Saran - KESIMPULAN DAN SARAN - Korelasi Ekspresi Cyclooxygenase-2 Dengan Microvessel Density

BAB 6 KESIMPULAN DAN SARAN

6.2 Saran

Hasil pemeriksaan MVD yang berbeda pada hasil penelitian ini dengan penelitian lain mungkin disebabkan oleh belum adanya standard mengenai teknik pewarnaan, teknik pemeriksaan, antibodi yang digunakan pada pemeriksaan MVD pada KNF. Untuk itu, perlu dilakukan penelitian lain untuk mengetahui teknik dan bahan yang terbaik, sehingga dapat diadopsi sebagai standar pemeriksaan MVD.

Selain itu, perlu dilakukan penelitian lebih lanjut dengan membandingkan peranan COX-2 terhadap limfangiogenesis dan angiogenesis, misalnya dengan membandingkan kadar VEGF-C yang berperan dalam limfangiogenesis dengan VEGF-A yang berperan dalam angiogenesis, atau dengan mencari faktor-faktor lain yang mempengaruhi limfangiogenesis pada karsinoma nasofaring.

DAFTAR PUSTAKA

Asahara, T, Masuda, H, Takahashi T, Kalka, C, Pastore, C, Silver, M, Kearne, M, Magner, M, Isner, JM 1999, ‘Bone Marrow Origin of Endothelial Progenitor Cells Responsible for Postnatal Vasculogenesis in Physiological and Pathological Neovascularization’ Circulation Research. 85 (3) pp.221-228.

Agulnik, M & Siu, LL 2005, ‘State of the Art Management of Nasopharyngeal Carcinoma : Current and Future Directions’ British Journal of Cancer. 92 pp. 799-806.

Andrianto Y 2008, Peranan Pemeriksaan Immunohistokimia COX-2 pada Karsinoma Nasofaring. Tesis. Bagian Patologi Anatomi Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara. Medan.

Bono, AV, Celato, N, Cova, VM, Salvadore, M, Chinetti, S, & Novario, R 2002, ‘Microvessel density in Prostate Carcinoma’ Prostate Cancer and Prostatic Disease. 5 pp. 123-127.

Brennan, B 2006, ‘Nasopharyngeal Carcinoma’ Orphanet Journal of Rare Diseases. 1 (23) pp.1-5.

Chew, CT 1997, ‘Nasopharynx (The Postnasal Space)’ In : Hibbert, J. (ed) Laryngology and Head and Neck Surgery Scott-Brown’s Otolaryngology. 6^th ed. London: Butterworth Heinemann. pp. 5/13/1-29.

Chien, CR, Chen, SW, Hsieh, CY & Liang, JA 2001, ‘Retrospective comparison of the AJCC, 5 th edition classification for nasopharyngeal carcinoma with the AJCC 4^th edition. An experience in Taiwan’ Japanese Journal of Clinical Oncology. 31(8) pp.363-9.

Cho, WC, 2007 ‘Nasopharyngeal carcinoma : Molecular biomarker discovery and progress’ Molecular Cancer. 6 (1) pp.1-9.

Choi, WWL, Lewis, MM, Lawson, D, Yin-Goen, Q, Birdsong, GG, Cotsonis, GA, Cohen C, and You, AN 2005, ‘Angiogenic and

lymphangiogenic microvessel density in Breast Carcinoma : Correlation with Clinicopathologic Parameters and VEGF Family Gene Expression’ Modern Pathology. 18 pp.143-152.

Choy H & Milas L 2003, ‘Enhancing Radiotherapy with Cyclooxygenase-2 Enzym Inhibitors: A Rational Advance?. Journal of the National Cancer Institute. 95 (19): 1440-52.

Clària, J. 2003, ‘Cyclooxygenase-2 Biology’ Current Pharmaceutical Design. 9. pp. 2177-2190

stimulates lymphangiogenesis and hemangiogenesis in inflammatory neovascularization via macrophage recruitment’ Clin Invest.. 113(7) pp.1040-50.

Divvela, AKC, Challa, SR & Tagaram, IK 2010, ‘Pathogenic role of Cyclooxygenase-2 in Cancer’, Journal of Health Science, vol. 56, no.5, pp. 502-516.

El-Shahat, ME, Lotfy, M, Fahmy, L, Abouel-Nour, MF, and EL-Kenawy, AE 2004, ‘Prognostic Value of Microvessel Density, Matrix Metalloproteinase-9 and p53 Protein Expression in Esophageal Cancer’ Journal of the Egyptian Nat. Cancer.16(4) pp.224-230.

Evoric, BM, ‘Quantitation of Microvessel density in Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck by Computer-aided Image Analysis’ Wien Klin Wochenschr. 117 (1)-20 pp. 53-57.

Fachiroh, J, Schouten, T, Hariwiyanto, B, Paramita, DK, Harijadi, A, Haryana, SM, Ng, MH and Middeldorp, JM 2004, ‘Molecular Diversity of Epstein-Barr Virus IgG and IgA Antibody Responses in Nasopharyngeal Carcinoma: A Comparison of Indonesian, Chinese, and European Subjects’ The Journal of Infectious Diseases. 190 pp. 53–62.

Gallo O, Franchi A, Magnelli L, Sardi I, Vannacci A, Boddi V 2001, ‘Cyclooxygenase-2 Pathway Correlates with VEGF Expression in Head and Neck Cancer. Implications for Tumor Angiogenesis and Metastasis’. Neoplasia. 3 (1): 53-61.

Guang-Wu, H, Sunagawa, M, Jie-En, L, Shimada, S, Gang, Z, Tokeshi, Y & Kosugi, T 2000, ‘The relationship between microvessel density, the expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) and the extension of nasopharyngeal carcinoma’, The laryngoscope, vol. 110, pp. 2066-2069.

Guigay, J, Temam, S, Bourhis, J, Pignon, JP. & Armand, JP 2006, ‘Nasopharyngeal Carcinoma and Therapeutic Management: The Place of Chemotherapy’ Annals of Oncology. 17 (10) pp. 304-307.

Guyton, AC & Hall, JE 1996, Textbook of Medical Physiology. 9^th ed. Philadelphia : WB Saunders Company. pp. 199-208.

Harahap, MPH 2009, Ekspresi Vascular Endothelial Growth Factor Pada Karsinoma Nasofaring. Tesis. Universitas Sumatera Utara.

Her, C 2001 ‘Nasopharyngeal Cancer and the Southeast Asian Patient’ American Family Physician. 63 (9) pp.1776-1780.

Jeyakumar, A, Brickman, TM, Jeyakumar, A, & Doerr, T 2006, ‘Review of Nasopharyngeal Carcinoma’ Ear, Nose and Throat Journal. 85 (3) pp.168-184.

Ji, B, Liu, Y, Zhang, P, Wang, Y, Wang G. 2012, ‘COX-2 Expression and Tumor Angiogenesis in Thyroid Carcinoma Patients among Northeast Chinese Population-Result of a Single-Center Study’ International Journal of Medical Sciences. 9(3) pp. 237-242

Kumar, S 2003, ‘Epidemiological and Etiological Factors Associated with Nasopharyngeal Carcinoma. ICMR Bulletin. 33 (9) pp.1-9.

Kyzas, PA, Stefanou, D dan Agnantis, NJ 2005, ‘COX-2 expression correlates with VEGF-C and lymph node metastases in patients with head and neck squamous cell carcinoma. Modern Pathology. 18 PP. 153–160

Leahy, KM, Koki, AT and Masferrer, JL. 2000 ‘Role of Cyclooxygenases in Angiogenesis’ Medicinal Chemistry.7. pp. 1163-1170

Levita J, Istyastono EP, Nawawi A, Mutholib A, Esch IJP & Ibrahim S. 2009 ‘Analyzing the Interaction of Andrographolide and Neoandrographolide, Diterpenoid Compounds From Andrographis Paniculata (Burm.F) nees, to Cyclooxygenase-2 Enzyme by Docking Simulation’. ITB J. Sci. 41 A (2): 110-9.

Lin, JC,Chen, KY, Wang, WY, Jan, JS Liang, WM & Wei, YH 2002, ‘Evaluation of cytokeratine 19 mRNA as a tumor marker in the periheral blood of nasopharyngeal carcinoma patients receiving concurrent chemoradiotherapy’ Int. J. Cancer, 97, pp. 548-53.

Mandriota, SJ, Jussila, L, Jeltsch, M, Compagni, A, Baetens, D, Prevo, R, Banerji, S, Huarte, J, Montesano, R, Jackson, DG, Orci, L, Alitalo, K, Christofori, G & Pepper, MS 2001, ‘Vascular endothelial growth factor-C-mediated lymphangiogenesis promotes tumour metastasis’, EMBO Journal, vol. 20, no. 4, pp. 672-682.

Murono S, Inoue H, Tanabe T, Joab I, Yoshizaki T, Furukawa M 2001, ‘Induction of Cyclooxygenase-2 by Epstein - Barr virus Latent Membrane Protein 1 is involved in Vascular Endothelial Growth Factor Production in Nasopharyngeal Carcinoma Cells’. PNAS. 98 (12): 6905-10.

‘COX-2 expression in invasive breast cancer: correlation with prognostic parameters and outcome’, Appl Immunohistochem Mol Morphol, vol.15, no.3, pp. 255-9.

Natonal Comprehensive Cancer Network. 2010. NCCN Clinical Practise Guidelines in Oncology Head And Neck Cancer.

Nishida, N, Yano, H, Nishida, T, Kamura, T, Kojiro, M 2006, ‘Angiogenesis in Cancer. Vascular Health and Risk Management. 2 (3) pp. 213-219.

Pang RWC. & Poon, RTP 2006, ‘Clinical Implications of Angiogenesis in Cancers’ Vascular Health and Risk Management. 2 (2) pp. 97-108. Poon, RT, Ng, IO, Lau, C, Yu, W, Yang, Z, Fan, S and Wong, J 2002,

‘Tumor microvessel density as a Predictor Recurrence After Resection of Hepatocellular Carcinoma : A Prospective Study’ Journal of Clinical Oncology. 20 (7) pp. 1775 – 1785.

Puspitasari, D 2011 Gambaran Karsinoma Nasofaring di RSUP H. Adam Malik Medan Tahun 2006-2010. Tesis. Universitas Sumatera Utara. Rao, VUS, Shenoy, AM, & Karthikeyan, B 2011, ‘Role of angiogenetic

markers to predict neck node metastasis in head and neck’ J Cancer Res Ther. 6(2) pp. 142-6.

Rishikesh MK & Sadhana SS 2003, ‘Protaglandins and Cyclooxygenase: Their Probable Role in Cancer’. Indian Journal of Pharmacology. 35: 3-12.

Roychowdhury, DF, Tseng, A, Fu, KK, Weinberg, V, & Weidner, N 1996, ‘New Prognostic Factors in Nasopharyngeal Carcinoma’. American Cancer Society. 77 (8) pp. 1419- 1426.

Rubio, L, 2002, ‘Expression of p53 Protein and Tumor Angiogenesis as Prognostic Factors in Nasopharyngeal Carcinoma Patients. Pathol Rest Prac. 198 (2) pp. 97-102.

Siregar, SM 2010, Hubungan EBNA-1 dengan Karsinoma Nasofaring di RSUP H. Adam Malik Medan. Tesis. Universitas Sumatera Utara.

Sobolewski, C, Cerella, C, Dicato, M, Ghibelli, L, Diederich, M. 2010.’ The Role of Cyclooxygenase-2 inCell Proliferation and Cell Death in Human Malignancies. International Journal of Cell Biologi. pp.1-21.

Sari, VA 2004 ‘Korelasi tingkat ekspresi cyclooxygenase-2 dan gambaran angiogenesis pada karsinoma nasofaring tak berdiferensiasi’ Tesis. Program Pendidikan Dokter Spesialis Ilmu Penyakit THT FKUI. Jakarta.

Segawa Y, Yamamoto H, Shiratsuchi H, Hirakawa N, Komune S & Tsuneyoshi M 2009, ‘Close correlation between CXCR4 and VEGF expression and their prognostic implications in nasopharyngeal carcinoma’

Sudyartono, T & Wiratno 1996, ‘Manifestasi Klinik sebagai Dasar Diagnosis Karsinoma Nasofaring. PIT PERHATI. Malang: PERHATI, pp. 841-859.

Tae, K, El-Naggar, AK, Yoo, E, Feng, L, Lee, JJ, Hong, WK, Hittelman, WN, Shin, DM 2000, ‘Expression of Vascular Endothelial Growth Factor and Microvessel Density in Head and Neck Tumorigenesis’. Clinical Cancer Research. 6 pp. 2821–2828

nasopharyngeal carcinoma: immunohistochemical findings and potential implications’ J Clin Pathol.58(5) pp. 535–8

Taweevisit, M, Keelawat, S & Thoner PS 2010, ‘Correlation of Microvascular Density and Proliferation Index in Undifferentiated Nasopharyngeal Carcinoma. Asian Biomedicine, 4 (2) pp. 315-321. Uzzan, B, Nicholas, P, Cucherat M, & Perret, GI 2004, ‘Microvessel

density as A Prognostic Factor in Women with Breast Cancer : A Systematic Review of the Literature and Meta-Analysis. Cancer researches. 64 pp. 2941-2955.

Wei, WI 2006, ‘Nasopharyngeal Cancer’ In : Bailey, B.J., Johnson, J.T., Newlands, S.D. (eds) Head & Neck Surgery Otolaryngology. 4^th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins. pp. 1657-1671.

Weidner N, Semple JP, Welch WR & Folkman J 1991, ‘Tumor angiogenesis and metastasis-correlation in invasive breast carcinoma’ The new England journal of medicine. 324(1) pp. 1-7.

Wu, AWJ, Gu, FJ, Ji, FZ, Li, and Xu, GW 2003. ‘Role of COX-2 Carcinogenesis of Colorectal Ca ncer and it’s Relationship with Tumor Biological Characteristic and Patients Prognosis. World J.

Wu, AW, Gu, J, Li, ZF, Ji, JF, Xu, GW 2004, ‘COX-2 expression and tumor angiogenesis in colorectal cancer World J Gastroenterol. 10(16) pp. 2323-2326

Cyclooxygenase-2 in Nasopharyngeal Carcinoma and Its Relation to Angiogenesis and Prognosis’. 5(2) , pp. 104-107.

Yeh, SA, Tang, Y, Lui, CC, & Huang, EY 2006, ‘Treatment Outcomes of Patients with AJCC Stage IVC Nasopharyngeal Carcinoma: Benefits of Primary Radiotherapy. Jpn J Clin Onco. 36 (3) pp. 132-136.

Zhao, HC, Qin, R, Chen, X, Sheng, X, Wu, J, Wang, D, Chen GH 2006, ‘Microvessel density is a Prognostic Marker of Human Gastric Cancer’ World Journals of Gastroenterology. 12 (47) pp .7598-7603.

PERSONALIA PENELITIAN 1. Peneliti Utama

Nama : dr. Nova Rahma Hasibuan NIP : 19811108 200903 2 016 Gol / Pangkat : IIIb

Fakultas : Kedokteran

Perguruan tinggi : Universitas Sumatera Utara

Bidang Keahlian : Ilmu Kesehatan THT Bedah Kepala Leher Waktu disediakan : 12 jam / minggu

2. Anggota Peneliti / Pembimbing

A. Nama : dr. Farhat, M. Ked(ORL-HNS), Sp.THT-KL (K) NIP : 19700316200212 1 002

Gol / Pangkat : IVa (Pembina)

Jabatan : Staf Divisi Onkologi Dept/SMF THT-KL FK USU/RS H. Adam Malik Medan

Fakultas : Kedokteran

Perguruan tinggi : Universitas Sumatera Utara

Bidang Keahlian : Ilmu Kesehatan THT Bedah Kepala Leher Waktu disediakan : 5 jam / minggu

B. Nama : Dr. dr. T. Siti Hajar Haryuna, Sp.THT-KL NIP : 197906202002122003

Gol / Pangkat : IVa (Pembina)

Jabatan : Ketua Program Studi Ilmu Kesehatan THT-KL FK USU/RS H. Adam Malik Medan

Fakultas : Kedokteran

Perguruan tinggi : Universitas Sumatera Utara

Bidang Keahlian : Ilmu Kesehatan THT Bedah Kepala Leher Waktu disediakan : 5 jam / minggu

C. Nama : dr. Ashri Yudhistira, M.Ked(ORL-HNS), Sp.THT-KL NIP : 197805232002121002

Gol / Pangkat : IIIb

Jabatan : Staf Divisi Onkologi Dept/SMF THT-KL FK USU/RS H. Adam Malik Medan

Fakultas : Kedokteran

Perguruan tinggi : Universitas Sumatera Utara

Bidang Keahlian : Ilmu Kesehatan THT Bedah Kepala Leher Waktu disediakan: 5 jam / minggu.

LAMPIRAN LAMPIRAN 1 STATUS PENELITIAN Nama : No. MR : Umur :

Jenis Kelamin : 1. Pria 2. Wanita Alamat : Pekerjaan : HP : ANAMNESIS Keluhan utama : Keluhan Tambahan :

Riwayat penyakit keganasan lain : ada/tidak Riwayat pengobatan kemoterapi terdahulu : ada/tidak Riwayat pengobatan radioterapi terdahulu : ada/tidak

HASIL HISTOPATOLOGI No. : Tanggal : Kesimpulan : CT SCAN NASOFARING Tanggal : Kesimpulan :

PEMBESARAN KELENJAR GETAH BENING LEHER

Pembesaran KGB : Ada / Tidak ada Jika ada : Unilateral / bilateral : Tunggal / multiple

Ukuran : 1. 2. 3. 4.

FOTO RONTGEN THORAX

Kesimpulan :

LABORATORIUM

Hemoglobin (HGB) : g% Bilirubin Total : mg/dL Eritrosit : 10⁶/mm³ Bilirubin Direk : mg/dL Leukosit : 10⁶/mm³ ALP : U/L

Hematrokit : % SGOT : U/L

Trombosit : 10⁶/mm³ SGPT : U/L Ureum : mg/dL Kreatinin : mg/dL Natrium : mEq/L Kalium : mEq/L Klorida : mEq/L STADIUM Derajat T : 1 / 2 / 3 / 4 Derajat N : 0 / 1 / 2 / 3 / 3a / 3b Derajat M : 0 / 1

T / N / M Stadium : ……….. IMUNOHISTOKIMIA COX-2 Skor luas : 0 / 1 / 2 / 3 Skor intensitas : 0 / 1 / 2 / 3 Skor imunoreaktif : 0 / 1 / 2 / 3 / 4 / 5 / 6 / 7 / 8 / 9 Kesimpulan : 1. Negatif (0-3) 2. Positif/overekkspresi (4-9) IMUNOHISTOKIMIA MVD Jumlah Microvessel : MV//LP Kesimpulan : 1. MVD tinggi ( > 45 MV/LP) 2. MVD rendah ( <45 MV/LP)

LAMPIRAN 2

LEMBARAN PENJELASAN

KORELASI ANTARA EKSPRESI CYCLOOXYGENASE-2 DENGAN

MICROVESSEL DENSITY PADA PENDERITA KARSINOMA

NASOFARING DI RSUP H. ADAM MALIK MEDAN

Bapak/Ibu yang terhormat, nama saya dr. Nova Rahma Hasibuan, Peserta Program Pendidikan Dokter Spesialis Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara. Saat ini saya sedang melakukan penelitian untuk tesis saya yang berjudul Korelasi Ekspresi Cyclooxygenase-2 dengan Microvessel Density pada Penderita Karsinoma Nasofaring di RSUP H. Adam Malik Medan. Maksud dari penelitian ini adalah untuk mengetahui berapa banyak kadar enzim (zat) yang bernama cyclooxygenase-2 dan jumlah pembuluh darah pada suatu tumor ganas (kanker) dan apakah ada hubungan diantara keduanya serta adakah hubungannya dengan tingkat keparahan penyakit pada penderita penyakit tumor ganas nasofaring (di bagian belakang hidung) seperti yang Bapak/Ibu derita.

Dalam penelitian ini akan dilakukan pemeriksaan THT berdasarkan gejala dan tanda yang Bapak/Ibu alami. Apabila anda diduga menderita kanker tersebut, maka Bapak/Ibu akan menjalani pemeriksaan jaringan (biopsi) yang diambil dari tumor (daging tumbuh) yang tumbuh di belakang hidung untuk memastikan jenis penyakit dan tipe sel tumor yang anda derita. Pada saat yang bersamaan jaringan yang telah diambil tadi, akan kami lakukan pemeriksaan kadar zat enzim dan jumlah pembuluh darah. Jika jumlah pembuluh darah tersebut lebih banyak dari normalnya, diduga merupakan pertanda bahwa keadaan penyakit Anda lebih buruk dan ketahanan hidup lebih rendah.

Untuk melengkapi penelitian saya maka saya harus mewawancarai Bapak/Ibu. Sebelum memulai wawancara, saya mengucapkan terimakasih yang sebesar-besarnya kepada Bapak/Ibu atas kesediaannya ikut serta dalam penelitian ini. Perlu saya jelaskan bahwa penelitian ini akan saya gunakan untuk mengetahui jenis dan perjalanan penyakit Bapak/Ibu serta untuk penyusunan penelitian tesis saya dan tidak untuk keperluan yang lain.

Kami meminta izin untuk mengambil jaringan tumor/daging tumbuh tersebut sebanyak kurang lebih sebesar sebutir kacang hijau untuk dilakukan pemeriksaan dengan teknik immunohistokimia (di laboratorium) untuk diperiksa jenis penyakit dan berapakah kadar zat enzim dan jumlah pembuluh darah yang terkandung didalamnya dan apakah mengalami peningkatan. Tindakan pengambilan jaringan kemungkinan akan menimbulkan perdarahan. Untuk mencegah hal ini, sebelumnya akan dilakukan pemeriksaan darah untuk memastikan fungsi pembekuan darah Anda normal. Sebagai kompensasi biaya yang dibutuhkan bila terjadi perdarahan akan ditanggung oleh peneliti.

Dengan mengikuti penelitian ini, akan dapat ditentukan apakah jumlah pembuluh darah yang kami periksa berperan dalam derajat keganasan sehingga dapat mengetahui keadaan penyakit yang Anda derita. Hasil penelitian ini dapat dijadikan dasar untuk mengembangkan obat anti perkembangan pembuluh darah agar kualitas hidup penderita kanker bagian belakang hidung ini dapat lebih baik.

Untuk keakuratan data dan informasi yang saya kumpulkan maka saya sangat berharap agar Bapak/Ibu bersedia memberikan jawaban yang sejelas-jelasnya sesuai dengan apa yang Bapak/Ibu ketahui, alami dan rasakan sehubungan dengan judul penelitian saya.

Pada penelitin ini identitas Anda disamarkan. Hanya dokter peneliti, anggota peneliti dan anggota komisi etik yang bisa melihat data Anda. Kerahasiaan data Anda akan dijamin sepenuhnya. Bila data Anda dipublikasi kerahasiaannya tetap dijaga.

Partisipasi Anda dalam penelitian ini bersifat sukarela. Tidak terjadi perubahan mutu pelayanan dari dokter Anda bila Anda tidak bersedia mengikuti penelitian ini. Anda akan tetap mendapatkan pelayanan kesehatan standar rutin sesuai dengan prosedur pelayanan. Sebagai tanda terima kasih kami akan memberikan makan siang dan biaya ganti transportasi kepada Anda.

Mudah-mudahan informasi yang saya sampaikan sudah cukup jelas. Bila demikian saya harapkan bapak/ibu dapat membubuhkan tandatangan pada bagian bawah lembaran ini sebagai tanda persetujuan dan wawancara akan segera kita mulai.

Bila ada keluhan setelah dilakukannya tindakan, maka Bapak/Ibu dapat menghubungi saya di nomor 081370062883. Peneliti akan bertanggung jawab dan membantu mengatasi keluhan Anda.

LAMPIRAN 3

LEMBAR PERSETUJUAN SETELAH PENJELASAN

‘INFORMED CONSENT’

Saya yang bertandatangan dibawah ini menyatakan sudah memahami tujuan penelitian ini, kemudian secara sadar dan sukarela bersedia ikut serta dalam penelitian ini dan akan memberikan informasi yang sebenar-benarnya dan sejujur-jujurnya .

Nama : ………

Tandatangan : ………

LAMPIRAN 6

OUTPUT STATISTIK

1. Karakteristik Subjek Penelitian

JENIS KELAMIN