2.12.1 Pengertian Pioglitazone
Pioglitazone merupakan antidiabetik golongan thiazolidinedione digunakan untuk mengobati diabetes mellitus tipe 2. Pioglitazone dapat digunakan sendiri atau kombinasi dengan obat lain seperti insulin, metformin, atau sulfonilurea.
Penggunaan pioglitazone didampingi dengan diet dan olahraga yang tepat untuk membantu mengontrol kadar gula darah (Al-Majed, 2016).
Gambar 2. 6 Struktur Kimia Pioglitazone (Al-Majed, 2016)
2.12.2 Farmakologi Pioglitazone
Resistensi insulin dapat terjadi pada diabetes melitus tipe II kadar insulin tidak mengaktifkan sinyal untuk menyerap glukosa. Thiazolidinedione seperti pioglitazone adalah peroksisom sintetis yang kuat ligan proliferator-activated receptor (PPARγ) yang telah terbukti efektif dalam pengobatan diabetes. Efek penurunan glukosanya sedang dilakukan terutama melalui peningkatan sensitivitas insulin dan oleh karena itu, memfasilitasi pengambilan dan pemanfaatan glukosa.
Thiazolidinedione dapat memasuki nukleus dimana mereka terikat ke PPARγ.
PPARγ diekspresikan paling banyak dalam adiposa jaringan tetapi juga ditemukan dalam sel β pankreas, endotel vaskular, dan makrofag (Al-Majed, 2016).
Pioglitazone adalah agonis yang kuat dan sangat selektif untuk PPARγ.
Reseptor ini mengatur ekspresi lebih dari 100 gen, yang berkumpul bersama tetapi tidak identik. Selain itu, respons sekresi insulin telah terjadi dilaporkan meningkat pada subjek dengan gangguan toleransi dan tipe glukosa II diabetes, bahkan setelah peningkatan sensitivitas insulin. Kemungkinan lain mekanisme tiazolidinedion melibatkan penurunan adiposit sitokin dan hormon yang terlibat dalam patogenesis insulin perlawanan. Pioglitazone bekerja menurunkan resistensi insulin, mengaktifkan reseptor nukleus spesifik (peroxisome proliferator activated receptor gamma), yang akan meningkatkan sensitivitas insulin di hati, jaringan lemak dan sel-sel otot skeletal. Pada kasus resistensi insulin, pioglitazone menurunkan produksi glukosa hati dan meningkatkan penggunaan glukosa perifer (Al-Majed, 2016).
2.12.3 Dosis dan Cara Penggunaan Pioglitazone
Pioglitazone dapat diminum sekali sehari secara per-oral. Dosis awal yang biasa adalah (1x15mg/30 mg) po dan maksimum 45 mg/hari (po). Pioglitazone disetujui sebagai terapi tunggal dan dalam kombinasi dengan metformin, sulfonylureas, dan insulin untuk pengobatan diabetes tipe 2 (Katzung, 2018). Dosis awal pioglitazone yang direkomendasikan adalah (1x15 mg) po. Dosis dapat ditingkatkan setelah 3 sampai 4 bulan berdasarkan respon terhadap pengobatan dan efek samping. Dosis maksimum dan dosis efektif maksimum dari pioglitazone adalah (1x45 mg) po. Untuk meminimalkan penambahan berat badan dan edema, dosis efektif terendah harus digunakan. Jika efek samping terjadi dengan dosis yang lebih tinggi, dosis harus dikurangi. Dosis yang lebih rendah direkomendasikan bila
digunakan dalam kombinasi dengan insulin, dan edema serta penambahan berat badan harus dipantau dengan hati-hati (Dipiro et al, 2020).
2.12.4 Farmakokinetik Pioglitazone
Pioglitazone diserap baik dengan atau tanpa makanan, dan keduanya diikat oleh protein plasma sekitar lebih dari 99%. Pioglitazone akan melalui metabolisme di hati oleh CYP2C8 enzim dan CY3A4 dan tereliminasi bersama dengan keluarnya feses. Pioglitazone memiliki t ½ yakni 3 sampai 7 jam dengan durasi kerja antihiperglikemik kurang dari 24 jam (Dipiro et al, 2016).
Proses ADME pada pioglitazone yaitu absorpsi pioglitazone pemberian secara oral, konsentrasi puncak diperoleh setelah 2 jam pemberian. Jika obat diberikan bersama makanan, tercapainya konsentrasi puncak lebih lambat, hingga 3-4 jam setelah pemberian, tetapi hal tersebut tidak menimbulkan perubahan konsentrasi obat. Distribusi pioglitazone, rata–rata volume distribusi pioglitazone pada pemberian tunggal adalah 0,63 ± 0,41 L/kgBB. Pioglitazone dapat berikatan pada serum protein manusia terutama pada serum albumin (>99%). Metabolisme pioglitazone melalui mekanisme hidroksilasi dan oksidasi. Hasil metabolitnya sebagian diubah menjadi glukuronida atau konjugat sulfat. Metabolisme di hepar diperantarai enzim sitokrom P45p, termasuk CYP2C8 dan CYP3A4, serta enzim ekstrahepatik CYP1A1. Eliminasi pioglitazone, hasil metabolit pioglitazone diekskresikan melalui saluran empedu dan dibuang bersama feses, sekitar 15-30%
hasil metabolit ditemukan pada urine. Obat ini diekskresikan sebagai metabolit dan konjugasinya. Waktu paruh pioglitazone sekitar 3-7 jam (PUBCEM, 2020).
Konsentrasi serum total pioglitazone (pioglitazone plus aktifnya metabolit) tetap meningkat 24 jam setelah pemberian dosis sekali sehari. Stabil konsentrasi serum dari kedua pioglitazone dan total pioglitazone adalah dicapai dalam 7 hari.
Pada kondisi mapan, dua di antaranya aktif secara farmakologis metabolit pioglitazone, metabolit III (M-III) dan IV (M-IV), mencapai konsentrasi serum sama dengan atau lebih besar dari pioglitazone. Keduanya sehat relawan dan pasien dengan diabetes tipe II, terdiri dari pioglitazone sekitar 30-50% dari total konsentrasi puncak serum pioglitazone dan 20-25% dari total area di bawah kurva konsentrasi waktu serum (AUC). Konsentrasi serum maksimum (C maks), AUC, dan palung konsentrasi serum untuk pioglitazone dan total pioglitazone meningkat
secara proporsional dengan dosis (1x15 mg dan 30 mg) po. Ada yang sedikit kurang dari peningkatan proporsional untuk pioglitazone dan total pioglitazone dengan dosis (1x60 mg) po (Al-Majed, 2016).
2.12.5 Farmakodinamik Pioglitazone
Pioglitazone merupakan obat oral golongan thiazolinedione penambah sensitivitas terhadap insulin untuk terapi diabetes melitus tipe 2. Prinsip kerja pioglitazone yaitu meningkatkan sensitivitas insulin terhadap jaringan target, seperti menurunkan glukogenesis pada hati. Pioglitazone merupakan suatu agonis peroxisome proliferator activated receptor gamma (PPAR-γ) yang terdapat pada jaringan penting insulin seperti adiposa, otot skelet, dan hati. Aktivasi reseptor inti PPAR-γ mengatur transkripsi sejumlah gen responsif insulin yang terlibat dalam kontrol metabolisme glukosa dan lemak (PUBCEM, 2020).
Gambar 2. 7 Mekanisme Aksi Thiazolidinedione (Singh, 2020)
TZD mengerahkan efek antidiabetesnya meningkatkan sensitivitas insulin.
TZD membantu mengurangi resistensi insulin di otot, hati, dan jaringan adiposa.
Karena PPAR-gamma sangat terkonsentrasi di jaringan adiposa, efek pada otot dan hati tampaknya melalui pensinyalan endokrin dari adiposit. Agonis selektif reseptor inti yaitu peroxisome proliferator activated receptor gamma (PPAR-γ) yang banyak diekspresikan di sel adiposa. Obat ini berikatan dengan PPAR-γ kemudian mengaktivasi gen responsif insulin yang mengatur metabolisme lipid dan
karbohidrat. TZD membutuhkan insulin dalam kegiatan mereka, meningkatkan sensitivitas insulin, terutama di jaringan perifer. Dimediasi melalui efek pada sel adiposa, karena sedikit reseptor PPAR-γ dalam jaringan otot. Pada adiposit, diferensiasi ditingkatkan, lipolisis berkurang, dan tingkat sirkulasi adipositokin atau adipokin yang berubah, yaitu penurunan tumor necrosis factor alpha dan leptin dan peningkatan adiponektin (Singh, 2020).
2.12.6 Efektivitas Pioglitazone
Obat ini juga memiliki beberapa efek tambahan selain menurunkan glukosa.
Pioglitazone menurunkan trigliserida dan meningkatkan kolesterol high-density lipoprotein (HDL) tanpa mempengaruhi kolesterol total dan kolesterol low-density lipoprotein (LDL) (Katzung, 2018). TZD memiliki khasiat penurun glikemik yang tinggi dan mengurangi nilai HA1C sekitar 1,0% hingga 1,5% (0,010 hingga 0,015;
11 hingga 22 mmol / mol), tingkat FPG hingga 60 hingga 70 mg / dL (3,3 hingga 3,9 mmol / L) secara maksimal dosis, dan mereka memiliki daya tahan tinggi dari waktu ke waktu. Pioglitazone secara konsisten menurunkan kadar trigliserida plasma sebesar 10% hingga 20% (Dipiro et al, 2020).
Studi klinis menunjukkan bahwa pioglitazone meningkatkan sensitivitas insulin dalam resisten insulin. Pioglitazone meningkatkan respon seluler terhadap insulin, meningkatkan pembuangan glukosa yang bergantung pada insulin, dan memperbaiki disfungsional homeostasis glukosa. Pada penderita diabetes tipe 2, insulin mengalami penurunan resistensi yang dihasilkan oleh pioglitazone telah mengakibatkan penurunan glukosa plasma konsentrasi, kadar insulin plasma, dan nilai HbA1c. Berdasarkan hasil dari klinis ekstensi label terbuka, efek penurunan glukosa pioglitazone tampaknya bertahan setidaknya selama 1 tahun. Dalam uji klinis terkontrol, pioglitazone dalam kombinasi dengan sulfonilurea, metformin, atau insulin memiliki efek aditif pada kontrol glikemik (Al-Majed, 2016)
2.12.7 Interaksi Pioglitazone
Pioglitazone merupakan penginduksi lemah terhadap sitokrom P450 substrat 3A4 atau disingkat CYP3A4. Penghambat enzim P4502C8 atau disingkat CYP2C8 (seperti gemfibrozil) dapat secara signifikan meningkatkan AUC pioglitazone dan enzim penginduksi CYP2C8 (seperti rifampisin) dapat secara signifikan menurunkan AUC pioglitazone. Oleh karena itu, jika inhibitor atau
penginduksi CYP2C8 mulai diberikan atau dihentikan selama pengobatan dengan pioglitazone, akan terjadi perubahan dalam pengobatan diabetes dan dilihat berdasarkan respon klinis (Desouza, 2010).
2.12.8 Kontraindikasi Pioglitazone
TZD merupakan kontraindikasi pada pasien dengan penyakit hati dan gagal jantung kelas III dan IV dan harus sangat hati-hati digunakan pada pasien dengan gagal jantung kelas I dan II. TZD tidak boleh digunakan pada pasien dengan kanker kandung kemih aktif, sebelum penggunaan TZD harus benar-benar dipertimbangkan manfaat dan risikonya (Dipiro et al, 2020). Pasien dengan hipersensitivitas yang diketahui terhadap pioglitazone atau salah satu komponennya. Ketoasidosis diabetik atau diabetes tipe 1, karena pioglitazone aktif hanya dengan adanya insulin. Oleh karena itu hipoglikemia, perlu pemantauan gula darah secara teratur (Singh, 2020).
2.12.9 Efek Samping Pioglitazone
Retensi cairan, edema, anemia, penambahan berat badan, edema makula, patah tulang pada wanita (Katzung, 2018). TZD menyebabkan retensi cairan karena vasodilatasi perifer dan peningkatan sensitisasi insulin di ginjal yang mengakibatkan peningkatan natrium ginjal dan retensi air. Efek yang dihasilkan termasuk edema perifer, gagal jantung, hemodilusi hemoglobin dan hematokrit, dan penambahan berat badan. Penambahan berat badan juga terkait dengan dosis dan merupakan hasil dari retensi cairan dan penumpukan lemak. TZD juga dikaitkan dengan peningkatan angka patah tulang pada tungkai atas dan bawah wanita pasca menopause (Dipiro et al, 2020).
2.12.10 Sediaan Pioglitazone a. Pioglitazone (ISO, 2017)
Kandungan : Pioglitazone 15 mg, 30 mg.
Indikasi : Monoterapi atau kombinasi DM tipe 2.
Dosis : Dewasa monoterapi dosis tunggal (1x15 mg atau 30 mg) po, dosis dapat ditingkatkan (1x45 mg) po. Kombinasi dosis awal (1x15- 30mg) po.
b. Pionix/Pionix-M (ISO, 2017)
Kandungan : Pioglitazone 15 mg, 30 mg, Pioglitazone 15 mg √ metformin 500 mg atau 850 mg.
Indikasi : Non Insulin Dependent Diabetes Melitus (NIDDM) Monoterapi atau kombinasi DM tipe 2.
Kontraindikasi : Riwayat gagal jantung I-IV, gangguan hati ketoasidosis, pasien terapi insulin.
Perhatian : Retensi cairan dan gagal jantung.
Efek samping : Peningkatan BB, gangguan pengelihatan, anemia, hipoestesia, hipoglikemia, peningkatan nafsu makan, sakit kepala, flatulence.
Dosis : Monoterapi (1x15 mg atau 30 mg) po, kombinasi dengan metformin atau sulfonilurea (1x15 mg atau 30 mg) po dan dosis metformin atau sulfonilurea boleh diteruskan dengan
atau tanpa makanan.
c. Actos (ISO, 2017)
Kandungan : Pioglitazone 15 mg, 30 mg.
Indikasi : DM tipe 2 monoterapi atau kombinasi sulfonilurea atau metformin saat makan, olahraga.
Kontraindikasi : Kerusakan jantung, kerusakan hati, pasien dialisa, dan kombinasi terapi dengan insulin.
Efek samping : Edema ringan hingga sedang.
Dosis : Monoterapi (1x15 mg atau 30 mg) po, dapat ditingkatkan hingga (1x45 mg) po. Kombinasi (1x15 mg atau 30 mg) po, sulfonilurea atau metformin dilanjutkan hingga terapi inisiasi, sebelum atau setelah makan.
d. Gliabetes (ISO, 2017)
Kandungan : Pioglitazone 30 mg.
Indikasi : Kombinasi sulfonilurea atau metformin pada DM tipe 2 (Non Insulin Dependent Diabetes Melitus) ketika terapi tunggal tidak menunjukkan hasil.
Kontraindikasi : Hipersensitivitas, gangguan fungsi hati, gagal jantung kelas III/IV, diabetes melitus tipe 1 dan ketoasidosis, kombinasi dengan insulin.
Efek samping : Anemia, sakit kepala, peningkatan BB, gangguan pengelihatan, dan impotensi.
Dosis : Monoterapi (1x30 mg) po. Kombinasi dengan metformin.