TINJAUAN PUSTAKA
3) Verbal Descriptor Scale (VDS) menggunakan bahasa yang berbeda untuk menentukan tingkatan nyeri, seperti tidak ada,
2.1.5. Reseptor Nyeri Opioid Perifer
Berdasarkan penelitian terbaru, telah teridentifikasi 3 gen yang berbeda, setelah dikodekan dengan ketiga reseptor iopioid (mu, delta, kappa).
Ketiga reseptor tersebut berhubungan dengan golongan G (Guanine)-protein coupled receptor (GPCR). Ikatan agonis kepada reseptor opioid membawa kepada perubahan struktur pada reseptor opioid itu sendiri.
Perubahan struktur ini menghasilkan aktivasi protein intraselular yang disebut dengan G-protein.26
G-protein memperantarai kerja opioid yang dihasilkan secara endogen dan obat opioid yang diberikan secara eksogen.27 Ikatan peptida opioid kepada reseptor opioid akan menyebabkan aktivasi dari reseptor opioid dan bersatu untuk menghambat G-protein. Ini kemudian menghasilkan penghambatan aktivasi high-voltage calcium channels, tetrodotoxin-resistant sodium channels dan penurunan kadar neuronal cAMP.27 cAMP berperan sebagai pembawa kedua dari sel yang menghasilkan beberapa kejadian termasuk aktivasi dari protein kinase dan protein transkripsi gen. Induksi opioid melalui reseptor opioid menurunkan kadar cAMP secara tidak langsung pada penghambatan voltage dependent calcium channels pada neuron presinaptik.26
Voltage dependent calcium channels berperan penting pada pelepasan neurotransmitter dan transduksi neuronal. Opioid reseptor terletak di terminal presinaptik dari serabut saraf C dan serabut saraf A delta nosiseptif, yang ketika diaktifkan oleh agonis opioid, akan secara tidak langsung menghambat voltage dependent calcium channels dengan menurunkan kadar cAMP. Proses ini menghambat pelepasan neurotransmitter nyeri seperti glutamate, substansi P, dan CGRP dari serabut nosiseptif yang menghasilkan analgesia.26
Tabel 2.1.5.1. Reseptor Opioid Perifer
Telah diketahui sejak lama bahwa mediator inflamasi dari inflamasi yang terjadi pada jaringan perifer dapat menghasilkan nyeri.
Meski demikian, baru pada satu dekade terakhir ini dimulainya gambaran yang jelas dari Peripheral Endogenous Opioid Analgesic System (PEOAS) pada tubuh. Elemen penting dari sistem ini adalah leukosit yang menghasilkan opioid yang disekresikan dari akumulasi leukosit pada daerah inflamasi perifer. Inflamasi meningkatkan opioid perifer yang berasal dari leukosit, sama halnya seperti reseptor opioid perifer. Inflamasi pada daerah perifer menghasilkan peningkatan pada jumlah atau keefisienan dari reseptor opioid pada neuron aferen utama.
Usaha untuk meniru atau memperbesar sistem analgesi perifer ini mungkin dapat berpotensi menghasilkan analgesi tanpa efek samping sentral yang tidak diinginkan.29
Tabel 2.1.5.2. Ligan Endogen Reseptor Opioid Perifer
Pada jaringan yang mengalami inflamasi, peptida opioid seperti
B-endorphin, met-enkephalin, dynorphin, dan endomorphins dihasilkan oleh leukosit dan dilepaskan pada beberapa jenis stimulus. Peptida opioid dapat berikatan dengan reseptor opioid pada neuron sensori.
Reseptor ini disintesa pada dorsal root ganglion (DRG) dan dibawa secara intraaksonal kepada ujung saraf sensori perifer. Ketiga jenis reseptor opioid seperti mu, delta dan kappa diekspresikan pada neuron sensori. Selanjutnya, ikatan agonis mengeluarkan analgesia eksogen dan endogen yang poten pada daerah yang mengalami inflamasi.27
2.2. Analgetik 2.2.1. Morfin
Morfin adalah turunan alkaloid utama dari opium morfin yang bekerja sebagai agonis opioid. Morfin berikatan dengan reseptor pada otak, spina kordalis dan jaringan lainnya.26 Morfin dapat diberikan secara intramuskular, intravena, subkutan, oral, transmukosal, rektal, epidural dan intratekal. Dosis dan interval bergantung kepada rute pemberian.20
Gambar 2.2.1.1. Struktur molekul morfin
Sejarah pemberian morfin subkutan dimulai ketika perang sipil Amerika tahun 1863. Saat itu, pemberian pertama injeksi subkutan disuntikkan kepada para tentara. Setelah lebih dari 100 tahun, tepatnya
sejak tahun 1979 suntikan subkutan telah digunakan untuk mengobati nyeri kanker.9
2.2.1.1. Farmakodinamik dan Farmakokinetik di Perifer
Kita dapat mengidentifikasi empat tempat di mana opioid dapat bekerja sebagai penghilang nyeri. Ketika kita memberikan morfin atau opioid lainnya kepada pasien, maka kita mengaktifkan reseptor pada midbrain dan “menghidupkan” sistem desenden (melalui hilangnya kemampuan untuk menghambat secara sementara oleh karena faktor dari luar, misalnya karena obat).
Pengaktifan reseptor opioid pada sel transmisi nyeri tahap kedua adalah untuk mencegah naiknya transmisi sinyal nyeri, meningkatkan reseptor opioid pada terminal sentral dari serabut saraf C di spina kordalis, mencegah lepasnya neurotransmitter nyeri, dan mengaktifkan reseptor opioid di perifer. Pengaktifan ini juga untuk menghambat aktifasi nosiseptor dan juga menghambat sel yang dapat melepas mediator inflamasi. Aktivasi sistem yang menurun oleh endorphin, yang terjadi melalui reseptor spesifik, disebut dengan “reseptor opioid”.26
Sistem ini diaktifkan pada sekitar regio periaqueductal gray (PAG) dari midbrain. Neuron ini lalu menuju ke tempat medullar reticular formation dan locus ceruleus (sumber utama dari sel serotonin dan norepinephrine pada otak) melalui jalur yang belum diketahui secara pasti (kemungkinan melalui hilangnya kemampuan untuk menghambat secara sementara akibat faktor dari luar, misalnya karena obat; dalam hal ini, penghambatan dari interneuron penghambat yang diperkuat secara aktif). Serabut yang menurun ini lalu menuju dorsal horn dari korda spinalis sepanjang jalur yang disebut dorsolateral funiculus (berlokasi pada bagian dorsolateral dari korda
spinalis), untuk bersinaps baik dengan neuron aferen utama yang masuk, atau dengan transmisi neuron nyeri tahap kedua (interneuron).26
Neuron desenden dari nyeri menyesuaikan dengan baik pelepasan neurotransmiter pada korda spinalis, terutama serotonin dan norepinefrin, atau mengaktifkan sejumlah kecil opioid yang mengandung interneuron pada spinal dorsal horn untuk melepaskan peptida opioid (sekali lagi melalui hilangnya kemampuan untuk menghambat secara sementara oleh karena faktor dari luar, misalnya karena obat). Keluarnya serotonin dan norepinefrin bekerja langsung menghambat lepasnya transmiter nyeri dari sinyal nosiseptif aferen yang masuk, dan menghambat transmisi sel nyeri tahap kedua.26
Opioid endogen dan eksogen dapat bekerja pada terminal presinaptik dari nosiseptor aferen utama melalui reseptor opioid mu. Hal ini dilakukan dengan langsung menghambat voltage gated calcium channels sama halnya seperti membuka saluran kalium. Penghambatan masuknya kalsium ke dalam terminal presinaptik sama halnya seperti kembalinya kalium (hiperpolarisasi) yang menghasilkan penghambatan dari neurotransmitter nyeri lepas dari serabut aferen utama, yang menyebabkan analgesia. Pada tingkatan korda spinalis, opioid terjadi pada dua tempat. Reseptor opioid pada serabut saraf postsinaptik (neuron tahap kedua), ketika diaktifkan oleh opioid secara tidak langsung membuka saluran kalium. Ini kemudian menghasilkan hiperpolarisasi dari serabut saraf yang menyebabkan analgesia.26
Morfin adalah opioid yang larut dalam air yang paling sering digunakan. Dimetabolisme terjadi pada hati dan kurang
dari 10% diekskresikan secara utuh oleh ginjal. Metabolit utama dari morfin adalah morfin 6-glukuronid (M6G) dan morfin 3-glukuronid (M3G), yang mempunyai waktu paruh lebih lama daripada morfin dan diekskresikan utamanya pada ginjal.20
Morfin diabsorpsi dengan cepat pada pemberian subkutan dan mencapai efek puncak analgesia pada 30-60 menit dan 50-90 menit setelah penyuntikan. Waktu paruh morfin subkutan adalah 3-4 jam. Morfin didistribusikan ke seluruh tubuh, terutama pada jaringan parenkim seperti ginjal, paru-paru, hati dan limpa. Konsentrasi rendah ditemukan pada otot lurik dan jaringan otak. Morfin berdifusi melewati sawar plasenta dan juga ditemukan pada air susu ibu. Sekitar 35%
berikatan dengan protein, terutama kepada albumin Kadar pada serum mulai menurun sekitar 1,5- 2 jam, dan 90 % dijumpai pada urine dalam 24 jam. Sekitar 7-10% dari dosis dijumpai pada feces, kebanyakan setelah konjugasi dan ekskresi melalui kelenjar.8,9
Morfin diindikasikan untuk menghilangkan nyeri dari tingkatan sedang hingga berat, yang tidak memberi respon atas analgesik non opioid. Morfin diberikan secara sub kutan dengan rentang dosis 5-20 mg.27 Tidak ada perbedaan bermakna antara pemberian subkutan dan intravena dari obat dalam hal absorpsi, efikasi, dan frekuensi dari efek samping.30
2.2.1.2. Efek Samping
Efek samping yang paling sering dijumpai pada morfin, dan opioid lainnya adalah pruritus, retensi urin, mual dan muntah, depresi nafas dan konstipasi.30
1. Pruritus
Penyebab pruritus ini masih belum jelas, tetapi kemungkinan disebabkan oleh pelepasan histamin. Terapi farmakologi meliputi antihistamin, antagonis reseptor 5-HT3, antagonis opioid, kombinasi agonis-antagonis, propofol, dan NSAID.30
Pemberian sedasi mungkin dapat menolong mengurangi siklus rasa gatal dan garukan tetapi tidak menghilangkan sensasi gatal. Dipenhidramin mempunyai efikasi pada pruritus.
Ondansentron juga mempunyai efikasi pada pencegahan dan pengobatan pruritus. Opioid antagonis nalokson, naltrekson, dan agonis-antagonis nalbuphine adalah obat yang paling efektif untuk pencegahan pruritus.30