BAB II TINJAUAN PUSTAKA
2.3 Hepatoma
2.3.3 Etiologi
1. Virus Hepatitis B (HBV)
Di daerah endemik tempat HBV ditemukan angka hepatoma yang tinggi. Di Taiwan pengidap kronis infeksi HBV mempunyai resiko 102 kali lebih tinggi menderita hepatoma dibandingkan mereka yang bukan pengidap. Vaksinasi HBV pada anak terbukti dapat menurunkan resiko terjadinya hepatoma. Bahaya dari HBV yang menyerang hati disebabkan oeh proses inflamasi yang berlangsung kronis, peningkatan proliferasi sel hepar,integrasi HBV DNA ke dalam DNA sel pejamu, dan aktivitas protein spesifik-HBV berinteraksi dengan gen yang terdapat di hati. Perubahan sel hepar yang awalnya inaktif menjadi sel yang terus bereplikasi dapat menentukan tingkat karsinogenitas hati. Siklus sel
10
teraktivasi secara tidak langsung akibat proses nekroinflamasi sel hati ataupun ekspresi dari gen berlebihan yang dipicu oleh HBV. Terjadinya hepatoma oleh karena HBV bisa langsung terjadi akibat terpajan agen onkogenik seperti aflatoksin dan tidak didahului oleh proses sirosis hati (Budihusodo, 2009).
2. Virus Hepatitis C (HCV)
Pada negara dengan infeksi HBV yang tinggi ternyata dijumpai prevalensi anti-HCV jauh lebih tinggi pada penderita hepatoma dengan HBsAg negatif daripada HBsAg positif. Hal ini menegaskan bahwa HCV berperan dalam terjadinya hepatoma pada pasien yang bukan pengidap HBV. Pada pasien dengan anti-HCV positif, interval saat transfusi dan terjadi hepatoma mencapai 29 tahun. Patogenesis dikaitkan dengan proses nekroinflamasi kronik dan sirosis hepar yang menyebabkan HCV menjadi hepatoma (Budihusodo, 2009).
3. Sirosis Hati
80% kasus penyebab terjadinya hepatoma disebabkan oleh sirosis hati. Hepatoma merupakan penyebab kematian tersering pada SH. Pada penelitian yang dilakukan ditemukan 60-80% dari SH makronodular dan 3-10% dari SH mikronodular ditemukan hepatoma. Hal yang sering mengakibatkan terjadinya hepatoma pada SH adalah berjenis kelamin laki-laki, peningkatan AFP serum, beratnya penyakit serta tingginya aktifitas proliferasi sel hati (Budihusodo, 2009).
4. Aflatoksin
Aflatoksin B1 (AFB1) adalah mikotoksin yang diproduksi oleh jamur Aspergilus flavus dan Aspergilus parasiticus. AFB1 bersifat karsinogen. Metabolit AFB1 yaitu AFB 1-2-3-epoksid adalah karsinogen utama yang dapat mengikat DNA maupun RNA. Salah satu kemampuan hepatokarsinogenesis nya induksi oleh AFB1 yang menyebabkan mutasi
11
pada kodon 249 dari gen supresor tumor p53. Penelitian yang dilakukan di beberapa negara dengan menggunakan biomarker ini menunjukkan adanya hubungan antara aflatoksin dalam makanan dengan morbiditas dan mortalitas hepatoma. Risiko relatif yang ditimbulkan dengan aflatoksin saja adalah 3,4, infeksi HBV kronik resiko relatif 7, dan meningkat menjadi 59 bila disertai dengan kebiasaan mengkonsumsi makanan mengandung aflatoksin (Budihusodo, 2009).
5. Obesitas
Menurut penelitian yang dilakukan di Amerika, terjadi peningkatan angka mortalitas sebesar lima kali pada kelompok inividu yang menderita obesitas (Indeks Masa Tubuh: IMT 35-40Kg/m2) dibandingkan dengan kelompok individu dengan IMT normal. Hal ini dihubungkan dengan obesitas merupakan faktor resiko non-alcoholic fatty liver disease (NAFDL), khususnya non-alcoholic steatohepatits (NASH) yang selanjutnya menjadi sirosis dan berkembang menjadi hepatoma (Budihusodo, 2009).
2.3.4. Patogenesis
Inflamasi, nekrosis, fibrosis dan regenerasi yang mengakibatkan terjadinya sirosis merupakan penyebab terjadinya hepatoma. Pada pasien dengan HBV, di hepar tidak hanya terjadi sirosis, fibrosis juga terjadi. Dengan kontras, pasien HCV kebanyakan memiliki gambaran sirosis. Perbedaan ini terletak bahwa pada HBV DNA virus bergabung dengan genom penderita dan akan menghasilkan suatu protein HBV X yang akan menjadi kunci dari perkembangan hepatoma. Pada HCV RNA virus ini akan bereplikasi di sitoplasma sel dan tidak menyerang DNA penderita (Cicalese, 2014).
12
Gambar 2.4. Patobiologi Hepatoma ( Cicalese, 2014).
Beberapa analisis mengatakan bahwa genetik juga berperan dalam terjadinya hepatoma. Beberapa gen seperti p53, PIKCA, dan β-catenin merupakan gen yang paling sering mengalami mutasi pada pasien dengan hepatoma. Penelitian lebih lanjut dibutuhkan untuk mengetahui proses mana yang terganggu dan mengakibatkan pembelahan sel yang tidak terkontrol pada hepatoma. Dua jalur yang terlibat pada differensiasi sel hepar menjadi ganas yaitu Wnt-β-catenin dan Hedgehog. Peningkatan sinyal regulasi dari WNT akan menyebabkan preneoplasma adenoma dengan rasio yang lebih besar utnuk berubah menjadi ganas (Cicalese, 2014).
Studi mengenai mutasi inaktif pada remodeling kromatin gen ARID2 pada 4 subtipe utama hepatoma telah terbukti. Sebanyak 18,2% pasien dengan hepatoma yang disebabkan HCV di Amerika Serikat terdapat mutasi ARID2 yang membuktikan bahwa ARID2 merupakan suatu suatu supresor gen tumor yang telah mengalami mutasi pada hepatoma (Cicalese, 2014).
Berbagai bentuk nodul yang ditemukan pada sirosis hati, seperti displasia dan regenerasi nodul, belum dijumpai penjelasan yang pasti mengenai bagaimana nodul tersebut kemudian bisa berkembang menjadi suatu hepatoma. Beberapa studi menyatakan bahwa hepatoma berkembang
13
dari stem sel hepar yang mengalami injuri akibat proses inflamasi kronis akibat virus, yang nantinya akan membentuk sel displasia kecil akan terus berkembang bersama dengan stem sel (Cicalese, 2014).
1. Patogenesis Hepatitis B Menjadi Hepatoma
HBV dapat menyebabkan kanker hati baik melalui jalur langsung maupun tidak langsung. Hal ini terjadi saat HBV yang secara kronis terus menerus mengakibatkan nekroinflamasi pada sel hapatosit, yang mengakibatkan tunover sel hepar terus menerus terjadi. Efek lebih lanjut yang timbul berupa akumulasi dari mutasi pada genom yang terdapat di hepar, yang akan mengekspansi klonal dan menjadi keganasan. HBV merupakan kelompok virus DNA, yang dalam perjalanannya menjadi hepatoma dapat langsung mempengaruhi DNA penderita (Fung, 2009)
Saat DNA dari HBV sudah berintegrasi dengan DNA penderita, maka akan mengakibatkan terjadinya duplikasi, delesi, amplifikasi dan translokasi yang mengakibatkan ketidakstabilan pada kromosom, pada fase inilah transformasi menjadi suatu keganasan dimulai. HBV dapat bergabung bersama gen yang bertanggung jawab untuk proliferasi dan differensiasi del hepar, seperti gen telomerase yaitu MAPK1 dan pengatur proliferasi sel yaitu gen cycline A, dan gen yang mengatur kelangsungan hidup sel yaitu gen pada tumor nekrosi faktor 1 (Fung, 2009).
Dari semua gen HBV , gen HBX merupakan gen yang paling berhubungan dengan terjadinya hepatokarsinogenitas terkait HBV, dan gen yang paling umum terintegrasi . Lebih dari 95 % pasien dengan sirosis berkaitan dengan HBV dan displasia positif untuk HBX , dan HBX dinyatakan dalam 70 % dari pasien hepatoma yang disebabkan HBV . Mekanisme yang tepat yang dapat HBX menginduksi pengembangan HCC masih belum diketahui sepenuhnya. HBX dapat mengganggu hepatosit dalam sistem
14
perbaikan DNA dan mengendalikan elemen proliferasi sel . Selain itu, HBX juga dapat berikatan dengan p53 , yang menginhibisi p53 dan memicu terjadinya apoptosis (Fung, 2009).
2. Patogenesis Hepatitis C Menjadi Hepatoma
HCV adalah virus RNA untai positif yang mengandung sekitar 9500 nukleotida .Tidak seperti HBV , HCV tidak memiliki aktivitas transkripsi , oleh karena itu HCV tidak berintegrasi ke dalam DNA inang . HCV bereplikasi didalam sel melalui sitoplasma. hipotesis utama untuk HCV karsinogenesis adalah bahwa hal itu terjadi melalui jalur tidak langsung melalui efek peradangan kronis dan cedera pada sel hepar. Hal ini dapat mekanisme utama hepatokarsinogenesis terjadinya hepatoma disebabkan HCV . Hal ini didukung dengan fakta bahwa setiap terjadinya sirosis hampir dapat dipastikan pertanda untuk terjadinya hepatoma (Fung, 2009).
Berbagai protein HCV telah dilaporkan memiliki peran dalam pengembangan HCC . Dalam studi eksperimental yang melibatkan sel hewan menunjukkan bahwa Protein inti HCV terlibat dalam perakitan partikel virus dan generasi lengkap virion. Namun, protein inti juga terlibat dalam signaling sel, aktivasi transkripsi, apoptosis, metabolisme lipid dan transformasi . Dalam model tikus transgenik, HCV protein inti telah terbukti menginduksi HCC, meskipun Mekanisme yang tepat dimana itu jadi masih belum jelas .Salah satu mekanisme potensial termasuk induksi stres oksidatif. Protein inti HCV telah terbukti menginduksi spesies oksigen reaktif dalam ketiadaan peradangan. stres oksidatif dapat menurunkan proses metabolisme dalam mitokondria, dengan penurunan mikrosomal trigliserida mentransfer aktivitas protein, sehingga dapat berkembang menjadi steatosis. Protein inti HCV
15
juga telah terbukti mempengaruhi modulasi produk gen seluler dan beberapa jalur regulasi seluler yang terlibat dalam proliferasi sel, kontrol siklus sel dan pembentukan tumor. Inti HCV dapat mengikat protein p53 dan PRB protein supresor tumor, memodulasi ekspresi p21 / Waf, yang terlibat dalam kontrol siklus sel, dan berinteraksi dengan sinyal sitoplasma molekul transduksi untuk mengatur transkripsi (Fung, 2009).
Terkait dengan penjelasan diatas hubungan antara HCV dan hepatoma cenderung terjadi akibat hasil dari kombinasi efek tidak langsung antara HCV pada hepatocarcinogenesis dan efek tidak langsung dari terjadinya sirosis ( Fung, 2009).