5. KESIMPULAN DAN SARAN
5.2 Saran
a. PT. Kalbe Farma, Tbk yang telah menerapkan sistem yang baik, terutama dalam manajemen proses produksi, pengawasan mutu, dan pemastian mutunya sebaiknya terus meningkatkan pengkajian dan evaluasi terhadap efektivitas sistem yang dikelola PT. Kalbe Farma, Tbk. Dengan demikian, kinerja setiap bagian dalam perusahaan dapat ditingkatkan lebih baik. b. PT. Kalbe Farma, Tbk. sebaiknya terus meningkatkan pemahaman setiap
karyawannya akan Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB) dalam kaitannya dengan bidang kerjanya dan secara mendasar. Pemahaman ini pun harus terus diperbaharui menyesuaikan dengan pembaharuan dari lembaga regulator, yaitu Badan POM.
DAFTAR ACUAN
Badan Pengawas Obat dan Makanan. (2012). Peraturan Kepala Badan Pengawas
Obat dan Makanan RI No HK. 03.1.33.12.12.8195 Tentang Penerapan Pedoman Cara Pembuatan Obat yang Baik. Jakarta.
Menteri Kesehatan RI. (2010). Peraturan Menteri Kesehatan Republik Indonesia
No 1799/MENKES/PER/XII/2010 tentang Industri Farmasi. Jakarta..
Presiden Republik Indonesia. (2009). Undang-undang No. 36 Tahun 2009 tentang
Kesehatan. Jakarta.
PT. Kalbe Farma, Tbk. (2011). Laporan Tahunan PT. Kalbe Farma. Jakarta : PT. Kalbe Farma.
UNIVERSITAS INDONESIA
PEMBUATAN PROTOKOL VALIDASI PEMBERSIHAN
MESIN MIXING “B”
TUGAS KHUSUS PRAKTIK KERJA PROFESI APOTEKER
PATRICIA SIMON, S. Farm
1206313476
ANGKATAN LXXVI
FAKULTAS FARMASI PROGRAM PROFESI APOTEKER
DEPOK JUNI 2013
HALAMAN JUDUL ... i DAFTAR ISI ... ii DAFTAR TABEL ... iii DAFTAR LAMPIRAN ... iv 1. PENDAHULUAN ... 1 1.1 Latar Belakang ... 1 1.2 Tujuan ... 2 2. TINJAUAN PUSTAKA ... 3 2.1 Validasi ... 3 2.2 Validasi Pembersihan ... 3
3. METODOLOGI TUGAS KHUSUS ... 12
3.1 Waktu dan Tempat Pelaksanaan Tugas Khusus ... 12 3.2 Metode Pembuatan Protokol Validasi Pembersihan ... 12
4. HASIL DAN PEMBAHASAN ... 13
4.1 Hasil ... 13 4.2 Pembahasan ... 13
5. KESIMPULAN DAN SARAN ... 22
5.1 Kesimpulan ... 22 5.2 Saran ... 22
1
Universitas IndonesiaPENDAHULUAN
1.1. Latar Belakang
Setiap pabrik farmasi harus menerapkan Good Manufacturing Practice (GMP)
untuk menjamin bahwa obat yang diproduksinya tetap memenuhi syarat kualitas,
keamanan dan efikasi. BPOM sebagai badan yang berwenang untuk mengawasi obat
dan makanan di Indonesia telah mengadopsi GMP menjadi sebuah panduan bagi
pabrik farmasi di Indonesia yang bernama Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB).
Aspek yang tertulis dalam CPOB meliputi manajemen kualitas, personalia, bangunan
dan fasilitas, mesin, sanitasi & higiene, produksi, pengawasan mutu, inspeksi diri &
audit mutu, penanganan keluhan, dokumentasi, pembuatan analisis berdasarkan
kontrak dan kualifikasi & validasi (Badan Pengawas Obat dan Makanan, 2012)
PT. Kalbe Farma Tbk. adalah industri yang bergerak di bidang farmasi, nutrisi,
biofarma, eyecare, mesin kesehatan, distribusi & logistik dan pelayanan kesehatan
(PT. Kalbe Farma, Tbk, 2011). Sebagai salah satu industri farmasi, PT. Kalbe Farma
Tbk. wajib menerapkan CPOB dalam proses produksinya.
Salah satu aspek CPOB yang dijalankan oleh PT. Kalbe Farma, Tbk. adalah
validasi. Kegiatan validasi yang disyaratkan CPOB yaitu validasi proses, validasi
pembersihan mesin dan validasi metode analisis yang digunakan. Masing-masing
kegiatan validasi mempunyai tujuan akhir berupa pembuktian bahwa proses atau
metode analisis yang divalidasi layak digunakan sehingga akan diperoleh hasil yang
valid.
Validasi pembersihan wajib dilakukan di industri farmasi karena mesin
produksi yang tersedia digunakan untuk lebih dari satu macam produk, sehingga
dengan melakukan validasi pembersihan maka akan mencegah terjadinya
kontaminasi silang. Selain itu validasi pembersihan juga dapat mencegah kontaminan
yang berasal dari debu, mikroba ataupun bahan pembersih yang digunakan untuk
membersihkan mesin (Pharmaceutical Inspection Convention Pharmaceutical
Co-operation Scheme, 2007)
Salah satu mesin yang menjadi objek validasi pembersihan di PT. Kalbe Farma
Tbk. adalah mesin mixing “B” di Line 7 yang memproduksi sediaan topikal non
steril. Sebelum kegiatan validasi pembersihan dilakukan, maka harus disusun sebuah
protokol sebagai panduan atau pedoman dalam melakukan validasi. Selanjutnya
disusun sebuah laporan validasi pembersihan sebagai dokumentasi tertulis terhadap
validasi yang telah dilakukan. Diharapkan protokol validasi pembersihan ini dapat
menjadi sebuah panduan dalam pembersihan sehingga kegiatan pembersihan mesin
akan cukup memadai sehingga produk obat yang dihasilkan akan tetap memenuhi
syarat.
1.2. Tujuan
Tujuan pembuatan tugas khusus ini adalah:
a. Menentukan produk dan zat aktif worst case mesin mixing “B”
b. Membuat protokol validasi pembersihan mesin mixing “B”.
3
Universitas IndonesiaTINJAUAN PUSTAKA
2.1 Validasi
Validasi adalah pembuktian yang terdokumentasi dengan tingkat keyakinan
tinggi bahwa proses secara konsisten memenuhi aspek kualitas yang telah ditetapkan
sebelumnya (LeBlanc, 2000). CPOB mensyaratkan industri farmasi untuk
mengidentifikasi validasi yang perlu dilakukan sebagai bukti pengendalian terhadap
aspek kritis kegiatan yang dilakukan. Perubahan signifikan terhadap fasilitas, mesin
dan proses yang dapat mempengaruhi mutu produk hendaknya divalidasi. Seluruh
kegiatan validasi hendaklah direncanakan. Unsur utama program validasi hendaklah
dirinci dengan jelas dan didokumentasikan dalam Rencana Induk Validasi (RIV).
2.2 Validasi Pembersihan
2.2.1 Proses Pembersihan
Pembersihan adalah penghilangan kontaminan dari permukaan yang hendak
dibersihkan. Kontaminan ini dapat berasal dari bahan lain, produk intermediate,
detergen, mikroorganisme, debu atau lubrikan. Mekanisme pembersihan meliputi
kelarutan, solubilisasi, emulsifikasi, dispersi, pembasahan, hidrolisis, oksidasi,
penghilangan secara fisik dan berdasarkan kerja antimikroba (LeBlanc, 2000).
Proses pembersihan mesin dapat dilakukan dengan metode manual, cleaning
in place (CIP) atau clean out of place (COP). Metode pembersihan mesin harus
menghasilkan konsistensi dan performa hasil yang baik. Pemilihan metode
pembersihan dan pemilihan detergen harus memudahkan pembersihan residu.
(LeBlanc, 2000).
Proses pembersihan ini harus didokumentasikan dalam Standard Operating
Procedure (SOP) (PIC/S, 2007). Pengembangan proses pembersihan tergantung dari
kerumitan mesin, sifat bahan yang berkontak dengan mesin, parameter kritis (interval
waktu antara mesin terakhir digunakan dan proses pembersihan dilakukan, suhu,
tekanan, volume mesin dan waktu proses) (Kim, 2006). Prosedur pembersihan harus
tetap dipantau pada interval tertentu untuk menjamin bahwa prosedur tetap efektif
bila digunakan untuk produksi rutin (ICH Q7A).
Mesin yang sama dapat digunakan untuk memproses beberapa produk
sehingga diperlukan prosedur pembersihan yang cukup agar tidak terjadi
kontaminasi. Untuk produk yang sulit dibersihkan, sebaiknya digunakan mesin
khusus yang memproduksi produk tersebut (dedicated equipment). Mesin harus
dibersihkan secepat mungkin setelah digunakan terutama untuk produk topikal,
suspensi dan pada produk yang bila residunya telah mengering akan mempengaruhi
efisiensi prosedur pembersihan.
Efisiensi prosedur pembersihan untuk penghilangan residu detergen harus
dievaluasi. Komposisi detergen harus diketahui. Bila tidak diketahui komposisi
detergen, maka sebaiknya digunakan detergen alternatif yang komposisinya dapat
diketahui. Menurut WHO, kriteria pemilihan detergen (Startup, 2009):
1. Diloloskan oleh QC dan memenuhi kriteria food standard.
2. Diketahui komposisinya
3. Mudah dibersihkan dengan pembilasan, ditunjukan dengan tercapainya batas
yang disyaratkan
4. Pertimbangan terjadinya degradasi detergen
Pencatatan harus dilakukan bila pembersihan telah dilakukan. Informasi yang
dicatat meliputi luas atau bagian mesin yang dibersihkan, personel yang melakukan
pembersihan, kapan pembersihan dilakukan, SOP proses pembersihan dan produk
yang sebelumnya diproses dengan mesin yang dibersihkan. Pencatatan ini harus
diparaf oleh operator yang melakukan pembersihan dan orang yang bertanggung
jawab untuk produksi harus dikaji oleh QA (PIC/S, 2007).
Operator yang melakukan pembersihan harus dilatih secara rutin dan harus
dilakukan pencatatan pelatihan. Operator yang melakukan prosedur pembersihan
secara manual harus disupervisi secara regular (PIC/S, 2007). Desain mesin harus
diperiksa secara teliti dan harus diidentifikasi bagian mesin yang merupakan area
kritis (area yang paling sulit dibersihkan). Kondisi yang memungkinkan untuk
tumbuhnya mikroorganisme seperti kelembapan, suhu, retakan dan permukaan kasar
harus diperhatikan. Mesin harus disimpan kering dan tidak boleh ada air tertinggal di
mesin. Tujuannya adalah untuk mencegah kontaminasi mikroba.
2.2.2 Validasi Pembersihan
Validasi pembersihan adalah pembuktian terdokumentasi bahwa prosedur
pembersihan yang telah disetujui akan menghasilkan peralatan yang sesuai untuk
memproses produk farmasi. Tujuan validasi pembersihan adalah verifikasi
keefektifan proses pembersihan untuk menghilangkan residu produk, degradasi
produk atau bahan pembersih sehingga monitoring analisis dapat diminimalkan pada
fase rutin (PIC/S, 2007). Menurut CPOB 2012, validasi pembersihan hendaknya
dilakukan dengan melaksanakan prosedur tiga kali berurutan dengan hasil yang
memenuhi syarat untuk membuktikan bahwa metode tersebut telah tervalidasi.
Revalidasi diperlukan bila sering terjadi Out of Specification (OOS) &
deviasi, adanya perubahan mesin, adanya produk baru, adanya perubahan proses
manufaktur dan adanya perubahan bahan baku. Hal ini diperlukan karena bahan baku
yang berasal dari supplier berbeda mungkin mempunyai sifat fisika dan profil
ketidakmurnian berbeda.
Umumnya, hanya prosedur pembersihan untuk permukaan produk yang
berkontak dengan mesin yang perlu divalidasi. Pertimbangan harus diberikan untuk
bagian mesin yang tidak berkontak dengan produk, tetapi dapat bermigrasi ke produk,
misalnya flange, mixing shaft, kipas oven dan elemen pemanas. Untuk produk dengan
bahan bersifat toksik atau hazard, digunakan bahan pengganti yang mensimulasikan
sifat fisikokimia dengan bahan yang akan dihilangkan.
Prosedur pembersihan untuk produk dan proses yang sangat mirip tidak perlu
divalidasi secara terpisah tetapi dipilih produk dan proses yang mewakili untuk
justifikasi program validasi. Pemilihan produk dan proses berdasarkan pertimbangan
2.2.2.1 Dokumentasi
Protokol validasi pembersihan harus mencakup (PIC/S, 2007)
1. tujuan proses validasi
2. tanggung jawab dalam melakukan dan persetujuan studi validasi
3. deskripsi mesin yang digunakan
4. interval antara akhir proses produksi dan mulainya proses pembersihan
5. prosedur pembersihan yang digunakan untuk masing-masing produk,
masing-masing sistem manufaktur atau masing-masing bagian mesin
6. jumlah siklus pembersihan yang dilakukan
7. persyaratan monitoring rutin
8. proses sampling termasuk penjelasan rasional mengenai metode sampling
tertentu digunakan
9. tempat sampling yang jelas
10. recovery studi bila diperlukan
11. metode analisis termasuk LOD dan LOQ
12. batas penerimaan termasuk penjelasan rasional dalam menetapkan batas
spesifik
13. produk lain, proses dan mesin yang direncanakan menggunakan konsep
bracketing
14. jadwal revalidasi
Protokol tersebut harus disetujui secara formal oleh Plant Management untuk
menjamin bahwa protokol telah diketahui dan disetujui oleh management.
Departemen Quality Assurance harus terlibat dalam persetujuan protokol dan laporan.
Setelah validasi dilakukan, maka harus disusun laporan validasi. Kesimpulan
laporan tersebut harus menyatakan bahwa proses pembersihan dapat divalidasi secara
sukses. Keterbatasan metode tersebut harus dilaporkan. Laporan ini harus disetujui
oleh Plant Management.
2.2.2.2 Metode Sampling
Sampling harus dilakukan sesuai protokol validasi pembersihan. Ada dua
metode sampling yang digunakan yaitu swabbing (penyekaan) dan rinsing (bilasan).
a. Swabbing
Sampling dengan metode swabbing harus menggunakan material dan medium
yang sesuai untuk sampling. Selain itu juga harus dijamin bahwa medium
sampling dan pelarut dapat digunakan. Recovery sample secara akurat
mungkin dipengaruhi oleh pemilihan material sampling. Sampling dengan
cara swabbing dilakukan dengan membasahi polyester swab dengan Purified
water (bila perlu yang telah diasamkan dengan asam fosfat). (Wallace, 2003)
b. Rinsing
Sampling dengan metode rinsing memungkinkan sampling pada area yang
lebih luas. Selain itu, metode ini dapat digunakan untuk bagian mesin yang
tidak bisa diakses dengan tangan. Namun perlu dipertimbangkan akan
kelarutan kontaminan dalam medium bilasan.
2.2.2.3 Metode untuk Mendeteksi Hasil Pembersihan (ISPE, 2011)
Ada beberapa metode untuk deteksi residu proses. Metode tersebut seperti
pemeriksaan visual, konduktivitas, TOC dan metode analisis spesifik zat.
a. Pemeriksaan visual
Pemeriksaan visual memungkinkan deteksi kontaminan pada konsentrasi kecil
yang mungkin tidak dapat dideteksi dengan metode analisis lain. Semua
permukaan harus bersih secara visual. Metode visual ini adalah metode paling
sesuai untuk produk dengan resiko rendah atau produk dengan resiko tinggi
yang dapat dideteksi mudah secara visual. Metode visual dapat mendeteksi
konsentrasi residu sampai 4μg / cm
2(LeBlanc, 2000)
b. Konduktivitas
Metode ini digunakan untuk mendeteksi residu senyawa bermuatan. Metode
ini sangat berguna untuk menentukan residu senyawa detergen dan beberapa
produk. Metode ini sesuai untuk produk dengan resiko rendah tetapi juga
untuk produk dengan resiko tinggi bila telah dijustifikasi secara saintifik.
c. Total Organic Carbon (TOC)
Metode ini bersifat sederhana, cepat dan dapat mendeteksi residu dengan
kadar rendah. TOC adalah metode deteksi pilihan pertama ketika dilakukan
sampling dengan metode swabbing. TOC sesuai untuk proses pembersihan
senyawa dengan resiko rendah hingga tinggi
d. Metode analisis spesifik zat (PIC/S, 2007)
Metode analisis harus divalidasi sebelum validasi pembersihan dilakukan.
Metode analisis yang digunakan untuk deteksi residu atau kontaminan harus
spesifik untuk zat yang akan diukur kadarnya dan memberikan sensitivitas
sesuai dengan tingkat kebersihan yang ditetapkan oleh perusahaan. Kombinasi
antara metode analisis dan metode sampling yang digunakan harus
menunjukkan bahwa kontaminan dapat disampling dari permukaan mesin.
Hasil negatif sampling mungkin terjadi karena metode sampling yang buruk
(PIC/S, 2007). Menurut WHO, parameter validasi yang diperlukan untuk
metode penetapan kadar untuk validasi pembersihan yaitu LOD & LOQ,
presisi, linearitas, selektivitas, recovery dan reprodusibilitas (Startup, 2009).
2.2.2.4 Batas Penerimaan Residu Kimia
Batas residu yang ditetapkan harus dapat dicapai dan dapat diverifikasi
(PIC/S, 2007). Penetapan batas residu tidak bisa secara cukup berfokus hanya kepada
bahan utama saja karena mungkin saja terjadi dekomposisi bahan yang mungkin lebih
sulit untuk dihilangkan. Pendekatan dalam menentukan batas :
a. Spesifik untuk produk
b. Dikelompokkan dalam famili produk dan memilih produk worst case.
c. Mengelompokkan ke dalam kelompok resiko (produk yang sangat mudah
larut, potensi mirip, produk dengan toksisitas tinggi, produk yang sulit untuk
dideteksi).
Batas penerimaan (APIC, 2000) :
1. Berdasarkan dosis terapeutik/ Therapeutic Daily Dose (TDD)
Prinsipnya adalah bahwa zat tidak terkontaminasi pada proporsi tertentu
(biasanya 1/1000 bagian) zat sebelumnya. Metode ini hanya digunakan bila
dosis terapeutik harian diketahui.
MACO = Maximum Acceptable Carry Over (jumlah
maksimum produk sebelumnya yang diizinkan
berada di produk berikutnya)
TDD sebelumnya = Therapeutic Daily Dose sebelumnya (dosis
terapeutik harian produk sebelumnya)
MBS = Maximum Batch Stage (jumlah bets maksimum
untuk produk berikutnya)
SF = Safety factor
MTDD selanjutnya
= Maximum Therapeutic Daily Dose
sebelumnya(dosis terapeutik harian produk sebelumnya)
Bila menggunakan rumus di atas, maka MACO untuk tiap produk akan
berbeda. Oleh sebab itu, untuk produk dengan SF sama, perhitungan MACO
menggunakan konsep worst case, yaitu menggunakan TDD zat aktif yang
paling rendah (zat paling poten) dan perbandingan antara jumlah bets terkecil
untuk seluruh produk dan TDD maksimum.
2. Berdasarkan data toksikologis
Bila dosis terapeutik tidak diketahui (misalnya untuk bahan intermediate atau
untuk detergen), dapat digunakan data toksisitas untuk menghitung MACO
50 ! 70
$ %
NOEL = No Observed Effect Level (dosis yang tidak
menimbulkan efek farmakologis yang terlihat)
LD 50 = Dosis letal 50 dalam g/kg hewan coba
70 = berat rata-rata dewasa (kg)
2000 = Konstanta
Nilai SF bervariasi tergantung rute administrasi obat:
a. Topikal (10-100)
b. Oral (100-1000)
c. Parenteral (1000-10000)
3. Tidak ada residu yang terlihat di mesin setelah prosedur pembersihan
dilakukan (deteksi visual). (PIC/S, 2007)
4. Untuk beberapa bahan alergenik, penisilin dan sefalosporin atau steroid poten
dan bahan sitotoksik, batas residu harus di bawah LOD dengan metode
analisis terbaik. Secara praktisnya, ini berarti bahwa harus digunakan
dedicated equipment untuk bahan-bahan ini (PIC/S, 2007)
5. Batas general limit 10 ppm atau 100 ppm (tergantung kebijakan
masing-masing institusi). (APIC, 2000)
2.2.2.5 Batas Penerimaan Residu Mikrobiologi
Penetapan batas penerimaan untuk kontaminasi mikroba lebih sulit daripada
penetapan batas residu kimia. Berbeda dengan batas penetapan batas residu kimia,
tidak ada panduan resmi untuk penetapan batas residu mikrobiologi. Batas umum
untuk residu mikrobiologi yaitu sebesar 50 CFU/contact plate berdasarkan pedoman
CPOB 2012 mengenai batas mikroba untuk ruang kelas D.
Persyaratan batas mikroba menurut CPOB 2012 :
Kelas Jumlah mikroba (CFU/plate)
A <1
B 5
C 25
D 50
Batas penerimaan residu mikrobiologi untuk air bilasan mengacu kepada persyaratan
USP, yaitu Purified water mempunyai angka mikroba ≤100 CFU/ml dan mempunyai
hasil negatif terhadap uji E.coli dan Pseudomonas.
12
Universitas IndonesiaMETODOLOGI TUGAS KHUSUS
3.1 Waktu dan Tempat Pelaksanaan Tugas Khusus
Tugas khusus dilaksanakan selama Praktek Kerja Profesi Apoteker periode 1
Februari-28 Maret 2013 di Departemen Quality Assurance dan Departemen Produksi
Line 7, PT. Kalbe Farma, Tbk. yang berlokasi di jalan M. H. Thamrin Blok A1-3,
kawasan industri Delta Silicon, Lippo Cikarang, Bekasi.
3.2 Metode Pembuatan Protokol Validasi Pembersihan
Urutan langkah dalam kegiatan validasi pembersihan yaitu
1. Evaluasi prosedur pembersihan mesin
2. Mengembangkan metode pembersihan yang paling efektif untuk mesin
tersebut
3. Mendata semua produk topikal yang diproduksi oleh mesin tersebut dan
mendata zat aktif dari masing-masing produk
4. Melakukan analisis risiko berdasarkan kategori kelarutan zat aktif dalam air,
kategori berdasarkan jumlah bahan aktif, kategori berdasarkan kemudahan
dalam membersihkan.
5. Menetapkan produk dan zat aktif worst case berdasarkan hasil analisis risiko
6. Mengukur dan menghitung luas permukaan mesin yang berkontak dengan
produk.
7. Menyusun protokol validasi pembersihan
8. Melakukan kegiatan validasi pembersihan terhadap 3 batch produk worst case
berturut-turut.
13
Universitas IndonesiaHASIL DAN PEMBAHASAN
4.1 Hasil
4.1.1 Pendataan Produk yang Diproduksi oleh Mesin
Mesin mixing “B” di Line 7 adalah mesin yang memproduksi beberapa
sediaan topikal non steril berupa jelly dan krim. Produk sediaan topikal yang
diproduksi oleh mesin ini yaitu :
Tabel 4.1 Produk yang Diproduksi oleh Mesin Mixing “B”
No Nama Produk Komposisi Zat Aktif
1 Jelly A Neomisin sulfat
2 Krim A Betametason dipropionat, Klotrimazol dan
Gentamisin sulfat
3 Krim B Hidrokortison asetat 1%
4 Krim C Hidrokortison asetat 2,5%
5 Krim D Fluosionolon asetonida dan Neomisin sulfat
6 Krim E Mikonazol nitrat
7 Krim F Ketokonazol
8 Krim G Celadrin oil (setil miristat), Kristal mentol dan
Metil salisilat
Hasil analisis risiko terdapat di Lampiran 1. Hasil tersebut menunjukkan bahwa
produk worst case adalah Krim G dan zat aktif worst case adalah Celadrin oil (setil
miristat).
4.2 Pembahasan
PT. Kalbe Farma, Tbk. adalah salah satu industri di Indonesia yang bergerak
di bidang farmasi. Sediaan farmasi yang diproduksi oleh PT. Kalbe Farma, Tbk. yaitu
mulai dari sediaan oral, sediaan topikal non steril sampai sediaan parenteral. Oleh
karena hampir seluruh mesin digunakan untuk produksi lebih dari satu produk, maka
perlu dilakukan validasi pembersihan terhadap mesin untuk membuktikan bahwa
proses pembersihan mesin telah menghasilkan tingkat kebersihan mesin pada tingkat
yang dapat diterima.
Protokol validasi pembersihan harus disusun sebelum validasi pembersihan
dilakukan karena protokol ini berfungsi sebagai rencana tertulis tentang pelaksanaan
validasi yang akan dilaksanakan. Tujuan pembuatan protokol ini yaitu untuk
membuktikan bahwa prosedur pembersihan mesin dengan produk worst case dan zat
marker setelah dianalisis dengan metode analisis yang telah tervalidasi senantiasa
memenuhi kriteria yang telah ditetapkan. Protokol ini disusun oleh Supervisor
Departemen Quality Assurance (QA) dan harus mendapat persetujuan Manager
Departemen QA, Research and Development (R&D) dan Produksi.
Protokol validasi pembersihan harus diterapkan pada 3 batch produk worst
case berturut-turut. Apabila hasil pembersihan dari 3 batch berturut-turut
menghasilkan tingkat pembersihan yang dapat diterima, barulah proses pembersihan
ini dapat diaplikasikan pada proses pembersihan rutin. Setelah protokol validasi ini
disusun, bila ada perubahan parameter kritis (validasi konkuren), maka prosedur
pembersihan mesin perlu divalidasi ulang. Namun bila tidak ada perubahan parameter
kritis, maka tetap perlu dilakukan validasi ulang setiap 3 tahun sekali. Parameter
kritis yang dimaksud mencakup perubahan volume bilasan, waktu proses
pembersihan, perubahan sumber bahan baku dan penambahan atau pengurangan
produk yang diproduksi oleh mesin tersebut.
Line 7 adalah line di PT. Kalbe Farma, Tbk. yang menghasilkan sediaan
semisolid berupa jelly, krim dan suppositoria. Mesin yang terdapat di line 7 ini
mencakup mesin mixing dan mesin filling yang digunakan untuk beberapa produk.
Pada pelaksanaan tugas khusus ini, disusun protokol validasi pembersihan untuk
salah satu mesin mixing di line 7 yang bernama mesin mixing “B”. Pengujian yang
dilakukan untuk memeriksa kebersihan mesing mixing “B” adalah pemeriksaan
visual, pengukuran pH dan konduktivitas, pengukuran residu kimia dan pengukuran
residu mikrobiologi.
Dalam pembuatan protokol validasi pembersihan diperlukan prosedur
pembersihan, analisis risiko, rencana sampling, metode analisis sample, batas
penerimaan, luas permukaan mesin yang kontak dengan produk dan monitoring
ruangan tempat mesin berada. Semua bagian tersebut harus dijelaskan dengan rinci di
protokol validasi pembersihan.
Dalam proses pembersihan, perlu dipantau kualitas air yang digunakan untuk
pembersihan. Mesin untuk produk non steril dibersihkan dengan City water dan
dibilas akhir dengan Purified water. Mesin untuk produk steril dibersihkan dengan
Purified water dan dibilas akhir dengan Water for Injection (WFI). Kualitas untuk
masing-masing air mengacu kepada syarat USP.
Pengembangan prosedur pembersihan dilakukan dengan evaluasi prosedur
pembersihan yang telah ada dengan secermat-cermatnya sehingga dapat menghemat
waktu, usaha dan biaya dalam studi validasi. Secara umum, ada dua metode
pembersihan yang umum digunakan yaitu metode manual dan metode Cleaning in
Place (CIP). Metode CIP lebih baik dari metode manual dalam hal konsistensi hasil
pembersihan, keamanan terhadap kesehatan dan hemat biaya & waktu. Efektivitas
metode CIP ditentukan oleh lama pembersihan yang tepat (waktu kontak antara
permukaan dengan larutan pembersih), suhu larutan pembersih, konsentrasi larutan
pembersih, kecepatan aliran larutan pembersih yang tepat sehingga bisa memberikan
aliran turbulen yang tepat untuk memberikan efek pembersihan yang tepat.
Mesin yang akan dibersihkan dengan metode CIP harus mempunyai design
mesin yang sesuai. Hal ini berarti bahwa sebelum suatu mesin dibuat, maka harus
ditetapkan terlebih dahulu proses pembersihan mesin agar proses pembersihan
didukung oleh design mesin. Design mesin yang akan dibersihkan dengan CIP tidak
boleh ada celah atau retak sehingga produk dapat terperangkap di dalamnya. Bagian
mesin yang kontak dengan produk terbuat dari stainless steel. Bagian mesin yang
tidak kontak produk harus dari material tahan korosi. Design tank harus melengkung,
Dalam dokumen
UNIVERSITAS INDONESIA
(Halaman 64-97)