasi memasarkan obat enantiomer tunggal sebagai produk baru, dengan nama dagang yang berbeda dengan nama sebelumnya. Chiral switch ini merupakan pijakan dari berbagai industri farmasi untuk mempertahankan produk papan atas mereka (blockbuster drug). Seperti diketahui bahwa obat chiral adalah merupakan stereoisomer yang terdiri dari dua molekul dengan sifat kimia, dan struktur ikatan kimia sama, tetapi aktivitas farmakologi yang berbeda. Menurut para akademisi, ilmuwan dan otoritas obat, adanya aktivitas farmakologi antar enantiomer yang berbeda, maka molekul racemat dapat dianggap sebagai produk kombinasi. Adanya potensial perbedaan dari enantiomer pada obat chiral atau sediaan farmasetik chiral, maka berbagai otoritas regulasi obat di beberapa negara memberikan perhatian yang lebih fokus pada pengembangan dan perijinan obat-obat chiral. Beberapa negara antara lain Amerika Serikat, Kanada, negara-negara Eropah, dan Jepang sudah memberikan pedoman pegangan (guide lines) ataupun persyaratan registrasi obat-obat chiral. Sedangkan di negara lainnya, juga Indonesia belum ada. Pengembangan obat-obat chiral, persyaratan lebih kompleks dibandingkan dengan persyaratan registrasi bagi obat-obat achiral. Di samping meliputi persyaratan bahan obat pada umumnya, maka persyaratan bagi obat-obat chiral harus mencakup aspek sifat fiska kimia tiap enantiomer, kemurnian bahan chiral, adanya racemization, besarnya rasio eutomer dan distomer, karakteristik farmakokinetik dan farmakodinamik tiap enantiomer, karakteristik efek farmakologi dan efek toksis dari tiap enantiomer, stabilitas tiap enantiomer di dalam penyimpanan, dan adanya proses chiral inversion baik in vivo dan in vitro (Thomasjeewski J and Rumor MM, 1994; Strong M et al, 1999; Adeyeye, 2004; Francotte and Lindner, 2006; Gu CH and Grant DJW, 2004; Jayakrishnan SS
and George LE, 2012; Mohan SJ et al, 2009; Peepliwala AK et al, 2010; Sunjic V and Pharnham MJ, 2011)
Tabel 5. Distribusi Obat jadi per tahun yang telah diijinkan oleh FDA untuk beredar selama tahun 1992–2008
Tahun Racemat (%) Single Enantiomer (%) Achiral (%)
1992 21 44 35 1993 16 45 39 1994 38 38 24 1995 21 46 33 1996 9 41 50 1997 24 30 46 1998 15 50 35 1999 19 50 31 2000 3 67 30 2001 0 72 28 2002 6 58 36 2003 0 76 24 2004 6 76 18 2005 5 63 32 2006 10 55 35 2007 5 68 27 2008 5 63 32
Diambil dari: Netkar, GA et al (2011), Qiang Lin, G et al (2011), Peepliwala et al
(2011), King, M (2012)
Tabel 6. Obat Chiral yang merupakan Enantiomer Tunggal
No Nama Obat Klas terapi
Status perijinan enantiomer
diterima
1 Clopidogrel Anti Agregasi Platelet
Perancis, USA 2 Levofloxacin Antimikroba Jepang, UK, USA 3 Dexibuprofen NSAID Austria, Switzerland 4 Dexketoprofen NSAID Spanyol, UK
No Nama Obat Klas terapi
Status perijinan enantiomer
diterima
5 Levobupivacaine Lokal Anestetik UK 6 S – Ketamine Anestetik Umum Jerman 7 Esomeprazole Proton Pump
Inhibitor
UK, USA 8 R – Salbutamol Beta2-agonist USA
9 Cisatracurium NMBA UK, USA
10 Levocetirizine Anti H1 receptor UK 11 R, R-Methylphenidate ADHD USA 12 Escitalopram Antidepressant
(SSRI)
UK, USA
13 S – Amlodipine CCB India
14 Eszopiclone Antinarcoleptic USA 15 Arformoterol Beta2 agonist USA 16 Armodafinil Antinarcoleptic USA 17 Atrovastatine Antidyslipidemia USA 18 Simvastatine Antidyslipidemia USA 19 Sertraline Antidepressant USA 20 Fluticasone Corticosteroid USA 21 Montelukast Anti Leukotriene
receptor
USA
Nerkar, AG (2011)
Tabel 7. Produk enantiomer tunggal dengan nama paten yang berbeda dengan nama dagang produk racemat yang beredar di Amerika
No
Produk racemat Produk enantiomer tunggal
Obat Nama
dagang Obat Nama paten
1 Citalopram Celexa Escitalopram Lexapro 2 Omeprazole Prilosec Esomeprazole Nexium 3 Ketoprofen Actron,
Orudis
Dexketoprofen Trometamol 4 Methylphenidate Ritalin Dexmethylphenidate Focalin 5 Lanzoprazole Prevacid Dexlanzoperazole Dexilant
No
Produk racemat Produk enantiomer tunggal
Obat Nama
dagang Obat Nama paten
7 Zopiclone Lmovane Eszopiclone Lunesta 8 Cetirizine Zyrtec Levocetirizine Xyzal/Zuzal 9 Modafinil Provigil,
Alertec
Armodafinil Nuvigil 10 Amphetamine Benzedrine Dextroamphetamine Dexedrine 11 Bupivacaine Marcaine Levobuvicaine Chirocaine 12 Ofloxacin Floxin Levofloxacine Levaquine 13 Salbutamol Ventolin Levalbuterol Xopenex
Diambil dari: http://www.chemeurope.com/en/enclycopedia/Enantiomer.html; Netkar, GA et al (2011); Liu, Y dan Hui Gu, X (2011)
HARAPAN DIMASA MENDATANG