Pilihan Medikamentosa

2.9 Penatalaksanaan LES pada kehamilan

2.9.1 Pilihan Medikamentosa

Modalitas utama dalam pengobatan LES adalah penggunaan kortikosteroid, obat antiinflamasi non steroid (OAINS), aspirin, antimalaria, dan imunosupresan.Akan tetapi untuk pengobatan LES dalam kehamilan terdapat kecenderungan untuk tidak memberikan pengobatan secara polifarmaka dan pemberian obat harus dimulai pada dosis serendah mungkin yang masih bermanfaat untuk penekanan aktifitas LES.Pengobatan LES yang aman selama prakonsepsi maupun selama konsepsi diperlukan termasuk meminimalisir risiko efek samping terhadap kesejahteraan janin.^5,30,31 Klasifikasi pengobatan yang aman pada kehamilan ditunjukkan oleh klasifikasi FDA sesuai table 7.

Tabel 7. United State FDA pharmaceautical pregnancy categories (Management of pregnant lupus) dikutip dari Osaimi.⁷

Rekomendasi sebelum memberikan obat-obat LES pada kehamilan dan menyusui Tabel 8. Obat-obatan LES pada kehamilan dan menyusui³²

1. OAINS (Obat Anti Inflamasi Non Steroid)

Efek OAINS (obat antiinflamasi nonsteroid) pada janin bergantung pada usia kehamilan itu sendiri. Berbagai studi kohort terkait penggunaan OAINS selama trimester pertama tidak menunjukkan adanya peningkatan risiko terkait efek teratogenik.Akan tetapi, efek OAINS yang menghambat sintesis prostaglandin dikaitkan dengan efek konstriksi duktus arteriosus, hipertensi pulmoner yang persisten, disfungsi renal pada neonatus, peningkatan perdarahan ibu, dan pemanjangan masa kehamilan serta persalinan.Prostaglandin meningkatkan kontraksi uterus, agregasi platelet, dan aliran darah renal janin.OAINS dapat berefek pada penurunan produksi urine janin. Jika OAINS memang diperlukan selama trimester pertama dan kedua, sebaiknya dipilih dari golongan ibuprofen.³³

2. Obat Antimalaria

Hidrocloroquine (HCQ) merupakan obat antimalaria yang paling sering digunakan pada LES.Pada ibu hamil, obat ini juga digunakan sebagai profilaksis malaria tanpa efek teratogenik. Mekanisme kerja HCQ melibatkan inhibisi proses antigen dan

pelepasan sitokin inflamasi. Obat ini sangat efektif pada discoid lupus erythematosus (DLE) yang melibatkan lesi kulit.HCQ mengurangi efek fotosensitif berupa lesi kulit dan mencegah lupus flare.HCQ juga mencegah lupus renal dan cerebral lupus.Sehingga HCQ memiliki peranan sebagai agen profilaksis terkait morbiditas mayor pada LES dan efek dari pengobatan LES, terutama hiperlipidemia, diabetes mellitus, dan thrombosis.Waktu paruh HCQ dalam darah berkisar 8 minggu dan berakumulasi dalam jaringan tubuh, di mana penghentian HCQ yang segera dilakukan setelah konsepsi tidak mencegah paparan janin terhadap obat ini. HCQ sering digunakan untuk menangani hiperaktivitas lupus dan dapat menurunkan aktivitas lupus selama kehamilan.^31,32,33

3. Kortikosteroid

Pemakaian kortikosteroid cukup aman selama kehamilan, namun diperlukan pemantauan terkait hipertensi pada ibu hamil, diabetes mellitus gestasional, infeksi, peningkatan berat badan, akne, dan kelemahan otot proksimal. Pencapaian dosis terapeutik terendah disertai penambahan suplemen vitamin D dan kalsium diperlukan mengontrol flare penyakit. Kortikosteroid dimetabolisme oleh plasenta II-beta-hydroxy steroid dehydrogenase (II-beta-HSD) yang mengkonversi kortison aktif menjadi inaktif, sehingga konsentrasi kortikosteroid dalam darah janin sebesar 10% dari konsentrasi kortikosteroid dalam darah ibu. Hal ini memerlukan pertimbangan evaluasi adanya insufisiensi adrenal pada janin.Pemakaian kortikosteroid pada ibu hamil dengan lupus sebaiknya memilih golongan deksametason atau betametason, yang menjadi inaktif oleh placental II-beta hydorxysteroid dehydrogenase, sehingga risiko terjadinya kematian janin dan sindrom distress napas pada bayi preterm dapat menurun.Pemberian dosis tunggal kortikosteroid pada ibu hamil direkomendasikan untuk meningkatkan pematangan paru-paru.Sedangkan pemberian dosis berulang setiap minggu selama kehamilan sebaiknya dihindari pada ibu hamil dengan risiko persalinan preterm. Pasien yang mendapatkan pengobatan kortikosteroid jangka panjang selama kehamilan sebaiknya mendapatkan hidrokortison stress dose yang diindikasikan pada pemanjangan waktu persalinan, seksio sesaria, ataupun operasi emergensi.^31,32,33

Pemberian dosis stress kortikosteroid direkomendasikan pada keadaan stress, infeksi dan pada tindakan perioperatif, termasuk persalinan dan seksio sesaria.¹⁵

- Pemberian dosis stress kortikosteroid adalah dua kali atau sampai 15 mg prednisone atau setaranya.

- Pada tindakan operasi besar dapat diberikan 100 mg hidrokortison intravena pada hari pertama operasi, diikuti dengan 25 sampai 50 mg hidrokortison setiap 8 jam untuk 2 atau 3 hari, atau dengan melanjutkan dosis kortikosteroid oral atau setara secara parenteral pada hari pembedahan dilanjutkan dengan 25-50 mg hidrokortison setiap 8 jam selama 2 atau 3 hari.

- Pada bedah minor, cukup dengan meningkatkan sebesar dua kali dosis oral atau meningkatkan dosis kortikosteroid sampai 15 mg prednisone atau setara selama 1 sampai 3 hari.

Tabel 9. Rekomendasi suplementasi kortikosteroid¹⁵

Kortikosteroid digunakan sebagai pengobatan utama pada pasien dengan LES.Dosis yang digunakan bervariasi.Untuk meminimalkan masalah interpretasi dari

pembagian ini maka dilakukanlah standarisasi berdasarkan patofisiologi dan farmakokinetiknya.

Terminologi pembagian dosis kortikosteroid tersebut adalah:³³ - Dosis rendah: ≤ 7,5 mg prednisone atau setara perhari

- Dosis sedang: > 7,5 mg, tetapi ≤ 30 mg prednisone atau setara perhari - Dosis tinggi: > 30 mg, tetapi ≤ 100 mg prednisone atau setara perhari - Dosis sangat tinggi: > 100 mg prednisone atau setara perhari

- Terapi pulse: ≥ 250 mg prednisone atau setara perhari untuk 1 hari atau beberapa hari.

Dosis rendah sampai sedang digunakan pada LES yang relatif tenang.Dosis sedang sampai tinggi berguna untuk LES yang aktif. Dosis sangat tinggi dan terapi

pulse diberikan untuk krisis akut yang berat seperti pada vaskulitis luas, nephritis

lupus, lupus cerebral.³³

Tabel 10. Farmakodinamik Pemakaian Kortikosteroid pada Reumatologi³⁴

Pengobatan dengan aspirin dosis rendah selama kehamilan diindikasikan pada ibu hamil dengan LES, hipertensi, riwayat preeklampsia, dan penyakit ginjal.Aspirin dapat melewati plasenta dan menyebabkan kelainan kongenital namun hal ini sangat jarang terjadi pada manusia.Wanita hamil yang menggunakan aspirin dosis rendah mengalami penurunan risiko terhadap persalinan preterm dibandingkan kelompok placebo.Aspirin sendiri memiliki efek antifosfolipid dan sebaiknya dihentikan penggunaannya 8 minggu menjelang persalinan untuk mencegah kehamilan postterm dan pemanjangan waktu persalinan, serta risiko perdarahan selama persalinan dan komplikasi perdarahan pada janin.^31,32,33

5. Obat Antihipertensi

Hipertensi selama kehamilan merupakan salah satu penyebab kematian ibu terbesar. Tekanan darah(TD) selama kehamilan cenderung meningkat pada trimester pertama dan kedua. Batasan tekanan darah serta target tekanan darah selama pengobatan antihipertensif pada kehamilan masih kontroversial. Wanita dengan hipertensi berat ( TD sistolik ≥160 mmHg dan atau TD diastolic ≥110 mmHg) diperlukan pengobatan antihipertensi untuk menurunkan risiko ibu terkait komplikasi sistem saraf pusat. Target TD pada kehamilan adalah <140/90 mmHg.Pengobatan terbaik meliputi metildopa dan labetalol.Metildopa merupakan satu-satunya obat antihipertensi yang diteliti terkait efek jangka panjang pada janin. ACE inhibitor dan ARB sebaiknya dihindari penggunaannya terkait efek samping pada konsepsi dan gangguan pada fetus.^31,32,33

6. Agen Imunosupresif a. Siklofosfamid

Pemberian siklofosfamid selama kehamilan dikaitkan dengan risiko terjadinya fetal

loss.Pasien yang menjalani pengobatan dengan siklofosfamid sebaiknya menunda

kehamilan setidaknya hingga 3 bulan setelah penghentian pengobatan. Obat ini berefek teratogenik, sehingga sebaiknya digunakan setelah melewati trimester pertama pada penyakit lupus yang sangat parah dan mengancam jiwa.^31,32

AZA merupakan analog purin yang berperan dalam sintesis asam nukleat. AZA mampu melewati plasenta, namun konsentrasi yang mencapai aliran darah janin relatif sangat minimal.³²

c. Methotrexate (MTX)

MTX merupakan golongan obat FDA kategori risiko X, sehingga sangat kontraindikasi pada kehamilan.Perencanaan kehamilan sebaiknya dilakukan setelah 3 bulan penghentian MTX karena metabolit aktifnya masih beredar dalam darah selama 2 bulan setelah penghentian.MTX bekerja sebagai antagonis folat dan mengakibatkan deplesi folat selama kehamilan. Pemberian suplemen folat direkomendasikan selama masa kehamilan untuk mengatasi hal tersebut.³²

d. Mycophenolate mofetil (MMF)

Obat ini digunakan pada lupus renal dan direkomendasikan penggantian atau

switching regimen ke AZA sebelum terjadinya konsepsi.MMF digunakan sebagai

terapi pemeliharaaan terhadap lupus nefritis, lupus kulit yang resisten, aktivitas penyakit lupus dan manifestasi hematologis.Wanita dengan lupus yang ingin hamil dan menjalani pengobatan dengan MMF sebaiknya menghentikan pengobatan tersebut setidaknya selama 6 bulan.^31,32,33

e. Siklosforin (CSA)

CSA merupakan agen imunosupresan yang tidak memilki efek teratogenik, namun pemberiannya selama kehamilan dikaitkan dengan risiko prematur.

7. Agen Biologis a. Anti TNF-α

Konsentrasi immunoglobulin maternal dalam darah janin meningkat sejak awal trimester kedua melalui mekanisme aliran plasenta.Antibodi maternal ini diperlukan selama trimester ketiga.Penghambat TNF-α (infliximab, etanercept, adalimumab) dapat melewati sawar plasenta selama trimester pertama dan kemampuannya dalam menembus sawar plasenta meningkat selama trimester kedua dan ketiga.Pemakaian anti-TNF-α menurunkan aktivitas inflamasi pada LES. FDA mengakategorikan anti TNFα sebagai obat ketagori B. Pasien yang diobati dengan anti TNF-α sebelum

maupun setelah terjadinya konsepsi tidak diindikasikan untuk menjalani terminasi kehamilan kecuali pada kasus gawat janin.^31,32,33

b. Rituximab

Obat ini merupakan chimeric dari antibody anti CD-20 β cell depleting monoclonal. Penggunaannya selama kehamilan berkaitan dengan sitopenia termasuk deplesi sel beta pada janin yang bersifat reversibel.Sehingga, penjadwalan kehamilan sebaiknya dilakukan setidaknya 12 bulan setelah penghentian pengobatan dengan rituximab.^31,32,33

8. Terapi lainnya

a. Intravenous immunoglobulin (IVIG)

Penggunaan IVIG selama kehamilan tidak menimbulkan abnormalitas pada janin.IVIG selama kehamilan dapat mengontrol aktivitas lupus berat.

b. Plasma Pharesis

Plasma Paresis (PP) digunakan pada keadaan resistensi siklofosfamid dan penyakit lupus yang melibatkan ancaman multiorgan.Indikasi absolut pemberian PP meliputi hiperviskositas dan perdarahan pulmonal.PP cukup aman dan memerlukan pemantuan intensif selama pemberiannya. Apheresis dapat ditoleransi pada ibu hamil dan digunakan untuk membersihkan antibodi antifosfolipid dan anti-Ro (SSA).^31,32,33