BAB II TINJAUAN PUSTAKA
2.5 Alginat
2.5.2 Sifat dan kegunaan alginat
Asam alginat diekstraksi dari ganggang coklat dan dinetralisasikan dengan natrium bikarbonat untuk membentuk natrium alginat. Asam alginat tidak dapat larut dalam air dan secara umum pada industri untuk melarutkannya dilakukan dengan penambahan natrium ataupun kalsium (Morris, dkk., 1980).
Kegunaan dari alginat didasarkan pada 3 sifat utamanya adalah: Kemampuan untuk larut dalam air serta meningkatkan viskositas larutan. Kemampuannya untuk membentuk gel.
Kemampuannya membuat film (natrium alginat) serta serat (kalsium alginat). Dengan kemampuan alginat yang dapat membentuk gel, sehingga banyak digunakan untuk berbagai aplikasi industri, termasuk makanan dan obat-obatan. Dalam beberapa tahun terakhir penelitian tentang alginat sebagian besar bergeser ke arah aplikasi biomedis (Andersen, dkk., 2012). Alginat banyak digunakan untuk keperluan medis, antara lain untuk bahan memperbaiki dan regenerasi jaringan seperti pembuluh darah, kulit, tulang rawan, ikatan sendi, sistem penyampaian obat dan beberapa formulasi pencegahan terjadinya refluks gastroesofageal. Hal ini disebabkan karena sifatnya yang biodegradable dan
biocompatible, antibakteri, nontoksik, dan tidak menyebabkan alergi. Dalam memperbaiki jaringan dan organ-organ yang rusak alginat semakin banyak digunakan dalam berbagai bentuk fisik antara lain larutan, dispersi, gel, serat dan lain-lain (Sun dan Huaping, 2013).
Sediaan alginat akan menyebar di dalam lambung dan melepaskan obat-obat yang tergabung, ke dinding lambung dengan kemampuan menyebar lebih baik daripada
isi lumen lambung dengan pembentukan jel pada permukaan (Tonnesen dan Jan, 2002).
2.5.2.1 Natrium alginat pada pengobatan ulkus lambung
Natrium alginat menutupi/melapisi lesi, mencegah kerja merusak dari pepsin dan asam hidroklorida, dan melindungi permukaan mukosa daluran pencernaan bagian atas. Studi juga menerangkan bahwa natrium alginat meningkatkan produksi heksosamin lambung pada ulkus lambung tikus yang disebabkan oleh asam hidroklorida. Saat ini, ditegaskan efek natrium alginat pada ulkus lambung yang diinduksi dengan indometasin, dan perlindungan tambahan pada kerusakan usus halus yang diakibatkan oleh indometasin, gejala anemia, mengurangi panjang usus halus, meningkatkan respon inlamasi, dan tekanan oksidasi di usus halus telah diamati. Pada study baru-baru ini, natrium alginat juga menghambat penurunan kadar hemoglobin yang disebabkan oleh indometasin, padahal rebamipid menunjukkan efek yang tidak signifikan. Sebab itu, kami menegaskan bahwa natrium alginat mendatangkan efek mukoprotektif dan efek menhentikan perdarahan di saluran pencernaan bagian bawah dan juga efek perlindungan pada lambung. Natrium alginat mengurangi lebar ulkus yang diinduksi dengan indometasin dan aktivitas myeloperoxidase pada lambung dan usus. Natrium alginat mencegah peningkatan permeabilitas mikrovaskular, jumlah dismutasi superoksida, aktivitas glutation peroksidase dan aktivitas katalase pada cedera usus halus oleh induksi indometasin. Natrium alginat juga mencegah pengurangan sel darah merah dan sel darah putih pada cedera usus halus oleh induksi indometasin. Terlebih lagi, natrium alginat menekan penipisan mukus yang disebabkan oleh indometasin dan menghambat perembesan enterobakteria
ke dalam usus halus. Natrium alginat memperbaiki cedera saluran cerna yang diinduksi oleh obat-obat antiinflamasi nonsteroid dengan cara menghilangkan bakteri-bakteri (Yamamoto, dkk., 2014).
Pada lambung, natrium alginat meningkatkan kadar heksosamin, yaitu glikoprotein pada mukus lambung. Satoh et al melaporkaan bahwa makanan yang mengandung serat pangan larut, memperbaiki lesi usus yang disebabkan oleh indometasin. Mereka melaporkan hubungan yang kuat antara viskositas dan sifat mukoprotektif dari serat pangan larut. Natrium alginat dengan molekul kecil juga mencegah cedera usus halus, tetapi tidak dengan CMC-Na. Maka dari itu, kami menegaskan bahwa efek protektif dari natrium alginat tidak tetgantung pada viskositasnya. Barcelo dkk (2000) juga melaporkan bahwa natrium alginat meningkatkan sekresi mucin, tetapi selulosa tidak, pada kolon tikus. Mereka melaporkan bahwa asam glukoronat dan asam galakturonat juga meningkatkan jumlah mucin dan ditunjukkan bahwa asam uronat, yang merupakan gugus utama pada natrium alginat, memainkan peranaan penting dalam sekresi mukus. Hasil penelitian menegaskan bahwa efek terapetik dari natrium alginat tidak tergantung pada viskositas. Oleh karena itu, natrium alginat dapat menjadi pengobatan efektif untuk ulkus lambung yang disebabkan oleh NSAIDs dan cedera mukosa usus (Yamamoto, dkk., 2014).
2.6 Omeprazol 2.6.1 Uraian bahan
Rumus bangun : Omeprazol
Gambar 2.8 Rumus bangun omeprazol (Brunton, dkk., 2008). Rumus molekul : C17H19N3O3S
Berat molekul : 345,42
Sinonim : 5 - Metoksi – 2 - [[(4-metoksi-3,5-dimetil-2 piridinil) metil] sulfinil] benzimidazol [73590-58-6]
Omeprazol mengandung tidak kurang dari 98,0% dan tidak lebih dari 102,0% C17H19N3O3S, dihitung terhadap zat yang telah dikeringkan.
Pemerian : Serbuk putih hampir putih, melebur pada suhu 150° hingga 160° disertai penguraian.
Kelarutan : Larut dalam diklorometan, agak sukar larut dalam metanol dan dalam etanol, sangat sukar larut dalam air.
Wadah dan penyimpanan : Simpan di tempat dingin, dalam wadah tertutup rapat dan terlindung dari cahaya (Ditjen Binfar dan Alkes RI, 2013).
Penghambat pompa proton merupakan penghambat sekresi asam lambung lebih kuat dari AH2. Obat ini bekerja di proses terakhir produksi asam lambung, lebih distal dari AMP. Saat ini yang digunakan di klinik adalah omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, rabeprazol dan pantoprazol. Perbedaan antara kelima sediaan tersebut adalah pada substitusi di cincin piridin dan/atau benzimidazol. Omeprazol adalah campuran rasemik isomer R dan S. Esomeprazol adalah isomer S omeprazol (S- omeprazol) yang mengalami eliminasi lebih lambat dari R-omeprazol (Tanu, 2007).
2.6.2 Farmakodinamik
Penghambat pompa proton adalah suatu prodrug yang membutuhkan suasana asam untuk aktivasinya. Setelah diabsorpsi dan masuk ke sirkulasi sistemik obat ini akan berdifusi ke sel parietal lambung, terkumpul di kanalikuli sekretoar dan mengalami aktivasi disitu menjadi bentuk sulfonamid tetrasiklik. Bentuk aktif ini berikatan dengan gugus sulfuhidril enzim H+, K+, ATPase (enzim ini dikenal sebagai pompa proton) dan berada di membran apikal sel parietal. Ikatan ini menyebabkan terjadinya penghambatan enzim tersebut. Produksi asam lambung terhenti 80% s/d 95%, setelah penghambatan pompa proton tersebut (Tanu, 2007).
Regulasi fisiologis dan farmakologi dari sekresi asam: basis terapi gangguan asam dapat dilihat pada Gambar 2.9 di bawah ini.
Gambar 2.9 Regulasi fisiologis dan farmakologi dari sekresi asam: basis terapi gangguan asam.
Keterangan: Menunjukkan interaksi antara sel enterochromaffin-like (ECL) yang mensekresikan histamin, sel parietal yang mensekresikan asam, dan sel epitel permukaan yang mensekresikan mukus dan bikarbonat yang bersifat sitoprotektif. Jalur fisiologis, ditunjukkan dengan garis hitam, dapat bersifat stimulasi (+) atau penghambatan (-). 1 dan 3 menandakan kemungkinan masukan dari postganglion serabut saraf kolinergik, sedangkan 2 menunjukkan masukan dari nervus vagus. Sifat agonis dan masing-masing reseptor membrannya yaitu : reseptor asetilkolin (Ach), muskarinik (M), dan nikotinik (N); gastrin, reseptor kolesitokinin 2 (CCK2); histamin (HIST), reseptor H2; dan prostaglandin E2 (PGE2), reseptor EP3. Aksi obat ditunjukkan dengan garis terpisah. X yang berwarna biru menunjukkan target antagonis. Tulisan berwarna biru menunjukkan obat-obat yang mengobati gangguan asam lambung. NSAIDs adalah obat-obat yang bersifat ulserogenik (Brunton, dkk., 2008).
Tahap akhir sekresi ion hidrogen oleh sel parietal dicapai dengan enzim (H+, K+ - ATPase) yang membantu sebagai pompa proton, yang menukarkan hidrogen dengan kalium. H+, K+ - ATPase terletak pada membran apikal dan aparatus tubulovesikular sel parietal. Permukaan luminal enzim transmembran
tidak terlindung dari pH asam luminal lambung. Omeprazol, suatu inhibitor khas dari H+, K+ - ATPase sel parietal, telah terbukti luar biasa kuatnya dalam mengurangi sekresi asam lambung. Omeprazol, suatu benzimidazol yang disubtitusikan mengikat pada H+, K+ - ATPase, secara tidak reversibel menginaktifkan enzim itu. Omeprazol suatu basa lemah, ialah suatu prodrug yang menjadi terkonsentrasi dalam lingkungan asam (di bawah pH 4) menghasilkan ikatan gugus sulfur aktif yang membentuk disulfida kovalen dengan H+, K+ - ATPase, dengan demikian mendenaturasikan dan menginaktifkan enzim itu. Omeprazol selengkapnya memblokir sekresi hambatan sekresi asam basal dan asam yang dirangsang. Obat ini menghasilkan penghambatan sekresi asam lambung, dengan sembuhnya sekresi asam yang memerlukan sintesis enzim baru. Efek maksimum omeprazol terjadi dalam 2 jam, dengan 50% penghambatan maksimum pada 24 jam dan lamanya penghambatan yang bertahan selama 72 jam. Dengan penentuan dosis sekali sehari dicapai suatu efek datar (plateau) setelah 4 hari, dan setelah tidak dilanjutkan, aktivitas sekresi asam lambung kembali secara berangsur-angsur pada 3 sampai 5 hari (Isselbacher, 2000).
Penghambatan enzim H+, K+, ATPase (pompa proton) oleh omeprazol dan perubahan omeprazol menjadi sulfenamida dalam kanakuli sekretoar sel parietal dapat dilihat pada Gambar 2.10 berikut ini.
Gambar 2.10 A. Penghambat enzim H+, K+, ATPase (pompa proton); B. Perubahan omeprazol menjadi sulfenamida dalam kanakuli sekretoar sel parietal.
Keterangan: Sulfenamida berikatan secara kovalen dengan gugus sulfuhidril pada pompa proton, dengan demikian dapat menghambat aktivitasnya secara irreversibel. Tiga penghambat pompa proton lainnya mengalami perubahan yang sama (Brunton, dkk., 2008). Penghambatan berlangsung lama antara 24-48 jam dan dapat menurunkan sekresi asam lambung basal atau akibat stimulasi, lepas dari jenis perangsangan histamin, asetilkolin atau gastrin. Hambatan ini sifatnya ireversibel, produksi asam baru dapat kembali setelah 3-4 hari pengobatan dihentikan (Tanu, 2007). 2.6.3 Farmakokinetik
Penghambat pompa proton sebaiknya diberikan dalam sediaan salut enterik untuk mencegah degradasi zat aktif tersebut dalam suasana asam. Sediaan ini tidak mengalami aktivasi di lambung sehingga bioavailabilitasnya lebih baik. Tablet yang pecah di lambung mengalami aktivasi lalu terikat pada berbagai gugus sulfuhidril mukus dan makanan. Bioavailabilitasnya akan menurun sampai dengan 50% karena pengaruh makanan. Oleh sebab itu sebaiknya diberikan 30
menit sebelum makan. Obat ini mempunyai masalah bioavailabilitas, formulasi berbeda memperlihatkan presentasi jumlah absorpsi yang bervariasi luas. Bioavailabilitas tablet yang bukan salut enterik meningkat dalam 5-7 hari, ini dapat dijelaskan dengan berkurangnya produksi asam lambung setalah obat bekerja. Obat ini dimetabolisme di hati oleh sitokrom P450
(CYP) terutama CYP2C19 dan CYP3A4 (Tanu, 2007). 2.6.4 Indikasi
Indikasi penghambat pompa proton sama dengan AH2 yaitu pada penyakit peptik. Terhadap sindrom Zolinger-Ellison, obat ini dapat menekan produksi asam lambung lebih baik dari AH2 pada dosis yang efek sampingnya tidak terlalu mengganggu (Tanu, 2007).
2.6.5 Efek samping
Efek samping yang umum terjadi adalah mual, nyeri perut, konstipasi, flatulence, dan diare. Dilaporkan pula terjadi myopati subakut, artralgia, sakit kepala dan ruam kulit. Keadaan hipergastrinemia lebih sering terjadi dan lebih berat pada penggunaan PPI dibandingkan dengan H2 antagonis. Sebesar 5-10% pasien yang menggunakan PPI secara kronik level gastrinnya meningkat sampai >500 ng/L. Keadaan hipergastrinemia ini dapat menyebabkan rebound
hipersekresi asam lambung pada penghentian terapi PPI yang akibatnya dapat menginduksi tumor gastrointestinal (Tanu, 2007).
2.6.6 Interaksi obat
PPI dapat mempengaruhi eliminasi beberapa obat yang mempunyai jalur metabolisme yang sama dengannya antara lain warfarin (esomeprazol, lansoprazol,
omeprazol dan rabeprazol), diazepam (esomeprazol, omeprazol) dan siklosporin (omeprazol dan rabeprazol). Di antara PPI hanya omeprazol yang dapat menghambat aktivitas enzim CYP2C19 (sehingga menurunkan klirens disulfiram, fenitoin dan beberapa obat lain yang dimetabolisme oleh enzim tersebut) serta menginduksi CYP1A2 (sehingga meningkatkan klirens imipramin, beberapa obat antipsikotik, takrin dan teofilin) (Tanu, 2007).