TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Dasar Hemostasis
Hemostasis berasal dari kata haima yang berarti darah dan stasis yang berarti berhenti, merupakan proses kompleks yang berlangsung secara terus menerus dalam mencegah kehilangan darah secara spontan, serta menghentikan perdarahan akibat kerusakan sistem pembuluh darah. Setiap kerusakan endotel pembuluh darah merupakan rangsangan yang poten untuk pembentukan bekuan darah. Proses yang terjadi secara lokal berfungsi untuk menutup kebocoran pembuluh darah, membatasi kehilangan darah yang berlebihan dan memberi kesempatan untuk perbaikan pembuluh darah. Terdapat beberapa mekanisme kontrol dari proses hemostasis antara lain sifat antikoagulan dari sel endotel normal,adanya inhibitor faktor koagulan aktif dalam sirkulasi dan produksi enzim fibrinolitik untuk melarutkan bekuan(Riddle,2007)
Permeabilitas, fragilitas dan vasokonstriksi merupakan sifat yang dimiliki oleh pembuluh darah. Peningkatan permeabilitas mengakibatkan keluarnya darah dari pembuluh darah berupa peteki, purpura dan ekimosis yang besar. Peningkatan fragilitas pembuluh darah memungkinkan terjadinya ruptur yang menimbulkan petekie, purpura(terutama pada kulit dan mukosa), ekimosis yang besar serta perdarahan hebat pada jaringan yang lebih dalam. Vasokonstriksi dapat mengakibatkan obstruksi yang bersifat parsial maupun total, iskemia dan akhirnya berbentuk trombus. Vasokonstriksi ini bersifat dibawah kontrol lokal (suhu, pH, pCO2), neural (saraf simpatis) dan humoral. Factor humoral yang mengendalikan vasokonstriksi terutama substansi yang dilepas oleh trombosit seperti epinefrin, norepinefrin, ADP(adenosine difosfat), kinin dan tromboksan. Produksi degradasi fibrin yang dilepas sewaktu system fibrinolysis bekerja pada fibrin dapat memodulasi vasokonstriksi.(suharti,2009)
Pembuluh darah yang normal dilapisi oleh sel endotel. Sel endotel yang utuh bersifat antikoagulan dengan menghasilkan inhibitor trombosit, inhibitor
5
bekuan darah. Sel endotel ini dapat terkelupas oleh berbagai rangsangan seperti asidosis, hipoksia, endotoksin, oksidan, sitokin dan shear stress. Endotel pembuluh darah yang tidak utuh akan bersifat prokoagulan dengan menyebabkan vasokonstriksi lokal, menghasilkan factor koagulasi (tromboplastin, factor von illebrand, activator dan inhibitor protein C, inhibitor activator plasminogen tipe 1), terbukanya jaringan ikat subendotel (serat kolagen, serat elastin dan membrane basalis) yang menyebabkan aktivasi dan adhesi trombosit serta mengaktifkan factor XI dan XII(furie,2008).
Bila sel endotel terkelupas, kolagen maupun membrane basalis subendotel menarik trombosit untuk membentuk sumbat hemostatik primer, sehingga menghentikan keluarnya darah dari pembuluh darah. Peristiwa lain akibat terkelupasnya endotel dapat menyebabkan terbentuknya sumbat hemostatik primer terjadi pada tempat yang sama dan dalam periode waktu yang lama, otot polos atau sel lain akan berdiferensiasi dan berimigrasi ke intima. Setelah sumbat hemostatik primer terbentuk, proses selanjutnya adalah peristiwa reparasi otot polos atau sel lain dari media mengalami diferensiasi, selanjutnya bermigrasi dan akhirnya membentuk sel endotel baru yang bersifat nontrombogenik. Bila pembentukan sumbat trombosit primer terjadi secara berlebihan, akan terbentuk suatu thrombus besar yang dapat menghentikan aliran darah, yang akhirnya dapat menyebabkan kerusakan organ akibat iskemia. Suatu senyawa akan dilepas selanjutnya akan menarik makrofag yang memakan kolesterol maupun materi yang lain, sehingga terbentuklah plak aterosklerotik(Suharti,2009).
Trombosit dalam proses hemostasis berperan sebagai penambal kebocoran dalam system sirkulasi dengan membentuk sumbat trombosit pada daerah yang mengalami kerusakan. Trombosit bukanlah sel lengkap tetapi fragmen kecil sel yang dilepaskan dari tepi luar sel sumsum tulang yang sangat besar yang dikenal sebagai megakariosit. Satu megakariosit biasanya memproduksi sekitar 1000 trombosit. Megakariosit berasal dari sel punca tak berdiferensiasi yang sama dengan yang menghasilkan turunan eritrosit dan leukosit. Trombosit pada hakikatnya adalah vesikel yang terlepas yang mengandung sebagian sitoplasma megakariosit terbungkus dalam membrane plasma(sherwood,2009).
6
Struktur trombosit terdiri atas zona perifer, zona solgel dan zona organela. Zona perifer terdiri atas glikokalik, suatu membran ekstra yang terletak di bagian paling luar, didalam nya terdapat membran plasma dan lebih dalam lagi terdapat sistem kanal terbuka.
Zona solgel terdiri atas mikrotubulus, mikrofilamen, sistem tubulus padat (berisi nukleotida adenine dan kalsium). Selain itu juga terdapat trombositenin suatu protein penting untuk fungsi kontraktil.
Zona organela terdiri atas granula padat, mitokondria, granula dan organela(lisosom dan reticulum endoplasmik). Granula padat berisi dan melepaskan nukleotida adenine, serotonin, katekolamin dan factor trombosit. Sedangkan granula berisi dan melepaskan fibrinogen, PDGF(platelet derived growth factor), enzim lisosom. Terdapat tujuh faktor trombosit yang telah diidentifikasi dan diketahui ciri-cirinya. Dua diantaranya dianggap penting yakni faktor trombosit 3(membrane fosfolipoprotein trombosit) dan faktor trombosit 4(Suharti,2007).
Agar dapat membentuk sumbat trombosit maka trombosit harus mengalami beberapa tahap reaksi yaitu aktivasi trombosit, adhesi trombosit pada daerah yang mengalami kerusakan, aggregasi trombosit dan reaksi granulasi. Trombosit akan teraktivasi jika terpapar dengan berbagai protein koagulan yang dihasilkan oleh sel endotel yang rusak. Adhesi trombosit pada jaringan ikat subendotel terjadi melalui interaksi antara reseptor glikoprotein membrane trombosit dengan protein subendotel terutama faktor von willebrand sedangkan aggregasi trombosit terjadi melalui interaksi antar reseptor trombosit dengan fibrinogen sebagai mediator. Degranulasi trombosit akan melepaskan berbagai senyawa yang terdapat dalam granul sitoplasma trombosit) serotonin, katekolamin, histamine, ADP, ATP, siklik AMP, ion kalsium dan kalium, faktor trombosit 3 dan 4, B-tromboglobulin, PDGF, plasminogen, fibrinogen, protein plasma, tromboksan A2). Senyawa-senyawa ini akan menstimulasi aktivasi dan aggregasi trombosit lebih lanjut hingga menghasilkan sumbat trombosit yang stabil, mengaktifkan membrane fosfolipid dan memfasilitasi pembentukan komplek protein koagulasi yang terjadi secara berurutan(Oesman,2007).
7
Gambar 2.1 Proses Koagulasi
Seperti pada gambar proses pembekuan darah terdiri dari serangkaian reaksi enzimatik yang melibatkan protein plasma yang disebut sebagai faktor pembekuan darah, fosfolipid dan ion kalsium. Faktor pembekuan beredar dalam darah sebagai prekursor yang akan diubah menjadi enzim bila diaktifkan. Enzim ini akan mengubah prekursor selanjutnya menjadi enzim. Jadi mula-mula faktor pembekuan darah bertindak sebagai substrat dan kemudian sebagai enzim. Proses pembekuan darah dimulai melalui dua jalur yaitu jalur intrinsik yang dicetuskan oleh adanya kontak faktor pembekuan dengan permukaan asing yang bermuatan negative dan melibatkan faktor XII, faktor XI, faktor IX, faktor VIII, high molecular eight kininogen (HMK), pre kalikrein (PK) dan ion kalsium serta jalur ekstrinsik yang dicetuskan oleh tromboplastin jaringan dan melibatkan faktor VII, ion kalsium. Rangkaian reaksi koagulasi ini akan membentuk thrombin dan mengubah fibrinogen menjadi benang-benang fibrin yang tidak larut. Fibrin sebagai hasil akhir dari proses pembekuan darah akan menstabilkan sumbatan trombosit(Riddle,2007).
8
Pembekuan darah merupakan proses autokatalitik dimana sejumlah kecil enzim yang terbentuk pada tiap reaksi akan menimbulkan enzim dalam jumlah besar pada reaksi selanjutnya. Oleh karena itu perlu ada mekanisme kontrol untuk mencegah aktivasi dan pemakaian faktor pembekuan darah secara berlebihan yaitu melalui aliran darah, mekanisme pembersihan seluler dan inhibitor alamiah. Aliran darah akan menghilangkan dan mengencerkan faktor pembekuan darah yang aktif dari tempat luka yang selanjutnya faktor pembekuan darah yang aktif ini akan dibersihkan dari sirkulasi darah oleh hati. Dalam keadaan normal plasma darah mengandung sejumlah protein yang dapat menghambat enzim proteolitik yang disebut sebagai inhibitor seperti antitrombin alfa 2 makroglobulin, alfa 1 antitripsin, C1 esterasi inhibitor, protein C, protein S. inhibitor ini berfungsi untuk membatasi reaksi koagulasi agar tidak berlangsung secara berlebihan sehingga pembentukan fibrin hanya terbatas disekitar daerah yang mengalami cedera. Antitrombin akan menghambat aktivitas faktor XIIa, faktor XIa, faktor Xa, faktor IXa, faktor VIIa, plasmin dan kalikrein. Protein C yang diaktifkan oleh thrombin dengan kofaktor trombomodulin akan memecah F.Va dan faktor VIIIa menjadi bentuk yang tidak aktif dengan adanya kofaktor protein S. Alfa 1 antitripsin akan berperan dalam menginaktifkan thrombin, faktor XIa, kalikrein dan HMK. C1 inhibitor akan menghambat komponen pertama dari sistem komplemen, faktor XIIa, faktor Xia dan kalikrein (Oesman, 2007).
Untuk membatasi dan selanjutnya mengeliminasi bekuan darah maka sistem fibrinolisis mulai bekerja sesaat setelah terbentuknya bekuan fibrin. Deposisi fibrin akan merangsang aktivasi plasminogen menjadi plasmin oleh aktivator plasminogen seperti tissue plasminogen activator(t-PA), urokinase plasminogen activator(u-PA), faktor XIIa dan kalikrein. Plasmin yang terbentuk akan memecah fibrinogen dan fibrin menjadi fibrinogen degradation product(FDP). Dengan proses ini fibrin yang tidak diperlukan dilarutkan sehingga hambatan terhadap aliran darah dapat dicegah. Untuk menghindari terjadinya aktivitas fibrinolysis yang berlebihan, tubuh mempunyai mekanisme control berupa inhibitor activator plasminogen(PAI-1) yang akan menginaktivasi t-PA
9
maupun u-PA dan alfa 2 antiplasmin yang akan menetralkan aktivitas plasmin yang masuk sirkulasi (Tambunan,2006).
Proses hemostasis yang berlangsung untuk memperbaiki kerusakan pada pembuluh darah dapat dibagi atas beberapa tahapan, yaitu hemostasis primer yang dimulai dengan aktivasi trombosit hingga terbentuknya sumbat trombosit (Spronk,2004). Hemostasis sekunder dimulai dengan aktivasi koagulasi hingga terbentuknya bekuan fibrin yang menggantikan sumbat trombosit. Hemostasis tertier dimulai dengan diaktifkannya sistem fibrinolysis hingga pembentukan kembali tempat yang luka setelah perdarahan berhenti (Sukrisman,2006).