TINJAUAN PUSTAKA 2.1. Disolusi
2. Sistem Matriks
Sistem matriks terdiri atas zat aktif yang terdispersi homogen dalam keseluruhan matriks polimer. Dalam model ini, zat aktif yang ada dalam lapisan luar yang terpajan larutan tangas (bathing solution) mula-mula terlarut dan kemudian terdifusi (menyebar) keluar matriks. Selanjutnya, antarmuka larutan tangas dan zat aktif padat bergerak ke arah bagian dalam. Supaya sistem difusi terkendali, laju disolusi partikel-partikel zat aktif di dalam matriks harus jauh lebih cepat daripada laju difusi zat aktif terlarut meninggalkan matriks (Gennaro, 2000 dalan Siregar, 2008).
Persamaan yang telah diuraikan oleh higuchi menjelaskan kecepatan pelepasan zat aktif yang terdispersi dalam suatu sistem matriks inert.
...(2.4)
dM = Perubahan jumlah zat aktif yang dilepaskan per satuan luas
Dh = Perubahan ketebalan daerah (zona) matriks yang tidak mengandung zat aktif lagi (telah dikosongkan)
Co = Jumlah total zat aktif di dalam satu satuan volume matriks
2.3.3.2. Sistem Disolusi Terkendali
Sistem disolusi terkendali dapat dibuat menjadi sistem lepas lambat dengan cara membentuk lapisan-lapisan zat aktif yang disalut dengan lapisan pengendali kecepatan, suatu pengantaran yang berirama teratur (berdenyut) dapat dicapai. Jika lapisan sebelah luar dengan cepat melepaskan dosis bolus zat aktif, konsentrasi awal zat aktif dalam tubuh dapat ditetapkan dengan cepat sebelum waktu denyut selanjutnya. Walaupun bukan merupakan sistem pelepasan terkendali yang sesungguhnya, sistem ini dapat menghasilkan efek biologis yang mirip. Metode pilihan yang dapat digunakan adalah dengan memberikan zat aktif sebagai sekelompok butiran obat yang mempunyai ketebalan salut yang berbeda-beda. Karena butiran obat mempunyai ketebalan salut yang berbeda, pelepsan zat aktif akan terjadi secara bertahap. Butiran obat yang memiliki ketebalan salut paling tipis akan menjadi dosis awal. Pemeliharaan konsentrasi zat aktif untuk waktu berikutnya dicapai melalui pelepasan zat aktif dari salut yang lebih tebal (Gennaro, 2000 dalam Siregar, 2008).
2.3.3.3. Bioerodibel dan Kombinasi Sistem Difusi dan Disolusi
Mekanisme pelepasan zat aktif dari silinder, sferik, dan lempeng erodibel yang sederhana telah diuraikan oleh Hopfenberg. Persamaan sederhana berikut menjelaskan pelepsan zat aktif dari ketiga sistem erodibel (Gennaro, 2000 dalam Siregar, 2008).
...(2.5)
n = 3 untuk sferik, n = 2 untuk silinder, dan n = 1 untuk lempeng. Radius sferik atau silinder atau setengah dari tinggi lempeng dinyatakan oleh a. Mt adalah massa zat aktif yang dilepaskan pada waktu t; M adalah massa yang dilepaskan pada waktu tidak terbatas.
Tipe ketiga dari sistem ini adalah sistem yang menggunakan kombinasi difusi dan disolusi sebagai matriks menggelembung terkendali. Pada tipe ini, zat aktif terlarut dalam polimer dan terjadi penggelembungan polimer. Hal ini menyebabkan air dapat masuk dan zat aktif terdisolusi dan kemudian berdifusi keluar matriks yang menggelembung. Oleh karena itu, kecepatan pelepasan dalam
sistem ini sangat bergantung pada kecepatan penggelembungan polimer; dengan demikian, reformulasi pembawa umumnya tidak diperlukan untuk zat aktif yang berbeda. Sistem ini biasanya meminimalkan efek peningkatan konsentrasi tiba-tiba karena polimer harus menggelembung terlebih dahulu barulah pelepasan zat aktif dapat terjadi (Gennaro, 2000 dalan Siregar, 2008).
2.3.3.4. Sistem Osmotik Terkendali
Dalam sistem ini, tekanan osmotik memberikan gaya penggerak untuk menimbulkan pelepasan zat aktif yang terkendali. Apabila sistem ini terpajan pada air atau cairan tubuh tertentu, air akan mengalir ke dalam tablet karena adanya perbedaan tekanan osmotik. Kecepatan aliran air ke dalam sistem, dV/dt dapat ditunjukkan sebagai berikut (Gennaro, 2000 dalan Siregar, 2008) :
...(2.6)
k = Permeabilitas membran A = Luas permukaan
h = Ketebalan
∆π = Perbedaan tekanan osmotik ∆P = Perbedaan tekanan hidrostatik
2.3.3.5. Sistem Pertukaran Ion
Sistem pertukaran ion umumnya menggunakan resin yang terdiri atas polimer taut silang yang tidak larut dalam air. Polimer ini mengandung gugus fungsional pembentuk garam dalam posisi berulang pada rantai polimer. Zat aktif terikat pada resin dan dilepaskan melalui pertukaran dengan ion bermuatan yang sesuai dalam suatu kontak dengan kelompok penukar ion (Gennaro, 2000 dalan Siregar, 2008).
Resin+-zat aktif- + X- Resin+-X- + Zat aktif- Resin--zat aktif+ + Y+ Resin—Y+ + Zat aktif+
X- dan Y+ adalah ion-ion dalam saluran cerna. Zat aktif bebas kemudian berdifusi keluar dari resin. Kompleks resin-zat aktif dibuat dengan salah satu cara berikut, yaitu pemajanan resin terhadap zat aktif secara berulang di dalam suatu
kolom kromatografi atau kontak diperlama dalam larutan (Gennaro, 2000 dalan Siregar, 2008).
Kecepatan zat aktif berdifusi keluar resin sangat dipengaruhi oleh area difusi, panjang lorong difusi, dan kekakuan resin, yang merupakan fungsi dari jumlah zat taut-silang yang digunakan untuk membuat resin (Gennaro, 2000 dalan Siregar, 2008).
2.4. Kinetika Pelepasan Obat
Kinetika pelepasan zat aktif dari suatu sediaan yang pelepasannya dimodifikasi dapat diperoleh dengan menggunkan persamaan Higuchi, orde nol, orde satu, dan Korsmeyer-Peppas. Berikut rangkuman rumus keempat model matematika (Tabel 2.1) tersebut beserta penjelasannya, yaitu :
Tabel 2.4. Rumus perhitungan kinetika pelepasan obat
Persamaan y= a + bx
Orde nol Qt/Qo=k0.t
Orde satu Ln Qt/Qo=k1.t
Higuchi Qt/Qo=kH.t1/2
Korsmeyer-Peppas Ln Qt/Qo=n ln t + ln k
[Sumber : Koester, Ortega, Mayotga, dan Bassani, 2004 dalam Mariyam, 2011
Keterangan : Qt/Qo = Fraksi obat yang dilepaskan pada waktu t
Ko, k1, kH, k = Konstanta pelepasan obat
n = Eksponen difusi obat 2.4.1.1. Kinetika Pelepasan Orde Nol
Kinetika pelepasan orde nol dapat digunakan untuk menggambarkan disolusi obat dari beberapa tipe bentuk sediaan pelepasan termodifikasi seperti sistem penghantaran transdermal, tablet matriks dengan kelarutan yang rendah, sistem salut, sistem osmotik dan lain-lain. Bentuk sediaan yang mengikuti kinetika orde nol melepaskan jumlah obat yang sama setiap waktu dan merupakan pelepasan obat yang ideal untuk mencapai kerja farmakologi yang diperpanjang (Varelas et al., 1995 dalam Mariyam, 2011).
2.4.1.2. Kinetika Pelepasan Orde Satu
Kinetika ini menggambarkan sistem dimana pelepasan zat aktif bergantung pada konsentrasi zat aktif di dalamnya.
2.4.1.3. Kinetika Pelepasan Model Higuchi
Menurut model ini, pelepasan obat dari suatu matriks yang tidak larut berbanding langsung dengan akar waktu dan berdasarkan difusi fickian, diartikan bahwa pelepasan zat aktif dipengaruhi oleh waktu. Semakin lama, zat aktif akan dilepaskan dengan kecepatan yang rendah. Hal tersebut disebabkan jarak difusi zat aktif semakin panjang (Banakar, 1992 dalam Mariyam, 2011).
2.4.1.4. Kinetika Pelepasan Model Korsmeyer-Peppas
Pada persamaan Korsmeyer-Peppas, harus diperhatikan nilai n (eksponen pelepasan) yang menggambarkan mekanisme pelepasan. Untuk sediaan dengan matriks silindris seperti tablet, hubungan n dengan mekanisme pelepasan obat dapat dilihat pada Tabel 2.2.
Tabel 2.5. Hubungan eksponen pelepasan n dengan mekanisme pelepasan obat pada model persamaan Korsmeyer-Peppas
[Sumber : Shoaib, Merchany, Tazeen, dan Yousuf, 2006 dalam Mariyam, 2011]
Kinetika Korsmeyer-Peppas bergantung nilai n. Untuk tablet dengan matriks silindris, jika nilai n<0,45 maka pelepasan obat terjadi berdasarkan mekanisme difusi Fickian. Akan tetapi jika 0,45<n<0,89 maka pelepasan obat berdasarkan difusi non-Fickian atau anomali, yang menggambarkan pelepasan obat dikendalikan oleh gabungan mekanisme difusi dan erosi. Jika n= 0,89 maka mekanisme pelepasan obat mengikuti orde nol atau disebut juga mekanisme case II transport, yang menggambarkan pelepasan obat terjadi akibat erosi polimer matriks. Jika n>0,89 maka mekanisme pelepasan obat disebut dengan mekanisme
n (eksponen pelepasan) Mekanisme Pelepasan
< 0,45 Fickian diffusion
0,45 < n < 0,89 Anomalous (non-fickian) transport >0,89 Super case-II-Transport
super case II transport (Shoaib, Merchant, Tazeen, dan Yousuf, 2006 dalam Mariyam, 2011).
2.5. Spektrofotometer UV-Vis
Spektrofotometer yang sesuai untuk pengukuran di daerah spektrum ultraviolet dan sinar tampak terdiri atas suatu sistem optik dengan kemampuan menghasilkan sinar monokromatis dalam jangkauan panjang gelombang 200-800 nm. Spektrofotometer terdiri atas kompenen yang meliputi sumber sinar, monokromator, dan sistem optik (Gandjar dan Abdul, 2007).
1. Sumber sinar : lampu dueterium digunakan untuk daerah UV pada panjang gelombang dari 190-350 nm, sementara lampu halogen kuarsa atau lampu tungsten digunakan untuk daerah visibel (pada panjang gelombang anatar 350-900 nm) (Gandjar dan Abdul, 2007).
2. Monokromator : digunakan untuk mendispersikan sinar ke dalam komponen-komponen panjang gelombangnya yang selanjutnya akan dipilih oleh celah. Monokromator berputar sedemikian rupa sehingga kisaran panjang gelobang dilewatkan pada sampel sebagai scan instrumen melewati spektrum (Gandjar dan Abdul, 2007).
3. Optik-optik : dapat didesain untuk memecah sumber sinar sehingga sumber sinar melewati dua kompartemen, dan sebagaimana dalam spektrofotometer berkas ganda (double beam), suatu larutan blanko dapat digunakan dalam satu kompartemen untuk mengkoreksi pembacaan atau spektrum sampel. Blanko yang paling sering digunakan adalah pelarut yang digunakan untuk melarutkan sampel (Gandjar dan Abdul, 2007).
2.6. Diltiazem Hidroklorida
Gambar 2.3. Struktur kimia diltiazem hidroklorida Sumber : British Pharmacopeia, 2009
Diltiazem merupakan golongan benzotiazepin penghambat kanal kalsium dan termasuk antiaritmia kelas IV. Diltiazem merupakan vasodilator koroner dan kapiler dengan aktivitas inotropik negatif yang terbatas. Diltiazem menghambat konduksi jantung, khususnya pada nosus sino-atrial dan atrioventrikular (Sweetman, 2009).
Diltiazem hidroklorida diberikan secara oral untuk terapi angina pektoris dan hipertensi dan tersedia dalam beberapa formulasi untuk dosis sekali, dua kali dan tiga kali sehari. Pada bebera negara tersedia dalam bentuk intravena yang digunakan untuk penanganan berbagai kondisi aritmia jantung (fibrilasi atrial atau takikardia supraventrikular proksimal). Dilatiazem hidroklorida juga digunakan secara topikal untuk penanganan anal fissure (Sweetman, 2009).
Diltiazem hidroklorida memiliki bobot molekul 450,98 dan rumus molekul C22H26N2O4S.HCl, serta memiliki nama kimia sebagai berikut : (+) -5 - [2-(Dimetilamino)etil]- cis-2, 3- dihidro-3- hidroksi- 2- (p-metoksifenil)- 1,5- benzo tiazepin- 4(5H)- on asetat (ester) monohidroklorida. Diltiazem HCl berupa serbuk hablur kecil putih, tidak berbau, melebur pada suhu 2100C disertai peruraian, mudah larut dalam kloroform, metanol, air dan asam; agak sukar larut dalam etanol mutlak dan tidak larut dalam eter (Departemen Kesehatan RI, 2014).
Diltiazem diabsorpi hampir sempurna di saluran gastrointestinal setelah pemberian oral, tetapi mengalami first-pass hepatic metabolism yang ekstensif. Metabolisme yang ekstensif pada hati utamanya oleh isoenzim sitokrom P450 CYP3A4. Salah satu metabolitnya, desasetildiltiazem dilaporkan memiliki 25-50% aktivitas senyawa induk. Waktu paruh diltiazem yaitu sekitar 3-5 jam, sekitar 2-4% dosis dieksresikan melalui urin dalam bentuk tak berubahnya dan sisanya dieksresikan dalam bentuk metabolitnya melalui empedu dan urin. Konsentrasi puncak plasma terjadi sekitar 3-4 jam setelah pemberian oral. Diltiazem memiliki bioavailabilitas absolut yang rendah yaitu sekitar 40% dengan variasi antar individu yang besar dan 80 % terikat dengan protein plasma (Sweetman, 2009).
METODE PENELITIAN