PENELITIAN SENDIR
B. TINJAUAN PUSTAKA
Sirosis Hati (SH) adalah suatu keadaan patologis yang menggambarkan stadium akhir fibrosis hepatik yang berlangsung progresif yang ditandai dengan distorsi dari arsitekstur hepar dan pembentukan nodulus regeneratif.1,2
Pada penyakit hati kronis, seperti SH dilaporkan terjadi gangguan sensitivitas insulin selanjutnya diikuti dengan perubahan metabolisme glukosa seperti tingginya prevalensi resistensi insulin dan intoleransi glukosa. Hampir semua pasien SH mengalami resistensi insulin, 60-80% adalah intoleransi glukosa ,dan kira- kira 20% berkembang menjadi Diabetes Melitus.
Hati memegang peranan penting dalam metabolisme glukosa dimana hati dapat menyimpan glikogen dan memproduksi glukosa melalui glikogenolisis dan glukogenolisis. Pada keadaan fisiologis ,Hepatosit merupakan tempat utama metabolisme glukosa hati,namun metabolisme insulin dilakukan oleh sel hati non parenkimal yaitu sel Kupffer,sel endotelial sinusoidal dan hepatic stellate cells (HSC) yang berkontribusi terhadap degradasi insulin dan terlibat dalam modulasi metabolisme glukosa hepatosit selama proses inflamasi via pengeluaran sitokin. Insulin merupakan mediator utama pada hemostatis glukosa dan setiap perubahan aksinya akan menyebabkan gangguan metabolisme glukosa.
Hubungan antara penyakit hati kronis dengan metabolisme glukosa telah diketahui dengan nama hepatogenus diabetes. Gangguan metabolisme glukosa menjadi lebih buruk sejalan dengan progresi hepatitis kronis menjadi SH.8
Patogenesa terjadinya DM yang terjadi pada pasien SH sangat komplek dan belum sepenuhnya dimengerti,tetapi diduga berkaitan dengan terjadinya resistensi insulin yang ditandai dengan hyperglikemia dan Hyperinsulemia.
Perin PC dkk (1985) menyebutkan bahwa hyperglikemia pada SH disebabkan oleh sensitivitas terhadap insulin yang berkurang atau berkurangnya respon pada insulin. Pada SH, sensitifitas dan respon insulin terhadap reseptor di otot dan hati menurun. Akibatnya terjadi gangguan pemasukan glukosa direseptor. Sementara itu Letiexe, dkk (1993) menyatakan bahwa hiperinsulinemia yang terjadi bukanlah disebabkan karena hipersekresi pankreas tetapi karena menurunya klirens insulin hepatik.13 Pada penyakit hati kronis seperti juga pada kondisi inflamasi lainnya sitokin proinflamasi seperti tumor necrosis factor alpha (TNF alpha), interleukin (IL 6) , IL -1 yang berasal dari sirkulasi sistemik dan produksi lokal,akan menggangu kerja insulin serta merangsang terjadinya resistensi insulin.5,8
Konsentrasi plasma atau konsentrasi serum dari beberapa adipocytokine seperti adiponectine dan leptine dalam penyakit hati kronis telah dipelajari dan dilaporkan meningkat pada pasien pasien SH.Latar belakang di atas menunjukkan sebuah hubungan yang mungkin terjadi antara resistensi insulin, fungsi hati dan kadar resistin yang bersirkulasi.Tiga peranan fisiologis dari resistin: mediator pengaturan metabolisme, pengatur adipogenesis dan hubungan dengan peradangan (gambar 1). Sekarang ini, Rajala dkk,telah menunjukkan bahwa pemberian resistin memicu resistensi insulin hepatik, yang mendukung peranan resistin dalam metabolisme glukosa.7
1 Physiological roles for murine resistin. Three roles for murine resistin have been postulated. Resistin has been demonstrated
toimpair glucose homeostasis and insulin action in the mouse. Resistin is able to antagonize the effects of insulin. This antagonism
results in adecreased suppression of hepatic glucose output (HGO) and a decreased ability of skeletal muscle and adipose glucose
output and adecreased ability of skeletal muscle and adipose to uptake glucose in response to insulin. Thus, the overall net effect of
transient elevation ofresistin levels in rodents is insulin resistance. Resistin has also been shown to inhibit adipogenesis in vitro.
Resistin may also be playing arole in inflammation.
Dua studi independen dimana resistin rekombinan diberikan terhadap tikus memberikan argumen bahwa resistin bisa mengakibatkan resistensi insulin. Bila protein resistin (32 ug/tikus) diberikan secara intraperintoneal terhadap tikus C57BL/6J, homeostatis glukosa dan kerja insulin terganggu.16 Sekarang ini, infus protein resistin (5 ug/h) kedalam tikus Sprague Dawley memperburuk hemeostatis glukosa karena produksi glukosa hepatik yang meningkat tanpa perubahan nyata dalam utilisasi glukosa oleh otot seletal dan jaringan adipose.17 Menarik tentunya , kadar hormon counterregulatory yang bersirkulasi seperti glukagon dan kortikosterone tidak diubah oleh infus resistin.17 Sekarang ini, resistin yang diproduksi rekombinan secara bakteri telah ditunjukkan menggangu penyerapan glukosa dalam sel-sel otot skeletal.18
i
innffllaammmmaattiioonn
a
Sebelumnya, kita telah menunjukkan bahwa reisitin rekombinan mengganggu penyerapan glukosa yang distimulasi insulin dalam adiposit 3T3-L1.16 Studi-studi ini menunjukkan bahwa resistin bisa berkontribusi terhadap resistensi insulin dan, walaupun diproduksi dalam adipose, pengaruhnya ditengahi pada jaringan-jaringan target seperti hati, otot skeletal dan jaringan adipose. Dengan demikikan, peningkatan akut dalam tingkat resistin tikus bisa menggangu homeostasis glukosa.
Resistin mRNA dan protein dipicu selama adipogenesis 3T3-L1.16,19,20 Resistin menggangu adipogensesis dalam adiposite 3T3-L1.19 Tidak ada studi tindak lanjut yang menyoroti peranan resistin yang potensial dalam mengganggu adipogenesis yang diterbitkan hingga hari ini. Akan menarik untuk dicatat apakah resistin manusia memiliki sifat anti adipogenik yang sama dengan resistin tikus.Generasi tikus yang null untuk resistin secara konklusif akan menentukan apakah resistin terlibat dalam pengaturan adipogenesis dalam tikus.
Pelepasan yang meningkat dan kerja sitokin proinflammatory telah ditunjukkan mempengaruhi resistensi insulin dalam peradangan. Secara khusus, tumor necrosis factor alpha (TNF-α) adalah meningkat pada resistensi insulin dan bersifat antagonis dengan kerja insulin.21 Namun demikian, pengaturan resistin oleh stimulus peradangan tidak mendukung perananan resistin dalam resistensi insulin. Pengobatan dengan adiposit 3T3-L1 dengan TNF- α mendownregulasi mRNA resistin dan kadar protein dan interleukin-6 tidak mengubah ekspressi resistin.22,23,24 Studi-studi yang menggunakan stimulus proinflammatory yang mungkin lainya, lipopolisakarida, telah melaporkan upregulasi pada tikus dan adiposit 3T3-L125 dan downregulasi ekspressi resistin.22 Studi-studi ekspressi resistin dan kadar serum dalam respon peradangan akan
menentukan apakah resistin memiliki peranan langsung dalam proses terjadinya peradangan.