BAB II TINJAUAN PUSTAKA
2.14 Tumor Budding
Tumor budding pada awalnya ditetapkan sebagai tumor yang tumbuh di stroma dan pertama kali dilaporkan pada tahun 1954 oleh Imai, yang menjelaskan mengenai gambaran tumor budding di sepanjang margin tumor invasif di mana mencerminkan lebih aktifnya pertumbuhan tumor pada beberapa jenis kanker. Pada tahun 1961 oleh Mc Gavran melakukan penelitian pada SCC laring yang menunjukkan adanya korelasi yang signifikan antara metastasis dan pola pertumbuhan invasif. Terdapat dua tipe berbeda yang diidentifikasi, yaitu pertama
dengan margin “pushing” dan yang lainnya dengan margin “infiltrating”. Setelah itu masih banyak penelitian yang melaporkan korelasi yang erat antara skor keganasan secara histologis dengan pola invasi pada SCC kepala dan leher serta akibat dari penyakit, tetapi pada penelitian yang lain tidak menemukan hubungan yang signifikan dan nilai prognosis yang terbatas. Attramal melaporkan pola invasi berkorelasi secara signifikan dengan tumor budding, di mana tumor budding lebih kuat sebagai faktor prognostiknya pada SCC oral. Terdapat beberapa alasan dibalik variabilitas ini, seperti kurangnya objektivitas dan kesulitan dalam menilai.37
Tumor budding adalah gambaran histopatologi yang menggambarkan keberadaan sel kanker tunggal, terisolasi, tidak berdiferensiasi atau kluster yang kurang dari lima sel kanker di front tumor invasif.1,37 Tumor budding telah dilaporkan sebagai faktor prognostik independen untuk beberapa jenis kanker bersama dengan status margin, kedalaman invasi, invasi limfovaskular dan metastasis KGB. Metastasis jauh dan prognosis yang buruk secara signifikan berhubungan dengan higher budding group.37
Terdapat hubungan antara tumor budding dan proses biologis epithelial mesenchymal trantitional (EMT). EMT mengakibatkan sel epitel terpolarisasi, berinteraksi dengan membran basal melalui permukaan basalnya. EMT dapat mengalami perubahan biokimia di mana mempengaruhi fenotipe sel mesenkim yang mengakibatkan peningkatan kapasitas migrasi, invasi, peningkatan resistensi terhadap apoptosis, dan peningkatan produksi komponen matriks ekstraselular.37,38 EMT memainkan peran penting pada satu sisi dalam perkembangan embriologis dan di sisi lain dalam metastasis tumor. Salah satu dari banyak proses penting dalam EMT adalah regulasi ke bawah dari protein membran E-Cadherin yang bertanggung
jawab untuk adhesi sel-sel. Melalui proses ini, sel tumor dapat melepaskan diri dari struktur tumor dan meningkatkan metastasis karsinoma.1
Fenomena tumor budding dapat diamati secara peritumoral dan intratumoral di mana telah digunakan sebagai fitur prediktif dengan prognosis yang tidak baik untuk berbagai karsinoma seperti misalnya SCC pada lidah, SCC pada esofagus, SCC pada paru-paru, adenokarsinoma duktal pankreas dan adenokarsinoma kolorektal. Tumor budding berkorelasi dengan peningkatan risiko metastasis limfogenik, peningkatan tingkat kekambuhan dan penurunan tingkat kelangsungan hidup. Tumor budding berkorelasi dengan penurunan E-cadherin dan peningkatan ekspresi vimentin dalam sel tumor dan tunas tumor dari front tumor invasif. Tumor budding dapat dibagi menjadi high grade dan low grade. Sel spindel dan sel dengan beberapa inti yang tidak dapat dibedakan dari sel endotel atau fibroblas tidak diperhitungkan saat menghitung tumor budding.Berbeda dengan pewarnaan H&E, pewarnaan imunohistokimia misalnya dengan pan-cytokeratin memudahkan untuk mendeteksi sel tumor pada front tumor invasif, karena dapat digunakan untuk membedakannya dari fibroblas dan limfosit.1
Komponen tumor budding di laporan patologis berpotensi membantu dalam proses pengambilan keputusan untuk pengelolaan pasien colorectal cancer (CRC).
Keberadaan tumor budding berkorelasi positif dengan peningkatan risiko metastasis kelenjar getah bening. Oleh karena itu, penderita dengan tumor budding dapat berpotensi untuk kandidat operasi. Pasien CRC stadium II dengan tumor budding high grade, menunjukkan kelangsungan hidup bebas penyakit yang lebih buruk daripada mereka yang tidak atau tumor budding low grade. Tumor budding mungkin berguna untuk skrining pasien yang membutuhkan terapi adjuvan.
Akhirnya, adanya tumor yang bertunas dalam biopsi pra-operasi dapat membantu dalam pemilihan pasien kanker rektal yang berisiko tinggi untuk terapi neoadjuvan.39 Belum banyaknya penelitian tentang tumor budding pada SCC penis sehingga masih dibutuhkan banyak penelitian terkait hubungan tumor budding ini.
Implementasi pasti dari penilaian tumor budding tergantung pada sistem penilaian yang dipilih dan diterima secara internasional. Sistem penilaian dari tumor budding berbeda dalam beberapa laporan kanker. Pada kanker kolorektal Hase pertama kali membagi tumor budding menjadi dua kelompok menurut derajatnya yaitu tidak ada atau ringan sebagai bud-1 (BD-1) dan kelompok sedang atau parah sebagai bud-2 (BD-2). Klasifikasi lesi BD-1 dan BD-2 didasarkan pada pola utama tumor budding pada spesimen yang direseksi dan pasien dengan BD-2 memiliki kekambuhan yang lebih tinggi secara signifikan dan tingkat kelangsungan hidup 5 tahun dan 10 tahun yang lebih rendah dibandingkan dengan kelompok BD-1.37
Internasional Tumour Budding Consensus Conference (ITBCC) yang diselenggarakan pada tahun 2016 telah merekomendasikan kriteria sebagai berikut untuk evaluasi tumor budding. Tumor budding didefinisikan sebagai sel tumor tunggal atau kluster yang terdiri dari empat sel tumor atau kurang. Tumor budding dapat dinilai dengan slide H&E. Tumor budding harus dinilai pada satu hot spot yaitu dalam bidang berukuran 0.785 mm2 di front tumor invasif, yang sesuai dengan lensa obyektif 20× dengan lensa okuler yang memiliki nomor lapangan yang berdiameter 20 mm dengan kriteria 0-4 buds sebagai low, 5-9 buds sebagai intermediate, dan 10 atau lebih sebagai high.40
Pada beberapa penelitian terdapat skor yang berbeda-beda untuk menilai tumor budding ini, di mana terdapat beberapa sistem skor yang digunakan diantaranya 5 atau 10 perlapangan pandang besar. ITBCC merekomendasikan penggunaan metode “hot spot” untuk memastikan daerah dengan jumlah tumor budding yang paling banyak yang dipilih untuk dilakukan penilaian. Penilaian dilakukan dengan melihat sepuluh lapangan pandang di sepanjang front tumor invasif dengan pembesaran 200x, kemudian dipilih daerah dengan jumlah tumor budding yang paling banyak yang kemudian disebutkan sebagai hot spot. Pada beberapa penelitian telah menggunakan cut-off point yaitu <5 buds sebagai low grade dan ≥5 buds sebagai high grade yang dinilai pada pembesaran 200x, telah banyak diterima pada beberapa penelitian.41,42,43
Gambar 2.2 7 Tumor budding. A. Tumor budding pada front tumor invasif (40x). B. Tumor budding pada lapangan pandang besar (200x).43
Imunohistokimia dengan keratin dapat membantu dalam evaluasi kasus yang tidak jelas menunjukkan infiltrat inflamasi peritumoral pada pewarnaan slide H&E, yang sulit dibedakan dari sel stroma reaktif.39,40 Dalam kasus seperti ini dibutuhkan imunohistokimia yang memungkinkan visualisasi yang lebih baik dari pertumbuhan tumor dan reproduktifitas superior dan kesepakatan antar-pengamat.36
A B
Keratin juga mewarnai badan apoptosis dan puing-puing seluler, yang seharusnya tidak disalahartikan sebagai tumor budding.40,44